Papilomatoses: Vírus Oncogênicos

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Resumo → Papilomatoses 
Família: Papilomaviridae – Vírus que infecta células epiteliais. 
Possuem propriedades oncogênicas: Capacidade de originar LESÕES NEOPLÁSICAS 
(tumorais), ou seja, formação de massas que diferenciam do epitélio normal, podendo-se 
apresentar no epitélio CUTÂNEO ou MUCOSO. 
- Epitélio Cutâneo: 
→ Papilomatoses cutâneas - É o mais comum na MV. 
- Epitélio Mucoso: 
→ Mucosa oral em cães – Papiloma canino. 
→ Mucosa da bexiga: em animais de produção pp. bovinos – Hematúria Enzoótica 
Bovina (HEB). 
→ Mucosa do esôfago – Caraguatá. 
Vírus espécie-específico: nomenclaturas associadas com as espécies que eles atingem 
(papiloma vírus bovino, equino, humano), além da variedade de tipos virais (tipo 1, 2, 3, 4). 
Essas denominações determina o grau de malignidade em cada espécie, mas pode atingir outras 
espécies, ex. papiloma vírus bovino pode infectar equinos, porém com caráter mais benigno, 
isso se dá pela dificuldade de adaptação ao vírus nas células epiteliais do equino, então, maior 
grau de acometimento vai ser bovino. 
Vírus tecido-específico: ex. tipos de papiloma vírus bovino tipo 1, 2, 3... são característicos de 
causar infecção na região cervical/face do animal, enquanto o tipo 11 determina lesões no úbere, 
ainda, outros tipos causam infecção na mucosa da bexiga. 
Isso se dá pela variedade de GÊNEROS (16) e ESPÉCIES que são classificados. O bovino é a 
espécie que tem mais quantidade de gêneros. 
Classificação 
• EEPV: alce. 
• OvPV-1 e 2: ovino → raro. 
• BPV- 1, 2, 3, 4, 6, 7: bovino. 
• EcPV-1: equino. 
• FDPV: felino → raro. 
• DPV: cervo. 
• PePV: papagaio. 
• CRPV e COPV: coelho. 
• COPV: canino. 
• HaPV: hamster. 
 
 
Muito comum em aves 
Comum Raro Raro 
 Em humanos o HPV possui 25 espécies e 41 gêneros. É fonte de estudo para o câncer (pp. 
de colo de útero). A vacina apresenta proteção para uma variedade de tipos que é mais 
frequente na população e na faixa etária mais afetada. EX: para meninas de 9 a 13 anos há 
indicação vacinal porque a vacina é eficaz, para outras idades a vacina perde a eficácia. 
Características Gerias 
• 52 – 55 nm. 
• Não-envelopado → faz com que o vírus seja extremamente resistente ao ambiente. 
• Capsídeo icosaédrico → proteínas estruturais L1, L2. 
• dsDNA circular: 7,3 – 8 K pares de base → o DNA circular é relativo ao tamanho da 
partícula viral. 
• Resistência → resistente a solventes lipídicos (éter, clorofórmio); resistente ao 
ambiente. 
• A vassoura de fogo é o principal método de acabar com o vírus. 
 
Estrutura e organização genômica 
• DNA circular. 
• Organização complexa. 
• Proteínas L1, l2 → proteínas estruturais do capsídeo → capazes de serem reconhecidas 
pelo sistema imune → são expressadas tardiamente → devido a isso é demorado para o 
sistema imune reconhecer e combater. 
• Proteína E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 → proteínas não-estruturais → expressão precoce. 
• As proteínas iniciais vão alterar metabolismo das células específicas do tecido, fazendo 
com que essas células tenham um perfil neoplásico → altera os produtos que essas 
células geram e a função que essas células têm dentro de um órgão → perda de 
funcionalidade do órgão → alterações fisiológicas que culminam em doença/morte. 
• Perpetuação celular (viral) → perpetuação imortal → muitas alterações em células dos 
tecidos → muitas alterações fisiológicas. 
• Quadros mais graves de papilomatose → deficiência imunológica (imunossuprimidos). 
 
 
Transmissão 
• Ocorre por contato direto ou indireto com secreções ou sangue provenientes dos 
papilomas. 
• Lesões na superfície epitelial favorecem a infecção → solução de continuidade. 
• A lesão de continuidade deve ser profunda o suficiente para chegar na camada basal da 
pele. Pode ocorrer por: 
o Contato direto; 
o Contato indireto → mais comum; 
o Vetores. 
o Venérea → papilomas no sistema reprodutor → monta natural. 
Aspectos patogênicos 
• Adaptação ao hospedeiro. 
• Vírus de caráter espécie-dependente → maior adaptação com determinada espécie → 
resultando em replicação produtiva (Papilomatose bovina). 
Outra espécie → não produtiva (Sarcóide Equino) → replicação baixa. 
• Tecido-dependentes → células epiteliais (cutâneo ou mucoso). 
Replicação viral 
• Adsorção → se dá pela ligação do vírus às células basais do epitélio → células basais 
recebem maior aporte sanguíneo → os vírus chegam ao epitélio basal pela circulação 
sanguínea → entrada facilitada via sanguínea. 
• Penetração → endocitose → perde o capsídeo → libera o genoma diretamente no núcleo 
→ replicação genômica. 
• Replicação genômica → 2 formas acontecem ao mesmo tempo: 
1. Epissomal → genoma circular → replicação → várias copias dele mesmo. 
2. Integrada (ao genoma da célula) → união ao cromossomo celular (linear) → uma 
única cópia. 
➔ Nem sempre o vírus vai se integrar ao genoma do indivíduo. 
• Micro lesão tecidual → exposição de sulfato de heparina que compõe a membrana → 
ligação das proteínas do capsídeo viral → ENDOCITOSE. 
 
• Descamação do epitélio → lise celular → células basais possuem alto poder mitótico 
para fazer a reposição do epitélio → células filhas → se o vírus infecta as células basais, 
irá se replicar junto → células filhas que seriam normais são substituídas por células 
infectadas. 
• Metabolismo celular acelerado + Descamação natural da pele → mitose intensa das 
células basais → infecta outras células da epiderme → ↑ deposição de estrato córneo → 
↑ deposição de queratina → alteração estética da pele do animal (verrugas). 
 
 
 
 
Aspectos patológicos 
• Alterações morfofisiológicas → estrutura, arquitetura e fisiologia celular. 
o Descontrole da replicação celular. 
o “Imortalização”. 
o Transformação tumoral. 
 
• Alterações histo-patológicas: 
1. Hiperplasia da camada espinhosa → aumento da quantidade de células → 
disseminação → ↑ deposição de queratina → verrugas. 
2. Hipertrofia → aumento do tamanho das células → replicação. 
• Hiperqueratose, Acantose e Coilocitose. 
 
Classificação dos Papilomas 
• Tamanhos e números variáveis. 
• Pode haver confluência. 
 
Imunologia e imunoprofilaxia 
• Lesões benignas 
o Regressão espontânea → verruga cai. 
o Sistema imune eficiente → imunocompetência. 
o Ac neutralizantes → L1. 
• Lesões crônicas → maligna 
o Em decorrência da replicação celular intensa → câncer. 
o Sistema imune deficiente → imunossupressão. 
o Falta de resposta imune eficiente. 
Evasão do Sistema Imune 
• A proteína não-estrutural E5 do vírus é responsável pela ↓ da expressão de MHC-I 
auxiliando na evasão do vírus do sistema imunológico. 
• Proteína E5 → proteína de transformação celular que interage com receptores de fatores 
de crescimento, impedindo a supressão do crescimento celular. Altera o controle do 
ciclo celular, auxiliando na evasão da apoptose. 
• E5 → se liga e dimeriza com o receptor do fator β de crescimento (PDGFβ) formando 
um complexo estável, que leva a fosforilação da tirosina, induzindo a proliferação 
celular ao mesmo tempo em que resulta em uma organogênese anormal. 
• E5 → se liga, também, à subunidade vacuolar de 16 KDa do complexo H+ATPase, 
resultando na alcalinização da membrana do Complexo de Golgi. Assim, o MHC-I é 
sequestrado, o que impede que o mesmo atinja a superfície celular. Ao mesmo tempo 
em que promove uma redução da expressão de mRNA de MHC-I e II, essa proteína leva 
a um processo de evasão do sistema imune. 
 
PAPILOMATOSES 
• Espécies: bovinos, ovinos, suínos, equinos, caninos, aves e coelhos. 
PAPILOMATOSE CUTÂNEA BOVINA 
• Importância mundial → ↓ produção; depreciação do couro. 
• BPV-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 (até agora). 
• A papilomatose bovina (PB) afeta principalmente animais jovens do rebanho leiteiro. 
• Disseminação do vírus é facilitada → uso de ordenha, cordas, cocho, cercas, palpação 
retal. 
• É mais comum as regiões do corpo que o animal“esfrega” mais. 
• A época de seca relaciona-se com maior incidência da PB, tendo em vista as mudanças 
nutricionais e disponibilidade de molibdênio. Já que nessa época há menor 
disponibilidade de alimentos aumenta-se o consumo de espécies vegetais, 
principalmente samambaias, estas que possuem propriedades oncogênicas, mutagênicas 
e imunossupressoras. 
• O vírus da PB pode permanecer latente no organismo do animal, sem o aparecimento 
das lesões. Entretanto, uma queda do sistema imunológico é capaz de ativar a 
manifestação viral. 
Fibropapilomas X Papilomas 
• São diferentes. 
• Fibropapilomas → Sub Grupo A → Atingem camadas mais profundas e induzem a 
proliferação fibroblástica. 
o PVB-1 → Fibropapiloma genital; 
o PVB-2 → Fibropapiloma de pele, canal alimentar e bexiga; 
o PVB-5 → Fibropapiloma de tetas e úbere. 
• Papilomas → Sub Grupo B → Atingem camadas mais superficiais da pele. 
o PVB-3 → Papilomas de pele; 
o PVB-4 → Papilomas do canal alimentar → possuem grande tendência a 
malignidade; 
o PVB-6 → Papilomas de tetas e úbere. 
 
 
Fatores Predisponentes 
• Estado imune. 
• Má nutrição. 
• Infestação por carrapatos. 
• Estresse. 
Transmissão 
• Diretamente: contato direto entre animais. 
• Indiretamente: cercas, bebedouros, comedouros, cordas, moscas, carrapatos, 
ordenhadeiras. 
• Outras: palpação retal, monta natural → verrugas genitais. 
Sinais Clínicos e Lesões 
• As lesões são variáveis → número, tamanho, cor, forma, consistência e localização. 
• Localização → cabeça, pescoço, ao redor dos olhos, ombros, tetas, abdômen, boca, 
língua. 
o Esôfago e estômago → timpanismo crônico. 
o Bexiga → hematúria crônica. 
o Interdigital → parte dorsal ou plantar das patas. 
 
 
• Papilomas em tetos → mastites e obstrução dos tetos principalmente em fêmeas 
primíparas → interferência no fluxo do leite; sangramento do teto; dor na ordenha; 
dificuldade no encaixe da ordenhadeira mecânica → cuidado com ORDENHA nesses 
animais. 
• Pode causar hemorragia → principalmente se tentar “arrancar” as verrugas. 
• Problemas na reprodução → recusa na monta e disseminação do vírus. 
 
 
Controle 
• Isolamento e tratamentos dos animais infectados. 
• Esterilização do material utilizado na vacinação, tuberculinização, castração, etc. 
• Desinfecção das instalações → soda cáustica ou formol a 2%. 
• Ordenhar os animais infectados por último. 
• Controle de moscas e carrapatos. 
HEMATÚRIA ENZOÓTICA BOVINA – HEB 
• BPV + fator desencadeante. 
• Ingestão de samambaia: 
o Psitaquilosídeos 
o Ácido shikímico 
o Aquilídeo 
o Quercetina 
• Época de seca → menos alimentos disponíveis. 
• Alguns dos constituintes da samambaia, incluindo o Psitaquilosídeos, podem levar o 
animal a quadros de imunossupressão através da ↓ da atividade das células Natural 
Killers (NK) ↓ a ação do sistema imune em combater e eliminar as células infectadas 
pelo BPV. 
 
• Já se detectou o BPV em diferentes sítios, apesar de ser classificado como 
epiteliotrópico o DNA de BPV já foi descoberto em diferentes locais, como: sangue 
periférico, plasma, leite, colostro e até mesmo no sêmen. 
• As células do sangue periférico podem servir de reservatório para o vírus permanecer 
de forma latente, podendo servir como um diagnóstico precoce, evitando o abate do 
animal. 
 
Sinais Clínicos 
• Inapetência, anorexia, emagrecimento progressivo, andar cambaleante, diarreia 
sanguinolenta, tosse, disfagia, regurgitação e halitose. 
• São encontrados papilomas na bexiga. 
• Hematúria → tumores em bexiga → células tumorais são friáveis → motilidade e 
expansão da bexiga → lesão das células e sangramento → sangue na urina. 
 
 
PAPILOMATOSE ORAL CANINA 
• As lesões podem ocorrer de forma isolada ou múltipla, localizada principalmente na 
região oral, genital, cutânea e ocular. 
• O papiloma vírus canino não possui predileção por raça, sexo e sazonalidade na 
ocorrência da doença. 
• Acomete predominantemente cães jovens (1 a 5 meses) ou adultos imunossuprimidos. 
• Maior susceptibilidade de cães jovens → sugere que cães adultos adquiram imunidade 
devido ao contato prévio com o vírus. 
• Evasão imune → o vírus possui mecanismos de evasão da resposta imune do 
hospedeiro, que permitem a sua replicação e manifestação patogênica. 
• Regressão da infecção → a maioria regride espontaneamente entre 4 a 8 semanas pós-
infecção. Entretanto, pode ocasionalmente tender a cronicidade. 
• Cães imunossuprimidos → papilomas podem persistir ou recidivar. 
• Doenças imunossupressoras ou debilitantes → erliquiose, cinomose, parvovirose → 
favorece a replicação e manifestação clínica viral. 
• Cães que sofrem infecção e regressão total dos papilomas tornam-se resistentes a 
reinfecção. Entretanto, podem ocorrer casos de recidiva dos papilomas devido ao não 
estabelecimento da respostam imune adequada ou por deficiências da imunidade do 
animal susceptível. 
• Lesões tumorais benignas → podem progredir para malignas → carcinoma de células 
escamosas (rara). 
• Alta morbidade → canis, hospitais veterinários, clínicas ou ambientes similares com 
alto fluxo e rotatividade de animais. 
• Baixa mortalidade → exceto nos casos com complicações secundárias que 
comprometem o estado geral do animal. 
Apresentação Clínica 
• Principal forma de apresentação clínica em cães → LESÕES NA CAVIDADE ORAL. 
• Papilomatose ORAL → lábios, língua, palato, mucosa da faringe e esôfago. 
• Papilomatose OCULAR → conjuntiva, córnea e margem palpebral → pode causar 
cegueira (miíase). 
• Aspecto → verrugas e de consistência dura. 
• Coloração → varia da tonalidade branco acinzentada a negra. 
• Superfícies ásperas e friáveis que se destacam facilmente → hemorragias. 
• Tamanhos → variam de pequenos nódulos circunscritos (< 0,5 cm diâmetro) até grandes 
massas desuniformes (couve-flor). 
Sinais Clínicos 
• Raramente os papilomas causam problemas graves. 
• Dependendo da localização podem comprometer o estado geral do animal → obstrução 
faringiana e disfagia. 
• Outros sinais clínicos: 
o Ptialismo; 
o Disfagia; 
o Halitose; 
o Hemorragia; 
o Infecções bacterianas secundárias, acompanhada por secreção purulenta na região 
dos papilomas. 
• A imunossupressão corrobora com o aparecimento de sinais clínicos mais intensos e 
graves. 
• As lesões começam pequenas, de coloração branca, com áreas elelvadas que evoluem 
para um formato de couve flor: 
 
 
 
• Cronicamente: 
o Lesão também no palato e língua; 
o Refratário ao tratamento através de cirurgia, vacinação autógena e outras 
terapias; 
o Necessário eutanásia. 
 
Sistema Imunológico e Regressão do Papiloma 
• O grande fluxo de linfócitos começa anterior à regressão, atingindo o pico durante a 
cicatrização da lesão, e retornando aos níveis de pré-infecção após a resolução do 
processo. 
• Linfócitos CD4+ são mais abundantes que CD8+. 
• As imunoglobulinas (Ig) neutralizam a infecção e protegem os cães susceptíveis 
quando desafiados, porém, NÃO levam à regressão dos papilomas. 
• Cães severamente afetados → deficiência de IgA ou IgM e hipogamaglobulinemia. 
• Terapia com corticosteroide ou quimioterapia: 
o Imunossupressão induzida pela terapia → relaciona-se à ocorrência de 
papilomas orais e cutâneos em cães. 
o Após 3 semanas do término da terapia → observa-se regressão das lesões. 
Diagnóstico 
• Rotineiramente baseado nos achados clínicos. 
• Existem outros métodos disponíveis para diagnóstico → detecção viral; histopatologia; 
imuno-histoquímica; microscopia eletrônica; técnicas moleculares que visam à 
identificação específica do DNA viral. 
• Histopatologia → evidencia a hiperplasia do epitélio pavimentoso estratificado. 
o O estrato espinhoso é a camada mais espessa da epiderme, onde geralmente 
ocorre perda das pontes intercelulares. 
o A hiperplasia é sustentada por uma haste fibrovascular. 
• Imuno-histoquímica → detecção de antígenos estruturaisdo Papiloma vírus utilizando 
anticorpos monoclonais e policlonais. 
• Microscopia eletrônica → visualização da estrutura hexagonal densa do vírus no núcleo 
das células das camadas do estrato granuloso e córneo → diagnóstico direto. 
• PCR → detecção de material genético e sequenciamento viral. 
Terapias e Tratamentos 
• Ainda não existe protocolo terapêutico altamente eficiente e que possa ser indicado com 
garantia de resultados. 
• Comportamento autolimitante da doença → impede que grande parte dos animais sejam 
tratados. 
• Quadros clínicos complicados → ulceração dos tumores e obstrução faríngea. 
o Protocolos terapêuticos disponíveis → ressecção cirúrgica, fármacos antivirais, 
vacinas autógenas ou fármacos imunomoduladores. 
• Excisão cirúrgica ou Criocirurgia → eficientes no tratamento de papilomas cutâneos 
orais ou de conjuntiva. 
o NÃO são indicados no papiloma de córnea. 
• Quimioterapia sistêmica ou local utilizando vincristina, ciclofosfamida ou 
doxorrubicina → POUCO eficiente. 
• Vacinas autógenas e heterógenas → extratos dos papilomas inativados com solução de 
formalina a 0,1% → QUESTIONÁVEL. 
o Vacina com fragmento de DNA viral que codifica a proteína L1 estimula a 
produção de imunidade celular e humoral → EFETIVA na prevenção da 
infecção em cães desafiados → recomenda-se a vacina no TRATAMENTO da 
doença. 
• Fármacos imunomoduladores → aplicação semanal de Propionibacterium acnes via IM 
profunda. 
• Verruclin → EFICAZ! → contém Clorobutanol em sua composição, um elemento que 
atua no metabolismo celular impedindo a reprodução do vírus. Desse modo, o 
Verruclin age como um estímulo para o sistema imunológico, com o objetivo de 
quebrar a condição de tolerância do organismo animal ao vírus da papilomatose. 
Controle e Profilaxia 
• Isolamento dos animais acometidos até a completa resolução dos papilomas. 
• Não adquirir animais com lesões ou provenientes de criatórios com histórico da doença. 
• Imunização subsequentes com vacina autógena ou recombinantes → “PROTEÇÃO” à 
curto prazo, usa-se principalmente para TRATAMENTO. 
• Até o momento NÃO existe vacinas comerciais. 
 
 
PAPILOMATOSE EQUINA 
• Fibropapilomas pequenos, circulares, de superfície áspera e rugosa (aspecto couve-flor) 
→ variam em tamanho e número; 
• As lesões ocorrem geralmente nas narinas e lábios; 
• Atinge principalmente equinos de 1 a 3 anos de idade; 
• Papilomatose cutânea → EPV-1 → lesões pequenas; 
• Papilomatose genital → EPV-2, 7; 
• Papilomatose orelha → EPV-3, 4, 5, 6; 
• Sarcóide equino → BVP-1, 2, 13 → lesões grandes → NÃO é propriamente um 
papiloma. 
 
 
PLACA AURAL 
• Variações de nomes → Acantose Pineal; Placa Fúngica; Dermatite Hiperplásica 
auricular ou Papiloma Auricular. 
• É uma variante da Papilomatose Cutânea. 
• Atinge EQUINOS. 
• Não há predileção por sexo, raça ou idade . 
▪ Raramente é diagnosticada em animais < 1 ano. 
• Os cavalos acometidos podem ser assintomáticos ou apresentar algum grau de 
hipersensibilidade nas orelhas. 
• Insetos picadores → os sinais clínicos podem agravar com a presença de insetos 
picadores. 
• Ainda NÃO houve comprovação de regressão espontânea. 
Sinais Clínicos e Lesões 
• Bem demarcadas, brilhantes, eritematosas ou despigmentadas. 
• Geralmente cobertas por uma crosta queratinosa esbranquiçada. 
• Afetam a superfície côncava de uma ou ambas as orelhas. 
• Podem ser individuais, múltiplas ou coalescentes. 
• Em alguns casos pode cobrir a orelha inteira. 
 
 
Principais Alterações - descritas por Sousa et al. (2008) 
• Moderada a intensa acantose com discreta papilomatose; 
• Presença de largas cristas epidérmicas que se projetavam para o interior da derme; 
• Hiperqueratose ortoqueratótica lamelar; 
• Alteração abrupta entre a epiderme normal e a neoplásica → evidenciou-se a 
hipomelanose epidérmica. 
Tratamentos 
• Vedação do conduto auditivo; 
• Raspagem de pápulas com bisturi; 
• Auto hemoterapia; 
• Melhor eficácia → Imiquimode a 5%, via tópica. 
 
 
 
SARCÓIDE EQUINO 
• Neoplasia cutânea agressiva e não metástica. 
• Exclusiva dos equinos. 
• Aparência varia desde proliferações verrugosas até lesões fibrosas ulcerativas. 
• Tumor mais comum em equinos. 
• Refratário às diversas formas de terapia. 
• NÃO regridem espontaneamente. 
• Causado pelo contato de humanos e fômites usados em bovinos, e posteriormente, para 
procedimentos “invasivos” em equinos → castração. 
• Tratamento ideal e eficaz → REMOÇÃO CIRÚRGICA.