Bases Moleculares do Câncer

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A gênese e desenvolvimento do câncer 
podem ser abordados de diferentes maneiras. Do 
ponto de vista celular e molecular, ele pode ser 
entendido com crescimento desordenado de 
células que invadem tecidos e órgãos, podendo 
espalhar-se para outras regiões do corpo. O 
câncer é um distúrbio clonal, portanto apesar de 
um tumor possuir células heterogêneas, todas são 
descendentes de uma célula precursora. A maioria 
das neoplasias surge de modificações em seus 
mecanismos de regulação da proliferação celular 
e apoptose. Portanto, células de tumores malignos 
são caracterizadas por divisão celular 
desregulada, resistência a apoptose, bem como 
imortalidade, capacidade de induzir angiogênese 
e de se dispersar para outros locais do organismo. 
Múltiplas mutações são necessárias em genes 
relacionados a transdução de sinal e/ou controle 
do ciclo celular para gerar este quadro. Diversos 
fatores como características genéticas, dieta, 
ambiente e fatores culturais são responsáveis pelo 
surgimento e propagação de tumores. Neste 
momento, abordaremos as bases moleculares do 
câncer, entendendo as alterações genéticas e 
bioquímicas que resultam na transformação de 
proto-oncogenes em oncogenes, e alteram as 
características e funções de genes supressores de 
tumor, que resultarão em células neoplásicas. 
OBJETIVOS: entender o papel de RAS, Jun, Fos, 
RB, p53, APC, BRCA1 e BRCA2 no câncer; 
compreender as bases moleculares do câncer; 
entender a definição de oncogenes, proto-
oncogenes e genes supressores de tumor; 
entender o papel de receptores de superfície no 
câncer 
Sinais de proliferação 
- A célula cancerosa é uma célula do organismo 
que sofreu uma alteração (na transdução e 
sinalização e passou a se comportar de maneira 
agressiva para o organismo (proliferação) 
- Ativação requerida para dirigir o ciclo celular por 
mitógeno ou ativação requerida para a 
incorporação e utilização de nutrientes por fator de 
crescimento 
Biologia do câncer 
- Crescimento desordenado de células que 
invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-
se para outras regiões do corpo 
- Câncer é um distúrbio clonal: a maioria das 
neoplasias surge de uma única célula que sofreu 
modificação em seus mecanismos de regulação 
da proliferação e apoptose 
Células normais X Células neoplásicas 
- Autossuficiência de sinais proliferativos e 
antiproliferativos (dividem independentemente de 
fatores externos de indução e inibição do 
crescimento) 
- Evasão da apoptose (a sinalização de apoptose 
é mutada/não existe 
- Potencial replicativo ilimitado (imortalidade) 
- Angiogênese sustentada (capacidade de induzir 
a formação de vasos sanguíneos próximo ao 
câncer, para fornecer nutrientes ao tumor) 
- Capacidade de invasão e metástase 
Obs: células normais podem apresentar um 
desses 5, só não pode apresentar os 5 fatores 
juntos 
Obs: célula neoplásica= com uma nova 
característica 
Aquisição (o que leva a adquirir esses 
fenótipos) 
- Formação de interações específicas entre os 
genes resultando no aparecimento dos cinco 
fenótipos. Todos os fenótipos não aparecem de 
uma vez, aparecem gradualmente, sem ordem 
definida 
- Origem das interações: alterações bioquímicas 
de proteínas e de metabólitos (sem alterações 
gênicas); ou alterações em genes importantes na 
rede de interação genica/região promotora 
(inserções, translocações cromossômicas, 
deleções, inversões cromossômicas) 
Imortalidade 
- Ativação constitutiva da telomerase (não tem 
perda de telômero) 
- Manutenção do tamanho do cromossomo a cada 
etapa da replicação (ausência de envelhecimento 
celular) 
Julia Jordão 
Maiara- TXXII 
- Tumor é um grupo de células 
- Câncer é um tipo de tumor 
- Tumor benigno: conjunto de células que não leva a perda 
funcional das células adjacentes. Pode evoluir para um 
tumor maligno depois de várias mutações. Não tem 
metástase 
 - Tumor maligno: tem metástase e possui célula com as 
cinco características em conjunto 
*Angiogênese sustentada: nutrição do tumor. Uma 
célula normal torna-se invasiva e invade a corrente 
sanguínea, se adere a algum local encontrado, se 
prolifera e coloniza-o, gerando metástase* 
 
Causas 
- Presença de carcinógenos que promovem a 
formação do câncer (substancias químicas, como 
benzopireno no cigarro; radiação ionizante) 
- Inativação de genes responsáveis pela 
integridade do genoma 
- Ausência de regulação de sinais/genes de 
proliferação e homeostase 
- Vírus 
Vírus e câncer 
- As proteínas virais medeiam a replicação 
controlada do vírus; há uma integração acidental 
de um fragmento do DNA viral no cromossomo do 
hospedeiro; produção desregulada de proteínas 
virais dirige a proliferação celular; genes 
integrados codificam proteínas virais 
- Vírus do sarcoma de rous possui um gene src 
mutado que é necessário para uma transformação 
neoplásica, formando oncogene 
- O vírus do HPV (papilomavírus) possui proteína 
viral que induz proliferação. A proteína viral E7 
desloca o retinoblastoma (possui afinidade maior 
que E2F), ativando o fator de proliferação, 
transcrevendo 
em maior 
quantidade. A 
proteína viral 
E6 se liga a 
proteína p53 
(maior 
afinidade que 
MDM2) 
inativando-a, o 
que ativa a 
proliferação 
Oncogenes 
- Genes normais (proto-oncogenes) envolvidos na 
indução da proliferação celular que, quando 
superexpressos ou mutados, promovem o fenótipo 
maligno 
- Efeito dominante (mais de 100 conhecidos) 
- Existem genes proto-oncogenes em receptores 
de membrana; proteínas de transdução de sinal; e 
fatores de transcrição 
- A transformação pode ser causada por: mutação 
(RAS mutado na maioria dos tumores de cólon); 
superexpressão (EGFR); rearranjo cromossômico 
(posicionamento de gene próximo a um promotor- 
aumento da expressão- ou formação de um novo 
gene que promove proliferação- leucemia mieloide 
crônica há fusão dos genes ABL e BCR); 
amplificação genica (geração de novas cópias de 
oncogene, aumentando a expressão- gene MYC) 
Oncogenes de membrana 
- Família ERB: EGFR- receptor de fator de 
crescimento epitelial 
- Mutações que ativam permanentemente o 
receptor independente de ligantes (mama, 
pulmão, ovário, etc) 
- Superexpressão que aumenta o número de 
receptores e, portanto, o estímulo a divisão celular 
(melanomas, bexiga, etc) 
Oncogenes de transdução de sinal 
- Família RAS: h-RAS, k-RAS, n-RAS 
- Mutações pontuais eliminam a necessidade da 
ligação de GTP para a atividade da proteína 
(conformação ativa). Estímulo da proliferação 
celular mesmo na ausência de estímulo a 
montante 
- Superexpressão (pode resultar sua ativação e 
ativação da transdução de sinal a qual está 
associada) 
- Um dos primeiros oncogenes descobertos 
Oncogenes de ação nuclear (fator de 
transcrição) 
- Superexpressão ou mutações que causam 
permanente ativação (conformação ativa) que 
resultam em grande aumento no número de 
mitoses 
- JUN e FOS: atuam independentemente ou 
formam dímero (AP1) que controla diversos 
fatores de transcrição ligados a indução ou 
repressão da proliferação e diferenciação celular. 
JUN é ativada por fosforilação de FOS. Mutações 
em FOS podem ativá-la constitutivamente e 
também JUN e AP1 
- MYC: regula diversos genes que controlam os 
pontos de checagem do ciclo celular e a produção 
da telomerase. Mutações no N-terminal de Myc 
podem causar falta de ubiquitinação (específica) e 
ausência de degradação da proteína. 
Superexpressão conjunta com Bcl-2 causa 
proliferação ao invés de apoptose (inibida) 
Genes supressores de tumor 
- Genes normais envolvidos com o controle 
negativo da proliferação celular (atuam freando a 
divisão celular) que, mutados ou não expressos, 
causam o fenótipo maligno 
- Efeito recessivo (as duas cópias precisam estar 
mutadas, com dois eventos mutacionais) 
- Perda de heterozigose 
- RB: retinoblastoma (tumor de retina). Deleção ou 
silenciamento do gene no cromossomo 13; 
bloqueia o ciclo celular quando hipofosforila- liga-
se a indutores da proliferação celular- p53: verificação de dano ao DNA (evitar acumulo 
e transmissão de lesões no DNA). Apresenta 
mutações em pelo menos 50% dos tumores 
malignos; perda do gene ou sua atividade leva a 
imortalização; atividade em G1-S e G2-M; age 
como tetrâmero 
- APC: polipose adenomatosa familiar (precursor 
do câncer colorretal); herança genética (pré-
disposição); associa-se a diversas proteínas e 
atua na inibição da proliferação celular e 
promoção da apoptose; regula o processo de 
adesão célula-célula controlando a morfogênese e 
inibição por contato (essa perda de contato, induz 
a proliferação); mutações- perda de função- 
aumento do número de células- formação de 
pólipos- transformação em tumores malignos 
- BRCA1 e BRCA2 (proteínas de susceptibilidade 
ao câncer de mama): manutenção da estabilidade 
do genoma (principalmente no reparo do DNA, 
induz expressão de CKI, por exemplo), regulação 
de transcrição e regulação do ciclo celular; 
mutações com fenótipo dominante; 500 mutações 
em BRCA1 e 300 mutações em BRCA2; 
responsável por 10-20% do desenvolvimento dos 
canceres de mama; caráter hereditário; interação 
com diversos complexos proteicos ativando ou 
reprimindo a transcrição de vários genes 
Observações 
* Sinais de proliferação em células com câncer 
(metastática) 
- A mutação de um aminoácido da GTPase faz a 
proteína ficar hiperativa, isso leva a constante 
estimulação das vias de sinalização dependentes 
de Ras. A mutação também expressa 
excessivamente a proteína Myc que estimula o 
crescimento e a proliferação 
* Sinais de proliferação em células normais 
- A célula normal percebe que está acontecendo 
uma anormalidade e para a divisão celular ou faz 
apoptose. Esse sistema de proteção está 
inativado em células cancerosas 
* Como ocorre a parada do ciclo celular quando 
está em excesso 
- A célula detecta a estimulação miogênica 
excessiva e produz uma proteína chamada de Arf, 
que se liga e inibe a Mdm2. Portanto a ativação da 
Arf faz os níveis de p53 se elevem, 
interrompendo o ciclo ou apoptose 
* Alterações afetando a função de elementos 
reguladores como p16 (melanomas, linfomas, 
câncer de pulmão, pâncreas, etc), ciclina D 
(câncer de mama, de próstata, estômago, etc.), 
p53 (mama, ossos, colo, etc.) e pRB 
(principalmente o retinoblastoma, além de 
sarcoma e outros) são apenas alguns dos 
exemplos conhecidos da inter-relação entre 
câncer e regulação do ciclo celular. 
 
- Alterações frequentes de p53: mutação de ligação ao DNA 
impede a ativação da transcrição, bloqueando a divisão 
celular; deleção no C-terminal impede tetramerização e a 
proteína torna-se inativa; ligação de antígenos virais a 
diferentes domínios da proteína p53 inativa-a e induz sua 
degradação tornando a célula p53 recessiva; antígeno T do 
vírus HPV liga-se ao domínio de ligação ao DNA de p53; 
superexpressão de MDM2 que se liga fortemente à p53 e 
encaminha para degradação 
Bloqueio da divisão celular por p53 
Interrupção do ciclo ou indução de apoptose