FARMACOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

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FARMACOLOGIA
FARMACOCINÉTICA: VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
1. INTRODUÇÃO
Os glicocorticoides são hormônios produzidos nas glândulas suprarrenais. Essas glândulas estão localizadas bilateralmente acima dos rins (polo superior de cada rim), possuem duas camadas que possuem diferentes origens embriológicas e diferentes funções, são elas: Medula (porção interna) - provém do endoderma e sua função é a produção dos hormônios adrenalina e noradrenalina; Córtex (porção externa) - origina-se do mesoderma e é dividido em 3 zonas: glomerulosa (produz mineralocorticoides), fasciculada (produz glicocorticoides) e reticular (produz pouca quantidade de andrógenos e estrógenos). 
2. Fisiologia das Glândulas Suprarrenais 
O hipotálamo é estimulado em situações de estresse, como a forma neurogênica (ex. medo), a forma sistêmica (ex. hipoglicemia, hemorragia, citocinas) e outros estímulos (ação de drogas como a adrenalina, níveis reduzidos de cortisol). Com isso há produção do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). 
O CRH estimula a produção, pela hipófise, do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que tem um estímulo inespecífico na glândula suprarrenal, fazendo com que seja liberado os três principais hormônios dessa glândula (glicocorticoides, mineralocorticoides e os sexuais), além de estimular a hiperplasia da suprarrenal. Os hormônios produzidos (ex, cortisol) regulam a liberação de CRH e ACTH por meio de um feedback negativo, onde as altas concentrações do cortisol inibem a liberação de CRH e ACTH.
O CRH está, também, sujeito a uma forte regulação rítmica diária do núcleo supra-quiasmático, fazendo com que o nível de cortisol aumente durante o final da madrugada e as primeiras horas da manhã e vá continuamente declinando durante o dia até o anoitecer. 
O ACTH causa atrofia sobre a zona fasciculada e reticulada, se a estimulação for crônica (semanas a meses). Pacientes que estão em uso crônico de glicorticoides, recebendo níveis suprafisiológicos, como por exemplo pulsoterapia para certos casos de Lúpus eritematoso sistêmico e anemia hemolítica-autoimune, não podem descontinuar a terapia de forma abrupta, uma vez que isso não permitirá tempo para o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal se readaptar, podendo levar a falência das adrenais.
3. Glicocorticoide 
Biossíntese 
Os glicocorticoides endógenos são produzidos a partir do colesterol capturado na circulação na forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL). Esse colesterol livre é então esterificado e armazenado nas gotículas de lipídios das células grandes da zona fasciculada. Essas células ainda podem sintetizar algum colesterol. 
A primeira reação para produção de cortisol é a conversão do colesterol em pregnenolona, sendo etapa limitante na biossíntese hormonal, estimulada pelo ACTH, provavelmente por aumentar a capacidade de ligação do colesterol ao citocromo P450 presente na membrana mitocondrial. 
A pregnenolona deixa a mitocôndria e se torna o precursor obrigatório dos corticosteroides e andrógenos adrenais, nesse período ocorrem hidroxilação de substratos. 
Obs – A síntese do corticosteroide pode ser inibida por três compostos farmacológicos, são eles: Mitotano – destrói o córtex suprarrenal (doença de Addison induzida); Metirapona e Aminoglutetimida – bloqueiam de forma reversível as enzimas necessárias na síntese do corticosteroide.
Os glicocorticoides sintéticos são produzidos a partir do ácido cólico, que pode ser obtido do gado ou de plantas das famílias Liliaceae e Discoriaceae.
Farmacocinética 
Os glicocorticoides, são compostos lipofílicos, e, em sua maioria, são bem absorvidos (difusão passiva) e eficazes, quando administrados por via oral (VO). Exemplo, a absorção da hidrocortisona por VO varia de 45 – 80%, e o pico plasmático ocorre em aproximadamente 1 hora após a administração. Vale lembrar que existem outras formas, preparados especiais, como na forma der succinato, hemissuccinato ou fosfato que alcançam níveis sanguíneos elevados em 15 – 30 minutos, quando utilizados por via parenteral. A meia-vida do cortisol circulante é de cerca de 60-90 minutos, podendo aumentar quando se administra cortisol em grandes quantidades, ou na presença de stress, hipotireoidismo ou doença hepática. Para infusão venosa, são preparados ésteres solúveis, como hemissuccinato de hidrocortisona ou o fosfato de dexametasona. Além disso, quando se deseja absorção lenta, pode-se lançar mão dos preparados sob a forma de acetato, que são indicados por via intramuscular (IM), ou intra-articular. Ainda, outra forma que pode ser utilizada é a inalatória, como o dipropianato de beclometasona que é administrado sob forma de aerossóis no tratamento da asma, e também existem os preparados para o uso tópico. 
Obs – o cortisol é também denominado de hidrocortisona ou composto F. A hidrocortisona é a preparação farmacêutica do cortisol.
No plasma, de 80 – 90% da hidrocortisona se combina reversivelmente com um alfa-globulina especial, sintetizada no fígado, a transcortina ou globulina ligadora de (CBG) e cerca de 5-7% é transportada se liga à albumina. A quantidade não ligada é a responsável pela atividade farmacológica da droga. A CBG aumenta durante a gravidez, no hipertireoidismo e em casos de administração de estrogênios. O hipotireoidismo reduz a concentração de CBG. 
Obs – Com níveis elevados de cortisol, o excesso se liga à albumina, por isso, quando há hipoalbuminemia os efeitos colaterais podem ser mais intensos, devido ao aumento na fração livre (ativa) do hormônio. A albumina possui baixa afinidade com o cortisol e em termos práticos, todo cortisol ligado à albumina deve ser considerado na forma livre. 
Obs – Análogos sintéticos do cortisol, como a dexametasona, exibem pequena afinidade com a CBG, porém ligam-se em maior ou menor proporção à albumina, o que faz com que o grau de ligação e a quantidade de forma livre circulante seja dose-dependente. 
Obs – Vala destacar que alguns análogos como a cortisona e a prednisona tem uma biodisponibilidade menor do que a da hidrocortisona e da prednisolona, pois essas últimas não necessitam passar pelo fígado para que se transformem em seus compostos ativos. 
Os corticosteroides são biotransformados no fígado e são mais vulneráveis quando estão na forma livre ou ligados à albumina. A nível hepático há redução da dupla ligação e dos grupos cetônicos importantes das moléculas de esteroides, inativando-os. Dessa forma, quando metabolizados ou conjugados com ácido glicurônico, os corticoides tornam-se mais polares e hidrossolúveis, isso dificulta a ligação deles com proteínas plasmáticas, o que implica que sejam eliminados pelos rins mais facilmente. 
É importante salientar que os corticoides atravessam de forma significativa a barreira placentária. Diante disso, é possível utilizar tais substâncias para prevenir virilização em fetos femininos portadores de hiperplasia de adrenal congênita, bem como induzir maturação pulmonar nos prematuros. Além disso, outro aspecto de suma importância é quanto aos pacientes dialisados que tem uma maior perda da medicação, assim, podem ser necessárias maiores doses. Já em hepatopatas, é preferível o uso de drogas que não necessitem da metabolização hepática para se tornarem ativos. Ainda, vale reforçar que disfunções tireoidianas podem alterar a meia-vida do cortisol, ocorrendo aumento desse em paciente com hipotireoidismo e diminuição no paciente com hipertireoidismo. 
Farmacodinâmica 
Os glicocorticoides têm ação em quase todo o organismo, pois influenciam no funcionamento da maioria das células. O receptor para os glicocorticoides (GR) é uma fosfoproteína, onde estão acopladas duas proteínas em sua forma inativa, as heat shock proteins (HSP), que tem como função deixar o GR na forma estrutural adequada para a ligação com o glicocorticoide. O GR se localiza dentro da célula então, os corticosteroides precisam atravessar a membrana plasmática (provavelmente por difusão) para se ligarem ao GR. Ao se ligar, o GR e ocorticoide formam um complexo que se dirige ao núcleo e parte do receptor se liga em porções específicas do genoma, os chamados elementos de respostas ao glicocorticoides (GRE), produzindo assim o RNA com posterior síntese proteica. 
Alguns medicamentos podem diminuir a eficácia dos corticoides por aumentarem seu catabolismo. São exemplos de medicamentos assim: difenil-hidantoína, carbamazepina, rifampicina e o fenobarbital, drogas que podem acelerar a inativação dos corticoides devido ao estímulo da oxidação hepática. Diante disso, pode ser necessário doses maiores de corticoides para alcançar o efeito desejado. 
Além disso, drogas como estrógenos e anticoncepcionais orais aumentam a produção de CBG, e isso faz com que a meia vida dos corticoides aumente. Ademais, a progesterona tem efeito antiglicocorticoide, ou seja, atua inibindo competitivamente os glicocorticoides. Essa é uma das explicações para o fato de não existirem sinais da síndrome de Cushing na gravidez, embora o cortisol livre esteja aumentado no final dessa. A progesterona eleva-se muito, especialmente durante o 3º trimestre de gravidez. O cetoconazol inibe reversivelmente a síntese de corticosteroides, podendo ser usado também na síndrome de Cushing. 
É de extrema importância saber que os glicocorticoides possuem importante ação sobre o metabolismo intermediário, em especial, nos carboidratos, proteínas e lipídios. 
Metabolismo dos Carboidratos: Esses hormônios levam à hiperglicemia, atuando na absorção, no consumo periférico e na produção. Tem como efeito estimular a gliconeogênese hepática a partir de aminoácidos provenientes da inibição da síntese proteica periférica. Além disso, há ainda um efeito indireto dos glicocorticoides na gliconeogênese, pois é provável que o efeito do glucagon e das catecolaminas seja aumentado na presença de corticoides. Ademais, há diminuição da utilização de glicose nos tecidos periféricos e aumento na absorção intestinal de carboidratos. Diante disso, é válido lembrar que pacientes diabéticos, em uso de glicocorticoides, devem receber ajustes nas doses do hipoglicemiantes ou de insulina. 
Metabolismo e Proteínas: Os glicocorticoides inibem a incorporação dos aminoácidos a proteína, assim, inibem a síntese proteica nos tecidos periféricos (músculos, pele, tecido adiposo, tecido conjuntivo, tecido linfoide). Além disso, estimulam o catabolismo proteico nesses tecidos periféricos, o que leva a um aumento na concentração de aminoácidos que serão usados na gliconeogênese e síntese proteica hepática. Durante esse período, de ação dos corticoides, a excreção urinária de aminoácidos e ácido úrico está aumentada. 
Metabolismo dos lipídeos: Os glicocorticoides são capazes de aumentar a lipólise através da inibição da síntese de ácidos graxos de cadeia longa. Dessa forma há liberação de ácido graxo e glicerol, que são utilizados como substratos na gliconeogênese. Sabe-se que os adipócitos de cada região reagem de formas diferentes a esse estímulo, sendo os periféricos mais sensíveis que os do tronco, o que leva a uma obesidade centrípeta. 
Metabolismo do cálcio e dos ossos: Os efeitos dos glicocorticoides sobre os ossos é dose dependente, ou seja, depende da quantidade de droga usado e o também do tempo de uso. As doses terapêuticas diminuem a formação óssea e a produção de colágeno além de estimular a reabsorção.
Outros efeitos fisiológicos: Os glicocorticoides podem agir no sistema circulatório, principalmente em situações de estresse, seja ele psicogênico ou sistêmico, quando há aumento da resposta aos efeitos pressores, possivelmente devido ao aumento do número e da afinidade dos receptores beta-adrenérgicos, responsáveis pela ação inotrópicas positivas das catecolaminas. Por fim, vale destacar que os glicocorticoides são essenciais para o funcionamento normal dos músculos lisos e estriados. 
Efeitos Farmacológicos 
São possíveis quando os glicocorticoides são administrados em doses superiores à quantidade produzida endogenamente. Geralmente, os efeitos são extensões daqueles produzidos fisiologicamente. Sabe-se que as principais indicações são com base em seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressor. 
Inflamação: A hidrocortisona e seu análogos são muito usados na medicina devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, nas situações em que o “excesso de defesa”, acaba sendo mais prejudicial que benéfico. Os glicocorticoides são capazes de inibir ou retardar todos os passos do processo inflamatório, como redução da permeabilidade do endotélio capilar, evitando assim o extravasamento de líquidos e proteínas, o que leva há uma redução no edema; há também a inibição da marginalização e a migração dos leucócitos e tem capacidade de dificultar a deposição de fibrina e a proliferação de fibroblastos, o que retarda o processo de cicatrização. 
Obs – o acúmulo de leucócitos no local da inflamação pode ser suprimido por até 12h após o uso de uma dose de corticoide. 
Além disso, estudos mostram que os glicocorticoides conseguem “estabilizar as membranas” dos lisossomos, isso faz com que eles se rompam com maior dificuldade, o que diminui a quantidade de enzimas hidrolíticas liberadas pelos lisossomos. Há também a manutenção da integridade da membrana celular, o que previne a tumefação e destruição celular excessiva. É digno de nota que os glicocorticoides também são capazes de inibir o início das reações que culminam na produção de certas prostaglandinas e leucotrienos devido a diminuição da oferta de ácido araquidônico, ou seja, inibem a síntese desse ácido. 
Alergia e Imunidade: Os corticoides são mais eficientes em inibir a imunidade celular (linfócitos) e a hipersensibilidade do que a imunidade humoral (anticorpos). Percebe-se que os corticoides causam involução e atrofia de todo o tecido linfoide, além de diminuir o número de linfócitos circulantes. Já os efeitos sobre a imunidade humoral são menos expressivos, não há interferência na produção de anticorpos, sendo prejudicado apenas a fase inicial da ativação das células B, que são dependentes dos linfócitos T.
Uso Terapêutico 
São indicações absolutas e permanentes de uso de corticoides os pacientes com insuficiência de adrenal ou nos portadores de hiperplasia adrenal congênita, nesses casos são utilizadas doses de reposição. Vale ressaltar, que exceto nesses casos citados acima, a corticoterapia não é terapêutica etiológica ou curativa, sendo apenas paliativa, visto que seus efeitos são anti-inflamatórios e imunossupressores. 
Ademias, algumas observações são de extrema importância acerca do uso de corticoides. Primeiro, o uso exacerbado desses hormônios pode levar a síndrome de Cushing. Segundo a retirada abrupta da corticoterapia, principalmente em paciente tratado a longo prazo, está associada com um risco significativo de insuficiência de adrenal. 
Esquemas de uso: Contínuo – ou seja, uso diário, com várias tomadas durante o dia; Alternado – usado principalmente em casos onde o tratamento se prolonga, sendo o objetivo desse esquema a diminuição dos efeitos adversos, em especial a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 
Obs – a suspensão do glicocorticoide pode ser feita com um esquema de redução de 25% por semana, até alcançar níveis de substituição. A partir disso, mantém-se algum tema com o esquema em dias alternados, a fim de estimular a produção de hormônios pela suprarrenal, até que a medicação possa ser retirada. 
- Corticoides em Endocrinologia: São usados principalmente como terapia substitutiva, quando há hipofunção da adrenal. Nesse caso, a dose utilizada é bem menor quando comparada as usadas com intenção anti-inflamatória ou imunossupressora. A hipercalemia é outra indicação do uso de corticoides, em especial quando se trata de uma complicação de neoplasias. 
- Corticoides nas doenças do colágeno: Vale destacar que os corticoides não alteram o curso da doença, sendo usados apenas quando medidas mais simples não forem capazes de estabilizar o quadro. O uso pode ser por via oral, diariamente, ou por pulsoterapiacom altas doses administradas mensalmente, através de injeção intra-articular e também uso tópico em casos de manifestações dermatológicas. Alguns autores afirmam que os corticoides devem ser administrados sempre que existirem sinais de cardite reumática. 
- Corticoides nas doenças alérgicas: São indicados em várias manifestações alérgicas, como: urticária, doença do soro, dermatite de contato, reações a drogas, anafilaxia e outras. Vale destacar que não são a droga de primeira linha. 
- Corticoide nas doenças do aparelho digestivo: Pacientes com colite ulcerativa que não melhoram com o emprego de outras drogas, a administração pode ser por via oral ou via retal (colite restrita ao reto ou até o retossigmóide). Outra situação onde os corticoides são utilizados é na Doença de Crohn, além de serem indicados na doença celíaca, quando os pacientes não respondem a dieta restrita ao glúten. Deve-se destacar, que também são recomendados em casos de hepatites com necrose hepática subaguda graves e na necrose maciça (hepatites fulminantes) e em caso de encefalopatia na hepatite alcoólica.
- Corticoides nas doenças hematopoéticas: São indicações de uso: anemias hemolíticas autoimunes adquiridas, púrpura trombocitopênica idiopática, leucemias agudas, anemia aplástica, reações transfusionais e mieloma múltiplo. 
- Corticoides em Neurologia: Um exemplo bem característico é o uso de dexametasona em casos de edema cerebral e hipertensão intracraniana observada nos processos expansivos, sendo bem eficazes quando o edema é de origem vasogênica. Outras condições onde é necessária a utilização de glicocorticoides é na miastenia gravis, esclerose múltipla e no trauma raquimedular. 
- Corticoides em psiquiatria: Um exemplo é a utilização de dexametasona como teste biológico no diagnóstico e orientação terapêutica da depressão maior.
 
- Corticoides nas doenças Infecciosas: São usados em tuberculose com derrame pleural e pericárdico, na tuberculose miliar e na meningite tuberculosa. Podem ser usados também nos casos de febre tifoide, diminuindo significativamente a mortalidade, na mononucleose infecciosa grave, nas laringotraqueobronquites graves, pneumonia por vírus. 
- Corticoides no Choque: Estão indicados naqueles produzidos por insuficiência adrenocortical (choque addisoniano) e provavelmente no choque séptico. 
- Corticoides em Pneumologia: Indicados em tuberculose pulmonar, algumas viroses do aparelho respiratório, asma brônquica, síndrome de Hamman-Rich (fibrose intersticial difusa), sarcoidose e outras. 
- Corticoides em Nefrologia: Indicados em Síndrome Nefrótica idiopática com lesão mínima, envolvimento renal em algumas doenças imunológicas sistêmicas, controle da rejeição dos transplantados renais. 
- Corticoide de Uso Tópico: Quando usados dessa forma possuem duas ações: Anti-inflamatória e Antimicótica. São indicados em casos de psoríase, dermatite de contato, eczema atópico da criança, lúpus eritematoso discoide, líquen plano e outros. 
- Corticoides em Oftalmologia: Indicações mais comuns são conjuntivites, e em condições mais graves, tem-se a exoftalmia associada à doença de graves.
TOXICIDADE 
Os efeitos dependem basicamente da dose utilizada. Dessa forma, as doses de reposição fisiológica, praticamente não há efeitos adversos, mas a medida que se aumenta a dose as manifestações vão se tornando mais expressivas. Sabe-se que algumas condições dos pacientes parecem intensificarem os efeitos colaterais, como pacientes idosos com intolerância à glicose e fraqueza muscular e os pacientes desnutridos, com menor concentração plasmática de proteínas, o que faz com que haja mais droga em sua forma livre.
Referências bibliográficas:
1. BERNE e LEVY. Fisiologia. Tradução da 6ª Edição. Editores Bruce M. Koeppen e Bruce A. Stanton. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 
2. SILVA, Penildon. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 
3. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. 
4. KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014