Mecanismos de Lesão Celular

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Maria Tereza Trindade Teixeira - Medicina Patologia
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> Conceito de lesão
Lesão é o conjunto de alterações
morfológicas, moleculares e/ou funcionais
que surgem nas células e nos tecidos
após agressões. As modificações
funcionais manifestam-se por alterações
da função de células, tecidos, órgãos ou
sistemas e representam a fisiopatologia.
> Causas de lesão
As causas da lesão celular são variadas e
abrangem desde um trauma físico
grosseiro, como após um acidente
automobilístico, até um único defeito
genético que resulta em uma enzima não
funcional caracterizando uma
determinada doença metabólica.
● Hipóxia e isquemia
● Toxinas
● Agentes infecciosos
● Reações imunes
● Anormalidades genéticas
● Envelhecimento
> Lesão celular REVERSÍVEL
A lesão reversível é o estágio da lesão
celular no qual a função prejudicada e a
morfologia das células lesionadas podem
retornar ao normal se o estímulo
prejudicial for removido.
! Nas lesões reversíveis, as células e
organelas intracelulares normalmente ficam
tumefeitas porque absorvem água como
resultado da falha das bombas iônicas
dependentes de energia na membrana
plasmática, o que causa incapacidade de
manter a homeostasia iônica e líquida.
Com exposições nocivas excessivas ou
persistentes, a lesão celular passa para
um ponto “de não retorno” e há morte
celular.
Embora não haja correlação morfológica
ou bioquímica definitiva da
irreversibilidade, ela é consistentemente
caracterizada por três fenômenos: a
incapacidade de restaurar a função
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mitocondrial (fosforilação oxidativa e
geração de adenosina trifosfato [ATP])
mesmo após a resolução da lesão original;
a perda de estrutura e das funções da
membrana plasmática e das membranas
intracelulares; e a perda de DNA e da
integridade estrutural da cromatina.
> Mecanismos de lesão celular e
morte celular
A resposta celular aos estímulos
prejudiciais depende do tipo de lesão, da
sua duração e da sua gravidade. Assim,
baixas doses de toxinas ou um período
breve de isquemia podem levar à lesão
celular reversível.
As consequências de um estímulo nocivo
também dependem do tipo, do estado, da
adaptabilidade e da composição genética
da célula lesionada. A mesma lesão
apresenta resultados muito diferentes
dependendo do tipo de célula. diferentes
agressores externos e perturbações
endógenas afetam diferentes organelas
celulares e diferentes vias bioquímicas.
Existem muitas vias bioquímicas que
podem iniciar a sequência de eventos que
levam à lesão celular e culminam na
morte celular.
Hipóxia e isquemia:
A deficiência de oxigênio leva à falha de
muitas vias metabólicas dependentes de
energia e, em última análise, à morte
celular por necrose.
A maior parte do ATP celular é produzida
a partir do difosfato de adenosina (ADP)
por meio de fosforilação oxidativa durante
a redução do oxigênio no sistema de
transporte de elétrons nas mitocôndrias.
As células privadas de oxigênio correm
risco de apresentar uma falha catastrófica
de muitas funções essenciais. A privação
de oxigênio é uma das causas mais
frequentes de lesão celular e necrose.
! Os tecidos normais com maior capacidade
glicolítica em função da presença de
glicogênio apresentam maior probabilidade de
sobreviver à hipóxia e à fosforilação oxidativa
diminuída do que os tecidos com
armazenamento reduzido de glicose.
A hipóxia persistente ou grave e a
isquemia em última instância causam
falha na geração de ATP e esgotamento
de ATP das células. A perda desse
estoque crítico de energia exerce efeitos
deletérios em muitos sistemas celulares.
A redução da atividade das bombas de
sódio dependentes de ATP na membrana
plasmática resulta em acúmulo
intracelular de sódio e efluxo de potássio.
O ganho absoluto de soluto é
acompanhado por ganho isosmótico de
água, causando tumefação das células e
dilatação do RE.
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A depleção prolongada ou grave do ATP
causa rompimento estrutural do aparelho
de síntese proteica, manifestado como
desprendimento de ribossomas do RE
granular (REG) e dissociação de
polissomas em monossomas, com
consequente redução da síntese de
proteínas.
Isquemia-Reperfusão:
Sob certas circunstâncias, a restauração
do fluxo para os tecidos isquêmicos, mas
viáveis, resulta, paradoxalmente, no
aumento da lesão celular.
Esta chamada “lesão de
isquemia-reperfusão” é um processo
clinicamente importante que pode
contribuir significativamente para o dano
tecidual, especialmente após a isquemia
miocárdica e cerebral.
Uma nova lesão pode ser iniciada durante
a reoxigenação devido ao aumento da
geração de ROS. Algumas ROS podem
ser geradas por células lesionadas com
mitocôndrias danificadas que não
conseguem realizar a completa redução
do oxigênio e, ao mesmo tempo,
mecanismos celulares de defesa
antioxidante podem estar comprometidos
pela isquemia, exacerbando a situação.
As ROS geradas por leucócitos
infiltrativos também podem contribuir
para a lesão de células danificadas
vulneráveis.
A inflamação induzida pela lesão
isquêmica pode aumentar com a
reperfusão devido ao aumento do influxo
de leucócitos e proteínas plasmáticas.
Os produtos de leucócitos ativados
podem causar lesões teciduais adicionais.
A ativação do sistema do complemento
também pode contribuir para a lesão de
isquemia-reperfusão.
Estresse Oxidativo:
O estresse oxidativo refere-se às
anormalidades celulares que são
induzidas por ROS, que pertencem a um
grupo de moléculas conhecidas como
radicais livres.
A lesão celular mediada por radicais livres
é encontrada em muitas circunstâncias,
incluindo lesões químicas e por radiação,
hipóxia, envelhecimento celular, lesão
tecidual causada por células inflamatórias
e lesão por isquemia-reperfusão.
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Em todos esses casos, a morte celular
pode acontecer por necrose, apoptose ou
pelo padrão misto de necroptose.
Os radicais livres são espécies químicas
com um único elétron não pareado na
órbita externa. Tais estados químicos são
extremamente instáveis e os radicais
livres reagem prontamente com
moléculas inorgânicas e orgânicas;
quando gerados nas células, atacam
avidamente os ácidos nucléicos, bem
como uma variedade de proteínas
celulares e lipídios.
Além disso, os radicais livres iniciam
reações nas quais as moléculas que
reagem com os radicais livres são
convertidas em outros tipos de radicais
livres, propagando assim a cadeia de
danos.
➔ Geração e Remoção de Espécies
Reativas de Oxigênio
O acúmulo de ROS é determinado pela
sua velocidade de produção e remoção.
As ROS são produzidas por duas vias
principais.
● As ROS são produzidas normalmente
em pequenas quantidades em todas
as células durante as reações de
redução-oxidação (redox).
● As ROS são produzidas em leucócitos
fagocíticos, principalmente em
neutrófilos e macrófagos.
As células desenvolveram mecanismos
para remover os radicais livres e assim
minimizar os seus efeitos nocivos.
➔ Lesão Celular Causada por
Espécies Reativas de Oxigênio
As ROS causam lesão celular danificando
múltiplos componentes de células.
● Peroxidação lipídica das
membranas;
● Ligações cruzadas e outras
alterações nas proteínas;
● Danos no DNA;
Lesão Celular Causada por Toxinas:
Toxinas, incluindo substâncias químicas
ambientais e substâncias produzidas por
patógenos infecciosos, induzem a lesão
celular que culmina principalmente na
morte celular necrótica.
Diferentes tipos de toxinas induzem lesão
celular por dois mecanismos gerais:
● Toxinas de ação direta - Algumas
toxinas atuam diretamente pela
combinação com um componente
molecular crítico ouorganela
celular. Estas, muitas vezes,
causam dano por causa do alvo em
moléculas de células hospedeiras
que são necessárias para funções
essenciais, tais como síntese de
proteínas e transporte iônico.
● Toxinas latentes - Muitas
substâncias químicas tóxicas não
são intrinsecamente ativas, mas
devem primeiro ser convertidas em
metabólitos reativos, que então
atuam nas células-alvo. Sendo
assim, as toxinas normalmente
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afetam as células nas quais são
ativadas.
Estresse do Retículo Endoplasmático:
O acúmulo de proteínas mal dobradas em
uma célula pode estressar vias
compensatórias no RE e levar à morte
celular por apoptose.
Durante a síntese proteica normal, o RE
controla o dobramento apropriado das
proteínas recentemente sintetizadas e os
polipeptídios mal dobrados são
direcionados para a proteólise.
Se proteínas não dobradas ou
anormalmente dobradas se acumulam no
RE, elas primeiro induzem uma resposta
celular chamada resposta de proteína não
dobrada.
Essa resposta adaptativa ativa as vias de
sinalização que diminuem a tradução de
proteínas, reduzindo assim os níveis de
proteínas mal dobradas na célula.
Quando uma grande quantidade de
proteína mal dobrada se acumula e não
pode ser administrada pela resposta
adaptativa, os sinais que são gerados
resultam na ativação de sensores
proapoptóticos.
O acúmulo intracelular de proteínas mal
dobradas pode ser causado por
anormalidades que aumentam a produção
de proteínas mal dobradas ou reduzem a
capacidade de eliminá-las.
Isso pode ser resultado de: mutações
genéticas que levam à produção de
proteínas que não podem se dobrar
adequadamente; envelhecimento, que
está associado à diminuição na
capacidade de corrigir o dobramento;
infecções, especialmente virais, quando
grandes quantidades de proteínas
microbianas são sintetizadas dentro das
células, mais do que a célula pode
manipular; aumento da demanda por
proteínas secretoras, como insulina em
estados resistentes à insulina; e
alterações no pH intracelular e no estado
redox.
O dobramento anormal da proteína dentro
das células pode causar doença por criar a
deficiência de uma proteína essencial ou
induzindo apoptose.
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Danos do DNA:
A exposição das células à radiação ou a
agentes quimioterápicos, a geração
intracelular de ROS e a aquisição de
mutações podem induzir danos no DNA,
que, se graves, podem desencadear a
morte apoptótica.
Inflamação:
É provocada por patógenos, células
necróticas e respostas imunes
desreguladas, como nas doenças
autoimunes e alergias.
Em todas essas situações, as células
inflamatórias, incluindo neutrófilos,
macrófagos, linfócitos e outros leucócitos,
secretam produtos que evoluíram para
destruir microrganismos, mas também
podem danificar tecidos hospedeiros.
> Eventos comuns na lesão celular de
causas diversas
Disfunção Mitocondrial:
As mitocôndrias são sensíveis a muitos
tipos de estímulos prejudiciais, incluindo
hipóxia, toxinas químicas e radiação.
As alterações mitocondriais ocorrem na
necrose e apoptose.
Defeitos na Permeabilidade da
Membrana:
O aumento da permeabilidade da
membrana levando, posteriormente, à
lesão evidente da membrana é uma
característica da maioria das formas de
lesão celular que culmina em necrose.
Os locais mais importantes da lesão da
membrana durante a lesão celular são a
membrana mitocondrial, a membrana
plasmática e as membranas dos
lisossomas.
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