Agentes Anti-inflamatórios Não-esteroidais (AINES)

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Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES)
1)INTRODUÇÃO 
-Usados amplamente contra inflamação, como 
antipiréticos (febre) e analgésicos (dor). Contudo, sua 
prescrição deve ser cuidadosa por possuírem muitos 
efeitos adversos, principalmente na poli -medicação, 
por exemplo com anti-hipertensivos – têm seu efeito 
anulado. 
-Para entender, discorre-se sobre os mediadores 
químicos da inflamação: 
 Eicasonoides 
-São metabólitos do ácido araquidônico envolvidos na 
fisiologia e fisiopatologia inflamatória, neoplásica e 
cardiovascular, formam as prostaglandinas (presente 
na via fisiológica da dor). São eles: leucotrienos, 
prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. 
-Uso no manejo clinico de inflamação, dor e febre e 
em doenças inflamatórias: asma, doença intestinal 
inflamatória, artrite reumatoide, glomerulonefrite e 
doença cardiovascular. 
-Logo, existem várias intervenções farmacológicas nas 
vias dos eicosanoides, incluindo: AINE não seletivos e 
os inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) – AINE 
seletivos. 
Obs.: a via lipoxigenase está relacionada com doenças 
inflamatórias, com destaque para asma. AINES não 
seletivos alteram via do metabolismo da lipoxigenase, 
pois inibindo a da ciclo-oxigenase, causa aumento da 
estimulação da outra – alguns fármacos não podem 
ser usados em pacientes asmáticos, como o AAS. 
Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas 
de ciclo-oxigenase: 
 COX-1  prevalência de formar tromboxi 2, é 
expressa de modo constitutivo - atue em atividades 
fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia 
vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal e 
gastrintestinal, função renal, proliferação da mucosa 
intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. 
 COX-2  atividades mais relacionadas com: 
inflamação, febre, dor, transdução de estímulos 
dolorosos na medula espinal, mitogênese 
(particularmente no epitélio gastrintestinal), 
adaptação renal a estresses e contrações uterinas no 
trabalho de parto. 
 COX-3 (?)  sua existência ainda não foi totalmente 
provada, pode ser produto do mesmo gene da COX-1 
com diferentes características proteicas. Parece ser 
expressa principalmente no SNC, pode constituir sítio 
de ação potencial do paracetamol. 
 Prostaglandinas 
-As prostaglandinas são divididas em três subséries 
principais: PG1, PG2 e PG3, sendo a PGG2 a que mais 
prevalece biologicamente. Possuem ação ao 
conectarem-se aos seus receptores acoplados a 
proteína G. 
 
-COX-1 está mais presente nas plaquetas, e com isso, 
tende a formar mais a via de formação de TX-A2, que 
tem ação de agregação plaquetária. Já a COX-2 tem 
maior prevalência de formar a via da PGI2, que tem 
atividade inibitória da agregação plaquetária – 
formando um equilíbrio fisiológico. 
Obs.: fármacos seletivos para COX-2 NÃO inibem a via 
de TXA2, tendo consequentemente maior estimulo 
dela e com isso, mais formação de agregação 
plaquetária como efeitos adversos cardiovascular 
sério (foram retirados do mercado por isso). 
 
As plaquetas expressam altos níveis da enzima 
tromboxano sintase, mas não contêm prostaciclina 
sintase. Para o equilíbrio, ocorre vasodilatação, 
inibição plaquetária e anti-trombogênese; fora dele, 
pode ocorrer hipertensão, isquemia, trombose, 
coagulopatia, infarto do miocárdio e AVE. 
-Já na via da lipo-oxigenase, responsável pela 
formação de leucotrienos e lipoxinas, vemos 3 lipo-
oxigenases importantes: 5-,12- e 15-lipo-oxigenase 
(LOX), sendo o 5-LOX é o precursor direto do 
leucotrieno A4 (LTA4) – de grande destaque. 
 
 LTB4: fonte em neutrófilos, com ações de ativação 
de neutrófilos, marginação, migração, extrusão de 
grânulos, produção de ânion superóxido, síntese 
de eicosanoides e exsudação do plasma. 
 LTE4: fonte em mastócitos, basófilos e eosinófilos, 
com ações de broncoconstrição, vasoconstrição, 
diminuição do fluxo sanguíneo coronariano, 
diminuição da contratilidade cardíaca, exsudação 
do plasma. *Estimulada na asma 
-Nessa via, tem fármacos que bloqueiam a enzima no 
processo inicial ou que inibem ligação dos 
leucotrienos aos seus receptores. 
Por fim, ressalta-se os efeitos terapêuticos dos AINEs, 
são 3 os principais: 
1. Efeito anti-inflamatório: Diminuição da produção de 
prostaglandinas derivadas da COX-2, levando a 
diminuição da vasodilatação, edema e dor; 
2. Efeito analgésico: são particularmente efetivos 
quando a inflamação causa sensibilização da 
percepção da dor. Diminuição de prostaglandinas que 
sensibilizam nociceptores da DOR (PGE2 e PGI2); 
3. Efeito antipirético: reduz a temperatura corporal 
patologicamente elevada, e tem como mecanismo de 
ação a inibição da produção das prostaglandinas 
PGE2, produzida a partir de IL-1, no hipotálamo. 
2)AGENTES FARMACOLÓGICOS 
 Inibidores da ciclo-oxigenasse 
 Inibidores não – seletivos: 
-Apresentam as 3 principais propriedades 
combinadas, mas suprimem apenas os sinais da 
resposta inflamatória subjacente. Inibem COX 1 e 2, 
alterando formação de prostaglandinas, prostaciclina 
e tromboxano. AINEs são derivados de estruturas 
químicas diferentes, formando uma subclassificação: 
A. Salicilatos 
-Principal fármaco é o AAS (ácido acetilsalicílico), 
único que atua de modo irreversível, acetilando o 
resíduo de serina do sítio ativo de COX-1 e COX-2. 
-Utilizado no tratamento da dor leve a moderada, da 
cefaleia, da mialgia e da artralgia. Em baixas doses 
diárias é utilizado como agente anti-trombogênico 
para profilaxia, para manejo de síndromes 
coronarianas agudas e AVE isquêmico após a 
ocorrência do evento. 
-O efeito anti-trombogênico se deve à inibição 
irreversível da COX 1 - que impede a biossíntese de 
TxA2 pelas plaquetas durante seu tempo de sobrevida 
na circulação (cerca de 10 dias). 
(!) Se não é seletiva, porque não altera a atividade via 
COX-2? As células endoteliais vasculares têm a 
capacidade de sintetizar novas enzimas COX, portanto 
podem rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. 
-Terapia ao longo prazo pode resultar em ulceração e 
hemorragia gastrintestinais, nefrotoxicidade e lesão 
hepática. 
 
-Efeitos tóxicos: 
 Hiper-reatividade das vias respiratórias 
induzida por ácido acetilsalicílico em 
indivíduos asmáticos. Reside no fato de que a 
exposição a esses fármacos leva a níveis 
aumentados de leucotrienos 
 Síndrome de Reye, que é uma afecção 
caracterizada por encefalopatia e esteatose 
hepáticas em crianças de pouca idade. Por 
isso, salicilatos estão contraindicados para 
crianças e para adultos jovens com menos de 
20 anos de idade que apresentam febre 
associada à doença viral, escolhe-se 
paracetamol e o ibuprofeno. 
NA GRAVIDEZ: 
-Baixas doses de AAS (75 a 150 mg/dia) no final do 
primeiro trimestre da gestação podem ser úteis na 
prevenção primária de pré-eclâmpsia (PE) em 
gestantes com risco moderado e aumentado, porém o 
uso não é recomendado na ausência de risco. Uma 
vez que a gestação é um estado de 
hipercoagulabilidade, tornando maior a predisposição 
a eventos tromboembólicos de forma hereditária. 
-Para isso, indica-se o tratamento com AAS e heparina 
de baixo peso molecular, observando que o primeiro é 
classificado como categoria de risco D na gravidez, ou 
seja, há evidência de risco fetal, mas a necessidade 
pode justificar o seu uso com cautela nos 2 primeiros 
trimestres; já o segundo não atravessa a barreira 
placentária, tendo um esquema de administração 
mais fácil e menor risco de sangramento. Obs.: 
varfarina é contraindicada na gravidez por ser 
teratogênico e também devido ao risco de 
sangramento por intoxicação cumarínica. 
B. Derivados do ácido propiônico 
-Incluem ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno 
(Profenid®) e flurbiprofeno. 
i) Cetoprofeno: apresenta efeito sobre 
prostaglandinas e leucotrienos. 
ii) Ibuprofeno: analgésico relativamente potente, 
usado no tratamento de artrite reumatoide, gota, 
osteoartrite, espondilite anquilosante, dismenorreia 
primária e mostrou-se efetivo no fechamento do canal 
arterial em prematuros. Efeitosadversos ocorrem em 
poucos casos, os relatados são exantema, edema, 
trombocitopenia, cefaleia, tontura, visão embaçada e 
retenção hídrica. 
Obs.: pode ser substituído por piroxicam em cólicas, 
que é mais efetivo. 
iii) Naproxeno: apresenta meia-vida plasmática longa, 
sendo 20x mais potente do que AAS. Inibe de forma 
direta a função dos leucócitos e provoca efeitos 
adversos gastrintestinais menos graves (de acordo 
com sua seletividade com COX). 
C. Derivados do ácido acético 
-Incluem ác. indolacéticos: indometacina, sulindaco e 
cetodolaco; e ácidos fenilacéticos: diclofenaco e 
cetorolaco. 
i) Indometacina: Potente inibidor usado no 
fechamento do canal arterial ao inibir os eicosanoides 
vasodilatadores PGE2 e PGI2 até que seja feita uma 
cirurgia corretiva. Além disso, pode ser usado em uma 
preparação oftálmica contra inflamação conjuntival e 
para redução da dor após abrasão traumática. 
ii) Cetorolaco: indicação clínica p/ dores moderadas e 
graves (pós-operatório), conjuntivite alérgica sazonal, 
inflamação ocular pós operatória. Nome comercial: 
Toragesic®, de uso sublingual. 
iii) Diclofenaco: usado como d. potássico (+ solúvel em 
água, + usado como analgésico) ou d. sódico 
(absorção mais lenta, compromidos revestidos para 
liberação entérica, sendo indicado para artrite, 
reumatismo, torções e outros). Nome comercial: 
Voltarem®. Obs.: o fato de ser sódico não interfere na 
hipertensão dos pacientes, mas pela característica de 
ser um AINE, pode ter efeitos negativos. 
D. Derivados do fenamato 
-Fármacos: mefenamato e meclofenamato. 
-Ambos inibem as ciclo-oxigenases e antagonizam em 
vários graus os efeitos de prostaglandinas. Uso em 
artrite primária, artrite reumatoide e osteoartrite. 
E. Derivados do oxicam 
-Fármacos: piroxicam (uso em cólicas/ dismenorreia 
primaria) e tenoxicam (mais usado em via 
intramuscular de uso hospitalar). Usos em artrite 
reumatoide e osteoartrite, com meia-vida 
extremamente longa - pode ser administrado 1 
vez/dia. Efeitos adversos: doses acima de 20mg/dia – 
incidência aumentada de úlcera péptica e 
sangramento. 
F. Derivados da cetona 
-Fármaco: nabumetona, com uso em artrite 
reumatoide e osteoartrite e meia-vida de >24 horas. 
G. Derivados pirazolonas 
Fármacos: dipirona e fenilbutazona 
i) Dipirona: não é utilizada em muitos países europeus 
e nos EUA em decorrência de reações alérgicas graves 
(como edema de glote e anafilaxia) e idiossincrásicas 
(agranulocitose potencialmente fatal). Apresenta 
similar eficácia antitérmica e analgésica quando 
comparada aos outros analgésicos não opioides. 
H. Paracetamol 
-Princípio ativo é o acetominofeno, há discussões 
acerca da sua classificação como AINE. Exerce efeitos 
analgésicos e antipiréticos semelhantes aos AAS, mas 
tem efeito anti-inflamatório insignificante, em virtude 
da fraca inibição das ciclo-oxigenases. 
Efeito adverso: hepatotoxicidade em dosagens acima 
de 4 g/dia. Antídoto: N-acetilcisteína (NAC) – se liga 
diretamente com o metabólito tóxico (substitui o 
Glutation) e aumenta a síntese do Glutation hepático, 
revertando lesão hepática ocasionada. 
 Inibidores seletivos (inibidores da COX-2): 
-Fármacos: celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e 
meloxicam,. Apresentam seletividade 100x maior para 
COX-2, com propriedades semelhantes àquelas dos 
AINEs tradicionais, exceto ações antiplaquetárias dos 
inibidores da COX-1. 
-Aprovados para o tratamento de osteoartrite, artrite 
reumatoide, dor aguda em adultos e dismenorreia 
primária. Devem ser reservados para pacientes com 
alto risco de complicações GI. 
-Possuem perfil de segurança incerto, tanto que 
rofecoxibe e valdecoxibe foram retirados do mercado 
mundial – manifestando-se na forma de infarto do 
miocárdio e AVE. Isso se deve ao aumento da 
trombogenicidade, devido à inibição prolongada da 
COX-2 vascular no interior das células endoteliais, 
resultando em diminuição da formação de PGI2 e 
pode gerar problemas em cicatrização de feridas, 
angiogênese e resolução da inflamação. 
Obs.: efeitos GI não estão isentos nesse grupo de 
forma tão significativa, segundo estudos. 
CELECOXIBE: 
♥ Único inibidor seletivo da COX-2 aprovado pela 
FDA, indicado atualmente para osteoartrite, 
artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil (> 
2 anos de idade), espondilite anquilosante, dor 
aguda em adultos e dismenorreia primária. 
♥ Efeitos adversos: aumenta o risco de hipertensão, 
edema e insuficiência cardíaca, em especial 
quando utilizado em doses mais altas. 
♥ Contraindicado: para tratamento de dor associada 
à cirurgia de derivação de artéria coronária. 
3)INIBIÇÃO DOS LEUCOTRIENOS 
-Pela inibição da 5-lipo-oxigenasse, é uma importante 
modalidade terapêutica em doenças que envolvem 
fisiopatologia mediada por leucotrienos: asma, 
doença intestinal inflamatória e artrite reumatoide. 
-O único inibidor da lipo-oxigenase de uso clínico é o 
Zileutona, que possui uso na asma induzindo 
broncodilatação, alivia os sintomas e produz melhora 
duradoura nos testes de função pulmonar. Contudo, 
existem fatores limitantes para sua ampla utilização: 
sua baixa biodisponibilidade, sua baixa potência e 
seus efeitos adversos significativos, como 
hepatotoxicidade. 
-Esses fármacos podem ter MA de inibidores da 
síntese de leucotrienos, mediante inibição da enzima 
LTA4 hidrolase  bloqueiam a biossíntese de LTB4. O 
principal representante é Adenosina, que atua por 
meio de seus receptores nos neutrófilos, inibe a 
biossíntese de LTB4. 
-Antagonistas dos receptores de leucotrienos 
 Representa um mecanismo baseado 
em receptores que tem por objetivo 
inibir broncoconstrição e outros 
efeitos mediados pelos leucotrienos; 
 Receptores de cisteinil leucotrienos 
(CysLT1); 
 Mostram-se efetivos contra a 
asma induzida por antígenos, 
exercício físico, exposição a 
frio ou ácido acetilsalicílico; 
 Fármacos : Montelucaste e 
zafirlucaste 
 Antagonistas dos receptores 
de cisteinil leucotrienos 
(CysLT1). 
4)CARACTERÍSTICAS GERAIS 
-O uso regular de AINEs pode levar ao aumento da PA, 
pois os AINES inibem a COX (mais a COX-2), o que 
inibe a formação de prostaglandinas. Uma das 
prostaglandinas inibidas é a PGI2 que atua como 
vasodilatadora renal, e assim, há diminuição da 
vasodilatação renal, o que diminui a taxa de filtração 
glomerular – menos água é filtrada e como resultado 
há um AUMENTO da reabsorção de sódio e 
consequente aumento da PA. 
-Interações medicamentosa principais: 
 AINEs + Anti-hipertensivos (IECA), pois a inibição 
dos efeitos das prostaglandinas pode antagonizar os 
efeitos dos anti-hipertensivos. 
 AINEs + Varfarina: risco hemorrágico. 
 
*FÁRMACOS COM MAIOR SELETIVIDADE PARA... 
 COX-1: efeitos adversos gastrointestinais. 
 COX-2: efeitos adversos cardiovasculares. 
 
*Característica dos AINEs: se concentram bem nas 
articulações, sendo bem indicado para artrites.