Farmacologia dos antiinflamatórios

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Farmacologia aplicada dos anti-inflamatórios
Autor: Pedro V.F. Medrado
 Há cinco principais grupos de fármacos usados para tratar a inflamação:
1. Fármacos inibidores da ciclo-oxigenase (COX)
2. Fármacos antirreumáticos
3. Os glicocorticoides
4. Anticitocinas e outros agentes biológicos
5. Outros: anti-histamínicos, e fármacos para gota.
Funções fisiológicas das Prostaglandinas
 Estimulação da agregação plaquetária (TXA2) / Inibição (PGI)
 Relaxamento vascular (PGE2 e PGI) / Contração (PGF e TXA)
 Contração brônquica (PGF2, LCT, LTD e TXA) / Relaxamento (PGE)
 Proteção da mucosa gástrica (PGE1 e PGI)
 Manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1 e PGI2)
 Indução contração uterina (PGE, PGF2a)
 Produção de febre (PGE2)
 Hiperalgesia por potencialização dos mediadores de dor
 Sensibilização das terminações nociceptivas periféricas
Legenda: TXA2: Tromboxano A2; PGI: Prostaglandina I; PGE2: Prostaglandina E2; PGF: Prostaglandina F; TXA: Tromboxano A; PGF2: Prostaglandina F2; PGF2a: Prostaglandina F2a; LCT: Leucotrieno; LTD: Leucotrieno D – liberado pelos basófilos; PGE1: Prostaglandina E1; PG12: Prostaciclina.
Usos terapêuticos das Prostaglandinas
a) Alprostadil PGE1 tratamento de disfunções eréteis ou para manter o ducto arterioso aberto em neonatos com condições congênitas até que seja possível a cirurgia.
b) Lubiprostona PGE1 constipação idiopática crônica, constipação induzida por opioides e síndrome do intestino irritável com constipação estimula canais de cloro no epitélio intestinal secreção de líquidos intestinais
c)Misoprostol PGE1 proteger a mucosa gástrica durante o tratamento crônico com AINES reduz a secreção de ácido gástrico citoprotetor GI estimula produção de muco e bicarbonato. Pode ser usado para aborto entre a 12ª e 20ª semana.
d) Bimatoprosta, Iatanoprosta, Tafluprosta e Travoprosta análogos da prostaglandina F2a (PGF2a) indicados para tratamento do glaucoma de ângulo aberto aumentam o efluxo uveoescleral e diminuem a pressão intraocular
e) Epoprostenol análogos da prostaciclina (PGI2) potentes vasodilatadores pulmonares usados no tratamento da hipertensão arterial pulmonar reduz a RAP com aumento do índice cardíaco e oferta de oxigênio.
Inibidores da ciclo-oxigenase (AINES e os Coxibes) – Anti-inflamatórios
Conceitos básico
 Todos são ácidos orgânicos fracos, a exceção da Nabumetona (não ácido).
 A atividade inflamatória dos AINES é mediada principalmente pela inibição da biossíntese de prostaglandinas.
 Todos os AINES mais recentes são, em graus variados, analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos.
 A maior parte (à exceção dos agentes seletivos da COX-2 e dos salicilatos não acetilados) inibem a agregação plaquetária.
 A maior parte dos AINES são irritantes gástricos e podem estão associados às úlceras e sangramento no trato GI. Embora, fármacos mais recentes tenham tendência a causas menos irritação do que o ácido acetilsalicílico. 
 A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue, é responsável pela produção de prostaglandinas em funções de:
 Citoproteção gástrica
 Agregação plaquetária Antitrombótico: p.ex a Aspirina é usada em pacientes com alto risco de trombose
 Autorregulação do fluxo sanguíneo renal
 Início do parto
 A COX-2 é induzida pelas células inflamatórias ativadas pelas citocinas inflamatórias (IL-1 e o TNF-a), sendo responsável pela produção dos mediadores prostanoides da inflamação.
 A maioria dos AINEs tradicionais inibem tanto a COX-1, quanto a COX-2, embora sua potencia relativa para cada isoforma seja diferente.
 A ação anti-inflamatória dos AINEs está mais relacionada com à inibição da COX-2.
 Os efeitos indesejados (no TGI, por exemplo) está mais relacionado à inibição da COX-1.
Farmacodinâmica
 A atividade inflamatória dos AINES é mediada principalmente pela inibição da biossíntese de prostaglandinas através de sua ação direta sobre a enzima COX.
 A supressão da síntese de prostanoide pela inibição das isoformas COX-2, produz três efeitos terapêuticos principais:
1. Efeito anti-inflamatório: diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz a vasodilatação, e indiretamente o edema.
a. Ibuprofeno, naproxeno usados para alívio sintomático na artrite reumatoide e gota
2. Efeito analgésico: a diminuição de prostaglandinas significa menos sensibilização dos nociceptores por bradicinina e 5-hidroxitriptamina, além da diminuição da cefaleia por diminuição da vasodilatação.
a. Curto prazo: aspirina, pracetamol ou ibuprofeno
b. Dor crônica (prologado): naproxeno e piroxicam (geralmente combinados com uma codeína). 
3. Efeito antipirético: A IL-1 afeta o SNC pela liberação de prostaglandinas, devido a elevação do set point do hipotálamo no controle da temperatura, o que causa a febre. Os AINEs abaixam esse set point.
a. Paracetamol
O que é o bolso lateral?
É uma protuberância, ou ponto de ligação, que pode acomodar grupos relativamente volumosos, como o grupamento sulfonamida do celocoxibe, o que impede seu acesso ao local COX-1. Isso proporciona uma seletividade de alguns fármacos para a isoforma COX-2.
Extraído de: Rang & Dale – 8ªED
Extraído de: Katzung – 13ªED
AINEs (Anti-inflamatórios não esteroidais)
 Incluem os: salicilatos (aspirina), derivados do ácido propiônico (ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno) e derivados do ácido acético (ácido indolacéticos e fenilacéticos).
a) Ácido Acetilsalicílico (AAS)
 É um ácido orgânicos simples com pKa = 3,5 e meia-vida séria de 15 minutos.
 O AAS inibe irreversivelmente a COX plaquetária, possuindo um efeito antiplaquetário de duração depende da sobrevida da plaqueta (8 a 10 dias), ou seja, é mais duradouro.
 Possui ação anti-inflamatória: a inibição da COX diminui a formação de prostaglandinas (PG). Os AINES não evitam o avanço da doença, nem induzem remissão.
 Possui ação analgésica: pouca prostaglandina 2 pouca sensibilização das terminações nervosas aos efeitos da bradicinina, histamina e de outros mediadores químicos diminui a sensação de dor.
 Possui ação antipirética: diminuem a temperatura corporal em pacientes febris pelo impedimento da síntese de PGE2.
Seu uso anti-inflamatório e analgésico pode ser usado para tratamento da osteoartrite, gota e artrite reumatoide, além de serrem usados para tratar condições comuns: cefaleia, artralgia, mialgia e dismenorreia, além da febre (deve ser evitada em pacientes menores que 20 anos com síndrome viral – Sd de Reye).
 A Prostaciclina 2 (PGI2) está envolvida com a inibição da produção do suco gástrico, bem como a PGE2 e a PGF2a estão envolvidos com a produção de um muco protetor. O AAS vai diminuir os efeitos benéficos desses compostos pela inibição da COX-1;
 Seu uso pode estar associado com a diminuição da incidência de ataques isquêmicos transitórios, angina instável, trombose da artéria coronária com IAM e trombose. Usado para inibir aglutinação plaquetária (mediada por TXA2), por inibir a produção de tomboxano A2 (TXA2) mediado por COX-1.
 Como é um ácido fraco, fica protonado no ambiente ácido do estômago, e sua maior parte é absorvida no íleo devido a extensa área de superfície das microvilosidades.
 Metabolização e excreção: esterases da mucosa GI por hidrólise, e conjugação com glicina e ácido glicurônico.
 A excreção é renal, influenciada pelo pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos. 
 Seus efeitos colaterais comuns são: desconforto gástrico, úlceras gástricas e duodenais, hepatotoxicidade (reversível), toxicidade renal (raro), asma, exantemas e sangramento GI.
 Uma intoxicação grave causa: Colapso vasomotor, coma e desidratação;
 Uma intoxicação leve causa (tentativa de suicídio): zumbidos e hiperventilação central (desacoplam a fosforilação oxidativa, aumentando o consumo de O2, consequentemente produzindo mais CO2);
 Contraindicações para uso de aspirina:
 Paciente em uso de anticoagulante
 Pacientes dos discrasias sanguíneas (hemofilia, hipoprotrombinemia e deficiência de vitamina K)
 Pacientes que vão ser submetidosa cirurgia
 Úlcera péptica
 Gastrite ou sangramento gastrintestinal
 Gestação prolongada
 Trabalho de parto prolongado
 Risco de sangramento materno
 Síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
b) Derivados ácido propiônico
c) Derivados ácido fenilacético
Substâncias: Diclofenaco e Ibuprofeno
d) Derivados do oxican
e) Fenamatos
f) Derivados Paraminofenol
g) Derivados Pirazolônicos
Celecoxibe (Inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 – COX2)
 É um inibidor reversível e seletivo para COX-2, cerca de 10x mais seletivo para COX-2 do que a COX-1.
 É usado para tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite e dor de leve a moderada.
 A dosagem deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática moderada.
 Efeitos adversos: cefaleia, dispepsia, diarreia e dor de cabeça. Usados em conjunto com AAS aumentam o risco de eventos cardiovasculares similar a outros AINEs, e deve ser usado com cautela em pacientes com alergia a Sulfonamidas.
Outros analgésicos: paracetamol
 É um inibidor fraco da COX-1 e COX-2 nos tecidos periféricos, com efeito anti-inflamatório não significativo.
 É um equivalente analgésico e antipirético do AAS, porém carece de efeitos anti-inflamatórios. Além disso carece de propriedades inibidoras de plaquetas, e não afeta níveis de ácido úrico.
 Sendo assim, é um fármaco indicado: 
 Para pacientes alérgicos ao AAS e que necessitam de um efeito analgésico. 
 Pacientes hemofílicos
 Indivíduos com história de úlcera péptica
 Pacientes com histórico de broncoespasmo após uso do AAS
 Ou pacientes jovens (menores que 20 anos) com síndrome viral (evitar Sd. Reye), é indicado o uso do Paracetamol.
 É útil no alívio de dor de leve a moderada intensidade, cefaleia, mialgia e dor pós-parto.
 Efeitos adversos: altas doses (15g) causam hepatotoxicidade grave, com necrose centrilobular e algumas vezes associada a necrose tubular renal aguda. Os sintomas iniciais de lesão hepática incluem náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal. O uso para adultos não deve ultrapassar 4g/dia na maioria dos casos.
Anti-inflamatório esteroidais (AIES)
 São hormônios esteroides secretados pelo córtex da suprarrenal, conforme necessidade.
 Esta classe farmacológica constitui-se de: hormônios sintéticos originados de modificações estruturais no cortisol endógeno.
 Os glicocorticoides são imunossupressores, pois restringem a proliferação clonal das células Th através da diminuição da transcrição de gene para IL-2, além de muitos outros genes de citocinas (TNF-a, IFN-y, IL-1 e muitos outros).
 Os glicocorticoides agem sobre a Fosfolipase A2, inibindo a cascata a jusante, e portanto a conversão de fosfolipídios em ácido araquidônico. 
 As principais ações metabólicas do uso de glicocorticoides são:
 Sobre os carboidratos: reduz a captação e utilização da glicose e aumenta a gliconeogênese = hiperglicemia.
 Sobre as proteínas: aumentam o catabolismo e reduz o anabolismo
 Sobre os lipídeos: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura (Síndrome de Cushing).
Ações reguladoras
 Sobre o hipotálamo e a hipófise anterior: ação de retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticoides endógenos.
 Sobre os eventos vasculares: vasodilatação reduzida, diminuição da exsudação de líquidos.
 Sobre os eventos celulares: 
- Diminuição do influxo e da atividade de leucócitos (inflamação aguda)
- Diminuição da atividade PMN, diminuição da proliferação de vasos sanguíneos e diminuição da fibrose (inflamação crônica)
- Diminuição da expansão das células T e B e ação das células secretoras de citocinas (linfonodos)
 Sobre os mediadores inflamatórios e imunes: diminuição na produção e ação das citocinas (ILs e TNF), diminuição da produção de eicosanóides, IgG e dos componentes do sistema complemento no sangue.
 Efeitos globais: diminuição da inflamação crônica e nas reações autoimunes, com consequente deterioração da cicatrização, e, portanto, diminuição nos aspectos protetores da resposta inflamatória.
Farmacocinética
 Administração: oral, tópico e parenteral
 Mais de 90% dos glicocorticoides absorvidos se liga às proteínas plasmáticas, a maior parte à globulina ligadora de corticosteroide ou à albumina.
 Os corticosteroides penetram nas células por difusão, e são metabolizados pelas enzimas oxidantes microssomias hepáticas (metabolização hepática).
 Os metabólitos são conjugados com ácido glicurônico ou sulfato, e os produtos são excretados pelos rins.
Os fármacos podem ser divididos em:
 Ação curta (menor que 12 horas): Hidrocortisona e cortisona;
 Ação intermediária (entre 18 a 36 h): Prednisona, prednisolona, metilpredinisolona e triancinolona;
 Ação prolongada (entre 36 a 54 horas): Betametasona, dexametasona e parametasona;
 E os mineralocorticoides: Fludrocortisona e a desoxicorticosterona.
Usos e efeitos colaterais
 Para uso agudo se opta por qualquer agente, porém para uso crônico é a Prednisona ou Metilpredinisolona, devido sua experiência no emprego e a duração de efeito mais intermediária.
 São usados na terapia anti-inflamatória e imunossupressora, tais como:
 Na asma por inalação, ou em casos graves via sistêmica
 Condições inflamatória da pele, ouvidos e nariz, de forma tópica.
 Reações alérgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos.
 Em doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica idiopática.
 Prevenção de doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH) – é uma reação de células T do hospedeiro.
 Quando usados via tópico:
 Beclometasona e budesonida – forma inalatória
 Triancinolona e metrilprednisolona – forma intra-articular
 Hidrocortisona, triancinolona, betametasona, halcinonida e clobetasol – forma cutâneo
 Usar após tentativas com medicamentos de menor risco, nas menores doses eficazes, pelo menor tempo possível.
 O tratamento visa a melhora sintomática, e não a remissão completa.
 A descontinuação deve ser feita de forma lenta e gradual durante o uso prolongado.
 Efeitos adversos, são bem observados em pacientes com uso sistêmico e prolongado: imunossupressão, retroalimentação negativa sobre os glicocorticoides endógenos, aumenta o catabolismo, Síndrome de Cushing.
Extraído do: Whalen, Finkel & Panavelil – 6ªED.
Interações entre glicocorticoides e outras medicações