Resumo Completo Antidiabéticos Orais

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1 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
Diabetes Mellitus e 
Hipertensão Arterial 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS 
Introdução: 
Além das mudanças de estilo de vida, o 
tratamento do DM tipo II também envolve o 
uso de antidiabéticos orais, antidiabéticos 
injetáveis e, em determinadas situações, 
insulinoterapia. 
A escolha do melhor tratamento deve 
considerar a presença ou a ausência das 
seguintes características: 
- Mecanismos de resistência à insulina. 
- Falência progressiva das células β 
pancreáticas. 
- Múltiplos distúrbios metabólicos 
(hiperglicemia, hipoglicemia, dislipidemias). 
- Complicações macrovasculares e 
microvasculares. 
A escolha do melhor antidiabético oral deve 
levar em consideração: 
- Estado geral e idade do paciente. 
- Obesidade. 
- Comorbidades presentes (complicações do 
DM ou outras), principalmente doença 
cardiovascular e doença renal crônica. 
- Valores de glicemia de jejum, glicemia pós-
prandial e HbA1c. 
- Eficácia do medicamento. 
- Risco de hipoglicemia. 
- Possíveis interações com outros 
medicamentos, reações adversas e 
contraindicações. 
 
 
 
 
 
 
- Custo do medicamento. 
- Preferência do paciente. 
Antidiabéticos Orais: 
- Sensibilizadores da insulina: aumentam 
a ação periférica da insulina e, 
consequentemente, a utilização periférica da 
glicose. 
→ Biguanidas (Metformina). 
→ Glitazonas (Pioglitazona). 
- Secretagogos da insulina: aumentam a 
secreção de insulina pelas células β 
pancreáticas. 
→ Sulfonilureias. 
→ Glinidas. 
- Inibidores da α-glicosidase: reduzem a 
velocidade de absorção de carboidratos 
(glicose) no TGI. 
→ Acarbose. 
- Inibidores da DPP4: inibem a enzima que 
degrada o GLP-1, aumentando os seus 
níveis no plasma sanguíneo e resultando, 
consequentemente, em aumento da 
liberação de insulina e diminuição da 
liberação de glucagon pós-prandiais e 
reduzindo a velocidade de esvaziamento 
gástrico. 
→ Gliptinas. 
- Inibidores do SGLT2: inibem a reabsorção 
renal de glicose, promovendo glicosúria. 
→ Gliflozinas. 
Metformina: 
- Diminuição da produção hepática de 
glicose (inibição da glicogenólise e da 
gliconeogênese). 
- Sensibilização à ação periférica da insulina. 
 
Metas Terapêuticas do DM tipo II 
Sociedade 
Glicemia de 
jejum 
Glicemia pré-
prandial 
Glicemia pós-
prandial 
HbA1c 
ADA 80-130 mg/dL 80-130 mg/dL < 180 mg/dL < 7,0% 
SBD < 100 mg/dL < 100 mg/dL < 160 mg/dL < 7,0% 
Observação: As metas terapêuticas de HbA1c em pacientes idosos devem ser 
individualizadas, podendo variar entre 7,5 e 8,5%. 
 
2 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
- Dose mínima de 1.000 mg/dia e dose 
máxima de 2.000 mg/dia. O uso de doses > 
2.000 mg/dia associa-se apenas a aumento 
do risco de efeitos adversos, principalmente 
gastrointestinais, sem aumento da eficácia 
de redução da glicemia e da HbA1c. 
- Representa a primeira opção de tratamento 
do DM tipo II quando o paciente não 
apresenta contraindicações. 
- Em média, reduz a HbA1c em 1,5 a 2%. 
- Contraindicações: 
→ Acidose láctica. 
→ Alcoolismo/Etilismo. 
→ Insuficiência renal estágios 4 e 5 (TFG < 
30 mL/min). 
→ Insuficiência cardíaca, insuficiência 
pulmonar e insuficiência hepática. 
→ Desidratação, infecções graves, sepse, 
cirurgias de grande porte. 
→ Uso de contraste endovenoso. 
→ Gestação. 
- Na insuficiência renal estágio 3B (TFG 
entre 30 e 45 mL/min), a dose de metformina 
deve ser reduzida à metade da dose 
máxima. 
- Para pacientes com TFG entre 30 e 45 
mL/min que não estão em uso de 
metformina, o início de uso da droga é 
contraindicado. 
- Reações Adversas: 
→ Intolerância gastrointestinal: náuseas, 
vômitos, diarreia, dor abdominal, anorexia, 
etc. 
→ Acidose láctica (rara). 
→ Eritema, prurido e urticária. 
→ Deficiência de vitamina B12 a longo prazo: 
recomenda-se dosagem periódica dos níveis 
séricos de vitamina B12, principalmente em 
pacientes com anemia ou neuropatia 
periférica. 
- A apresentação de liberação prolongada 
(metformina XR) está associada à menor 
incidência de efeitos adversos 
gastrointestinais. 
- A metformina pode ser associada a todas 
as outras classes de antidiabéticos orais. A 
associação entre metofrmina e agonistas do 
GLP-1 relaciona-se a maior risco de efeitos 
adversos gastrointestinais. 
- Interações medicamentosas: 
→ IECA. 
→ Diuréticos de alça (furosemida). 
→ Agonistas β2-adrenérgicos (salbutamol). 
→ Corticoesteroides. 
→ Clorpromazina. 
→ Danazol. 
- Diminuição do risco de eventos 
cardiovasculares. 
- Melhora discreta do perfil lipídico. 
Pioglitazona: 
- Sensibilização à ação periférica da insulina, 
atuando no músculo, no adipócito e no 
hepatócito. 
- Melhora o desempenho da insulina 
endógena, sem necessariamente aumentar 
 
 
3 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
 
a sua secreção, apresentando potencial de 
preservação da célula β pancreática. 
- Diminuição da produção hepática de 
glicose (inibição da glicogenólise e da 
gliconeogênese). 
- Baixo risco de hipoglicemia. 
- Dose mínima de 15 mg/dia e dose máxima 
de 45 mg/dia. 
- Em média, reduz a HbA1c em 0,5 a 1,4%. 
- Diminuição do risco de eventos 
cardiovasculares. 
- Reações Adversas: 
→ Retenção hídrica. 
→ Edema periférico. 
→ Descompensação de insuficiência 
cardíaca. 
→ Anemia por hemodiluição. 
→ Ganho de peso. 
→ Fraturas ósseas, principalmente em 
mulheres na pós-menopausa. 
- A associação da pioglitazona à insulina ou 
aos secretagogos de insulina (sulfonilureias 
e glinidas) relaciona-se a aumento do risco 
de ganho ponderal, devido ao efeito 
anabólico da insulina. 
- A associação entre pioglitazona e insulina 
relaciona-se a aumento do risco de retenção 
hídrica e, consequentemente, de 
descompensação de insuficiência cardíaca. 
- Segundo estudo, a pioglitazona também 
está associada a aumento do risco de câncer 
de bexiga. 
 
 
- Contraindicações: 
→ Insuficiência cardíaca classes III e IV 
(NYHA). 
→ Insuficiência hepática. 
→ Mulheres na pós-menopausa com alto 
risco de fraturas osteoporóticas. 
→ História pessoal de câncer de bexiga. 
→ Gestação. 
- A pioglitazona representa a 1ª linha de 
tratamento da esteato-hepatite não alcoólica 
(NASH), pois causa diminuição da 
quantidade de gordura hepática, 
promovendo redistribuição de gordura do 
compartimento visceral para o 
compartimento subcutâneo. 
- Interações Medicamentosas: 
→ Atorvastatina. 
→ Anticoncepcionais hormonais orais. 
- Melhora discreta do perfil lipídico. 
Sulfonilureias: 
- Representantes: clorpropamida, 
glibenclamida, glipizida, gliclazida e 
glimepirida. 
- Ligam-se a uma subunidade dos canais de 
K+ das células β pancreáticas, resultando no 
seu fechamento e na despolarização da 
membrana celular da célula β que, uma vez 
ativada, causa a liberação dos grânulos de 
insulina. 
- Estimulam a secreção de insulina pelas 
células β pancreáticas no estado pós-
prandial e no estado de jejum. 
 
 
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- Ligação lenta aos canais de K+, com 
liberação lenta de insulina e efeito 
hipoglicemiante prolongado ao longo do dia, 
estimulando a secreção de insulina mesmo 
no estado de jejum, não relacionado às 
refeições. 
- Atua principalmente na redução da glicemia 
de jejum. 
- As sulfonilureias devem ser utilizadas 30 
minutos antes das refeições. 
- Em média, reduzem a HbA1c em 1,5 a 2%. 
- Maior risco de hipoglicemia. 
- Reações Adversas: 
→ Hipoglicemia. 
→ Ganho de peso (relacionado ao efeito 
anabólico da insulina e às medidas para 
prevenção de hipoglicemia). 
→ Influência no pré-condicionamento 
isquêmico (podem aumentar o tempo de 
recuperação após eventos isquêmicos, 
como IAM). 
→ Hipersensibilidade a componentes das 
drogas. 
- A clorpropamida e a glibenclamida são as 
drogas associadas ao maior risco de 
hipoglicemia e de ganho de peso, enquanto 
a gliclazida associa-se a efeitos adversos 
mais leves. 
- A associação dos secretagogos de insulina 
(sulfonilureias e glinidas) à pioglitazona 
relaciona-se a aumentodo risco de ganho 
ponderal, devido ao efeito anabólico da 
insulina. 
- Nunca deve-se associar 2 secretagogos de 
insulina (sulfonilureia + glinida), pois, como 
ambos apresentam o mesmo mecanismo de 
ação, há potencialização dos efeitos 
adversos (hipoglicemia e ganho de peso). 
- As sulfonilureias apresentam maior taxa de 
falência secundária do tratamento ao longo 
do tempo quando comparadas a outros 
antidiabéticos, devido à disfunção/falência 
progressiva das células β pancreáticas 
associada à evolução do DM tipo II. 
- Contraindicações: 
→ Insuficiência renal estágios 4 e 5 (TFG < 
30 mL/min). 
→ Insuficiência hepática. 
→ Desidratação, infecções graves, sepse, 
cirurgias de grande porte. 
→ Gestação. 
Glinidas: 
- Representantes: nateglinida e repaglinida. 
- Ligam-se a uma subunidade dos canais de 
K+ das células β pancreáticas, resultando no 
seu fechamento e na despolarização da 
membrana celular da célula β que, uma vez 
ativada, causa a liberação dos grânulos de 
insulina. 
- Estimulam a secreção de insulina pelas 
células β pancreáticas no estado pós-
prandial. 
 
5 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
- Ligação rápida aos canais de K+, com 
liberação de insulina restrita ao período pós-
prandial, devido ao menor tempo de ação da 
droga, resultando em efeito hipoglicemiante 
pós-prandial. 
- Atua principalmente na redução da glicemia 
pós-prandial. 
- As glinidas devem ser utilizadas 15 minutos 
antes das refeições. 
- A principal desvantagem é a necessidade 
de várias tomadas ao dia, diminuindo a 
adesão do paciente ao tratamento. 
- Em média, reduzem a HbA1c em 1,0 a 
1,5%. 
- Menor risco de hipoglicemia quando 
comparadas às sulfonilureias. 
- Reações Adversas: 
→ Hipoglicemia. 
→ Ganho de peso. 
- A associação dos secretagogos de insulina 
(sulfonilureias e glinidas) à pioglitazona 
relaciona-se a aumento do risco de ganho 
ponderal, devido ao efeito anabólico da 
insulina. 
- Nunca deve-se associar 2 secretagogos de 
insulina (sulfonilureia + glinida), pois, como 
ambos apresentam o mesmo mecanismo de 
ação, há potencialização dos efeitos 
adversos (hipoglicemia e ganho de peso). 
- A associação entre glinida e acarbose 
resulta em melhor controle da glicemia pós-
prandial. 
- Contraindicações: 
→ Insuficiência renal estágios 4 e 5 (TFG < 
30 mL/min). 
 
→ Insuficiência hepática. 
→ Desidratação, infecções graves, sepse, 
cirurgias de grande porte. 
→ Gestação. 
Inibidores da α-glicosidase (Acarbose): 
- Inibidores competitivos da enzima α-
glicosidase, localizada na borda em escova 
dos enterócitos do duodeno e do jejuno, que 
quebra oligossacarídeos e dissacarídeos em 
monossacarídeos (glicose), promovendo sua 
absorção intestinal. 
- Diminuem a velocidade de absorção 
intestinal da glicose, resultando em 
diminuição da glicemia pós-prandial. 
- Atua principalmente na redução da glicemia 
pós-prandial. 
- Baixo risco de hipoglicemia. 
- Em média, reduzem a HbA1c em 0,5 a 
0,8%. 
- A acarbose deve ser utilizada no início das 
refeições, em 2 a 3 tomadas diárias. 
- A principal desvantagem é a necessidade 
de várias tomadas ao dia, diminuindo a 
adesão do paciente ao tratamento. 
- Reações Adversas: 
→ Intolerância gastrointestinal: meteorismo, 
flatulência e diarreia, devido à fermentação 
dos carboidratos, que permanecem por mais 
tempo na luz intestinal, por ação de bactérias 
da microbiota intestinal. 
- Contraindicações: 
→ Doença inflamatória intestinal. 
→ Síndromes disabsortivas. 
→ Insuficiência hepática. 
 
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→ Insuficiência renal. 
→ Gestação. 
- A associação entre acarbose e glinida 
resulta em melhor controle da glicemia pós-
prandial. 
Inibidores da DPP4 (Gliptinas): 
- Representantes: vildagliptina, sitagliptina, 
saxagliptina, linagliptina e alogliptina. 
- Inibição da enzima DPP4, que degrada o 
GLP-1, estabilizando os seus níveis no 
plasma sanguíneo. 
- Os pacientes com DM tipo II apresentam 
diminuição dos níveis séricos de GLP-1 e, 
consequentemente, de seu efeitos de 
estímulo à secreção de insulina e de inibição 
da secreção de glucagon no estado pós-
prandial. A ação da enzima DPP4 diminui 
ainda mais os efeitos do GLP-1, visto que 
reduz o seu tempo de meia-vida. 
- O uso das gliptinas é capaz de aumentar os 
níveis séricos de GLP-1 em 2 a 3 vezes. 
- A inibição da enzima DPP4 aumenta a ação 
do GLP-1 (ação incretínica), principalmente 
de estímulo à secreção de insulina e de 
inibição da secreção de glucagon no período 
pós-prandial. 
 
- Atuam principalmente na redução da 
glicemia pós-prandial. 
- Em média, reduzem a HbA1c em 0,6 a 
0,8%. 
- Os inibidores da DPP4 podem ser utilizados 
em associação a metformina, pioglitazona, 
sulfonilureias, inibidores do SGLT2 e 
insulina. 
- Apresentam efeito neutro no peso e baixo 
risco de hipoglicemia. 
- Reações Adversas: 
→ Angioedema e urticária. 
→ Infecção de vias aéreas superiores 
(IVAS). 
→ Pancreatite aguda (rara). 
→ Aumento de internações por insuficiência 
cardíaca (alogliptina e saxagliptina). 
- As gliptinas podem ser utilizadas em 
pacientes com insuficiência renal estágios 4 
e 5 (TFG < 30 mL/min), havendo 
necessidade de ajuste de dose. 
- Contraindicações: 
→ Insuficiência hepática. 
→ Hipersensibilidade aos componentes do 
medicamento. 
- Nunca deve-se associar inibidor da DPP4 
com agonista do GLP-1, pois ambos 
apresentam o mesmo mecanismo de ação 
(ação incretínica). 
- Os inibidores da DPP4 são drogas seguras, 
pois não aumentam o risco de eventos 
cardiovasculares, mas também não causam 
diminuição do risco de eventos 
cardiovasculares. 
 
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Inibidores do SGLT2 (Gliflozinas): 
- Representantes: empagliflozina, 
canagliflozina e dapagliflozina. 
- O cotransportador sódio-glicose tipo 2 
(SGLT2) localiza-se no túbulo contorcido 
proximal dos néfrons, sendo responsável por 
reabsorção de aproximadamente 90% da 
glicose presente no ultrafiltrado glomerular, 
exceto quando a glicemia alcança níveis 
próximos de 180-200 mg/dL, situação na 
qual o excesso de glicose é eliminado na 
urina. 
- Os pacientes com DM tipo II apresentam 
aumento do SGLT2 como resposta 
adaptativa à hiperglicemia, limitando a 
excreção de glicose na urina e dificultando o 
controle dos níveis glicêmicos. 
- A inibição do SGLT2 causa diminuição da 
reabsorção de glicose no túbulo contorcido 
proximal dos néfrons, resultando em 
glicosúria. 
- Os inibidores do SGLT2 inibem a 
reabsorção renal de glicose 
independentemente dos níveis glicêmicos e 
da secreção e ação da insulina. 
 
- Em média, reduzem a HbA1c em 0,5 a 
1,0%. 
- Baixo risco de hipoglicemia. 
- Promovem perda de peso de 2 a 3 kg. 
- Reduzem a PAS em 4 a 6 mmHg. 
- Os inibidores do SGLT2 podem ser 
utilizados em associação a metformina, 
pioglitazona, sulfonilureias, agonistas do 
GLP-1, inibidores da DPP4 e insulina. 
- Apresentam ação diurética (glicosúria e 
natriurese), resultando em diminuição da 
PAS e em aumento do risco de desidratação, 
devido à depleção de volume. 
- Reações Adversas: 
→ Infecção genital, principalmente infecção 
fúngica (ex. candidíase). 
→ Infecção urinária. 
→ Poliúria. 
→ Depleção de volume e desidratação. 
→ Hipotensão arterial ortostática/postural. 
→ Aumento de LDL-c. 
→ Perda de função renal transitória no início 
do tratamento. 
→ Cetoacidose diabética euglicêmica. 
- Os inibidores do SGLT2 associam-se a 
aumento do risco de hipotensão arterial 
principalmente em idosos, pacientes com 
história de hipotensão arterial e pacientes 
com PA controlada em uso de outros anti-
hipertensivos. 
- Os inibidores do SGLT2 associam-se a 
aumento do risco de amputação de MMII, 
devendo ser utilizado com atenção em 
 
8 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
pacientes com doença arterial obstrutiva 
periférica. 
- Contraindicações: 
→ Insuficiência renal estágios 4 e 5 (TFG < 
30 mL/min). 
- Os inibidores do SGLT2 associam-se à 
redução de eventos cardiovasculares,de 
internações por insuficiência cardíaca, de 
mortalidade cardiovascular e de mortalidade 
geral. Além disso, as gliflozinas também 
associam-se à diminuição da progressão da 
doença renal crônica, indicando efeitos de 
proteção cardiovascular e renal. 
- Os inibidores do SGLT2 causam 
vasoconstrição da arteríola renal aferente, 
resultando em estabilização da função renal 
e em diminuição da progressão da doença 
renal crônica. 
 
Imagem: Algoritmo de tratamento do DM tipo II em 
pacientes que apresentam doença renal crônica. 
Manejo Terapêutico: 
O início do tratamento do paciente com DM 
tipo II baseia-se na avaliação da gravidade 
clínica e laboratorial de sua doença: 
- Pacientes com manifestações clínicas 
leves: para pacientes com glicemia de jejum 
< 200 mg/dL (HbA1c < 7,5%), assintomáticos 
ou com sintomas leves, indica-se mudanças 
de estilo de vida associadas ao uso de 
antidiabético oral que não promova aumento 
da secreção de insulina. A primeira escolha 
é a metformina, que pode ser substituída 
pela metformina XR no caso de efeitos 
adversos gastrointestinais. Persistindo o 
problema, outro antidiabético oral pode ser 
utilizado. 
- Pacientes com manifestações clínicas 
moderadas: para pacientes com glicemia de 
jejum entre 200 e 300 mg/dL (HbA1c entre 
7,5 e 9,0%), sem manifestações clínicas 
graves, indica-se mudanças de estilo de vida 
associadas ao uso de metformina combinada 
a outro agente hipoglicemiante. A indicação 
da segunda droga depende do predomínio 
de resistência insulínica ou de diminuição da 
secreção de insulina devido à falência das 
células β pancreáticas. Os principais 
antidiabéticos recomendados são 
pioglitazona, acarbose, agonista do GLP-1, 
inibidor da DPP4 ou inibidor do SGLT2. 
- Pacientes com manifestações clínicas 
graves: para pacientes com glicemia de 
jejum > 300 mg/dL (HbA1c > 9,0%) e 
manifestações clínicas graves (perda de 
peso, sintomas graves e cetoacidose 
diabética), deve-se iniciar insulinoterapia 
imediatamente. 
O tratamento do DM tipo II também baseia-
se na etapa/fase de evolução da doença na 
qual o paciente se encontra: 
- Fase 1: fase inicial do DM tipo II 
caracterizada por hiperglicemia discreta, 
resistência insulínica e sobrepeso ou 
obesidade; recomenda-se antidiabéticos que 
não aumentam a secreção de insulina nem 
causam ganho de peso; a droga de primeira 
escolha é a metformina em monoterapia; se 
houver contraindicação ou intolerância à 
metformina, outras opções para monoterapia 
inicial são agonistas do GLP-1, inibidores da 
DPP4 ou inibidores do SGLT2; se o paciente 
não atingir a meta terapêutica, deve-se 
associar metformina a outro antidiabético, 
preferencialmente a uma droga com ação na 
glicemia pós-prandial, como acarbose, 
inibidor da DPP4 ou agonista do GLP-1, ou a 
pioglitazona ou a inibidor do SGLT2. 
- Fase 2: caracterizada por diminuição da 
secreção de insulina pelas células β 
pancreáticas; recomenda-se antidiabéticos 
que aumentam a secreção de insulina 
(secretagogos de insulina) em associação à 
metformina, como sulfonilureias e glinidas; 
pode ser necessária a associação de outros 
antidiabéticos, como agonistas do GLP-1, 
inibidores da DPP4 ou inibidores do SGLT2. 
- Fase 3: caracterizada por progressão da 
deficiência da secreção de insulina pelas 
células β pancreáticas, geralmente após 10 
anos de evolução da doença, havendo perda 
de peso e/ou complicações crônicas do DM 
tipo II (retinopatia, nefropatia, neuropatia, 
 
9 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
etc); recomenda-se a associação de 1 
injeção de insulina basal (NPH) à noite aos 
outros antidiabéticos para otimizar o controle 
da glicemia de jejum. 
- Fase 4: caracteriza-se por falência das 
células β pancreáticas, com predomínio da 
insulinopenia; indica-se insulinização plena; 
recomenda-se 1, 2 ou 3 aplicações de 
insulina basal NPH, ou análogos de ação 
longa/ultralonga, associado a insulina 
prandial regular, ou análogos de ação 
ultrarrápida, antes das refeições; o uso de 
antidiabético oral sensibilizador da insulina é 
opcional, assim como o uso de agonistas do 
GLP-1, inibidores da DPP4 e inibidores do 
SGLT2 em associação à insulinoterapia. 
Ao realizar a combinação de dois ou mais 
antidiabéticos orais, deve-se sempre buscar 
a utilização de drogas com mecanismos de 
ação diferentes.