FARMACOCINÉTICA 3 - METABOLISMO E EXCREÇÃO

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- Farmacocinética 3 - 
- Metabolismo e Excreção - 
 
Após ocorrer o processo de absorção dos fármacos e sua distribuição pelo organismo, o 
próximo passo será a metabolização do fármaco, seguido por sua excreção. 
O metabolismo gera os metabólitos (fármaco metabolizado), favorecendo a eliminação 
dos mesmos, pois eles geralmente ficam ais hidrossolúveis. 
 
METABOLISMO --------------------------------------------------- 
Todo fármaco é uma molécula estranha ao corpo, ou seja, um xenobiótico, que precisa 
ser transformada/ metabolizada/ modificada quimicamente = metabólitos ativados ou 
inativados. O fígado é o principal local de metabolização de fármacos no corpo, podendo 
também ser metabolizados no intestino, hemácias, SNC, pulmões, rins, pele. 
As enzimas microssomais são as responsáveis por modificar a química do fármaco. No 
hepatócito, essas enzimas estão presentes na membrana do reticulo endoplasmático 
liso. As enzimas microssomais são divididas em duas famílias, sendo elas: citocromos 
P450 e transferases. 
 
→ Citocromos P450: Enzimas que participam das reações da fase 1 (oxidação, redução 
e hidrólise). As reações de óxido-redução podem ativar ou inativar a droga. 
Quais as principais características do citocromo P450? O citocromo P450 é uma enzima 
considerada hemeproteína, ou seja, enzima que apresenta o grupamento heme em sua 
composição química (formado por quatro anéis pirrólicos + ferro). Os citocromos não 
estão presentes somente no fígado. Na adrenal, encontramos a CYP21 que promove a 
transformação do colesterol, metabolizando-o. 
 
→ Transferases: Enzimas que participam das reações da fase 2, as quais são reações de 
transferência que conjugam os grupamentos químicos da droga (associam a droga a 
alguma molécula). Na maioria das vezes a conjugação serve para inativar a droga. 
Existem diversas isoformas de enzimas transferases, sendo as mais abundantes a 
UGT (glicuroniltransferase) e a SULT (sulfotranferase). 
 
ATENÇÃO: Nem sempre as drogas precisam passar pela fase 1, algumas já chegam ao 
fígado e sofrem conjugação de forma direta. 
ATENÇÃO: Todos os dias o fígado produz escorias metabólicas (lixos residuais) como o 
ácido sulfúrico e ácido glicurônico. Esse lixo residual auxilia na inativação do fármaco. As 
enzimas transferases selecionam radicais desses ácidos e carregam até o fármaco, 
promovendo a ligação e sua conjugação, o que inativa o fármaco, tornando-o mais 
hidrossolúvel e favorecendo sua excreção. 
ATENÇÃO: A transformação do fármaco em uma substância mais hidrossolúvel nem 
sempre ocorre, alguns fármacos mais hidrofóbicos, mesmo depois de serem conjugados, 
continuam sendo hidrofóbicos, o que impede sua excreção via urina. Nesse caso, o 
fígado excreta o fármaco junto com a bile nas fezes. 
 
 
 
Objetivos do metabolismo ou biotransformação de fármacos: 
O principal objetivo da metabolização, tanto na fase 1 quanto na fase 2 é a tentativa de 
melhorar a solubilidade da droga em relação ao sangue, transformando-a de lipofílica 
para hidrofílica, facilitando sua excreção. 
 
 
EXCREÇÃO ------------------------------------------------------- 
Os fármacos podem ser excretados pelos rins, pulmões (fármacos voláteis/ gasosos), 
pele (através da transpiração) e fígado. Os rins compõem a principal via de eliminação 
de fármacos via urina (fármacos hidrossolúveis), seguido pelo fígado através das fezes 
(fármacos lipossolúveis). 
→ Eliminação hepática de fármacos → ciclo êntero-hepático de um glicuronídeo: Os 
fármacos lipossolúveis possuem uma rápida absorção e vão para o fígado sofrer 
metabolismo, local onde ocorre as reações da fase 2, ou seja, ocorre a conjugação 
com o ácido glicurônico para inativar e deixar esse fármaco hidrossolúvel. 
Nesse caso, uma parte dessa droga hidrossolúvel vai ser excretada pela urina, enquanto 
outra parte da droga hidrossolúvel inativa se junta a bile, ficando armazenados na 
vesícula biliar. Quando essa vesícula contrai, essa droga hidrossolúvel vai até o intestino, 
podendo ser reativa no intestino grosso, voltando a ser lipossolúvel, ou seja, ocorre a 
desconjugação da droga por β-glicuronidase bacteriana (remoção do ácido glicurônico 
= fermentação bacteriana), sendo reabsorvida e voltando para a circulação, entretanto, 
outra parte dessa droga hidrossolúvel continua em conjunto com a bile, sendo eliminada 
pelas fezes. 
EX: O anticoncepcional é lipossolúvel e quando ele se associa a bile de forma inativa, é 
jogado no intestino. As bactérias do intestino resgatam parte do AC inativo e o ativam 
novamente (reabsorção), devolvendo parte dele para a corrente sanguínea. Quando 
algumas mulheres ingerem antibióticos, ocorre destruição de bactérias da microbiota 
intestinal, impedindo a desconjugação e causando falha na terapêutica do AC, cortando 
seu efeito. 
 
Clearance Renal: Definida como o volume de plasma que contém a quantidade da 
substância removida pelos rins na unidade de tempo → Existe muita diferença na 
velocidade com a qual um fármaco eliminado pelos rins. Alguns são rapidamente 
eliminados enquanto outros são lentamente eliminados. 
 
• O que é Clearance renal? Capacidade do rim em depurar solutos do plasma. 
• O que é Depuração? Taxa de eliminação de um fármaco do organismo. 
• Clearance renal baixo = insuficiência renal. 
 
 
 
Processo envolvidos na formação da urina: 
1. Filtração glomerular: O fármaco que foi metabolizado no fígado é direcionado ao 
sangue. Quando o sangue passa pelo glomérulo, a membrana permite a filtração do 
plasma, alguns componentes passam para a cápsula de Bowman, enquanto outros 
não. O filtrado glomerular contendo o fármaco segue para o túbulo nefrótico, 
podendo sofrer reabsorção ou secreção. 
 
2. Reabsorção: Substâncias que foram filtradas voltam para a corrente sanguínea por 
meio de diferentes transportes. 
 
3. Secreção: Substâncias da corrente sanguínea que são secretadas no filtrado. 
 
4. Excreção = filtrado - reabsorvido + secretado. 
 
→ Eliminação renal de fármacos durante a filtração glomerular: 
Fármacos com tamanho molecular < 5000 MM (macromolécula) passam pelos capilares 
fenestrados e não são filtrados em sua grande maioria, sendo eliminados pelas fezes. 
Fármacos com carga elétrica negativas (ânions) e fármacos com alta afinidade de ligação 
a proteínas plasmáticas (principalmente albuminas) são repelidos pela membrana basal 
sendo excretados via bile e fezes. 
 
 
 
→ Eliminação através da secreção 
ativa: Drogas carregadas com 
cargas positivas ou negativas que 
não conseguiram ser filtradas 
devido seu tamanho ou foram 
repelidas pela membrana basal, 
acumulam no sangue do capilar 
peritubular sendo excretadas pela 
urina através da SECREÇÃO ATIVA, 
ou seja, ocorre a passagem do 
soluto do capilar peritubular para o 
filtrado glomerular, através de 
bombas especificas, sendo elas, 
bombas transportadoras de cátion 
(OCT) e bombas transportadoras de 
aníon (OAT). 
 
→ Reabsorção tubular relacionada ao Pka e pH do fármaco: Os fármacos em sua 
maioria são uma base fraca. Caso eles estejam em sua forma molecular, eles passam 
tranquilamente pela membrana, sendo reabsorvidos nos túbulos renais, enquanto 
em sua forma iônica a droga será excretada. 
O fármaco com pH básico em uma urina com pH ácido, ocorre maior ionização, havendo 
maior excreção da droga. Em uma urina com pH alcalino/ básico, a fração molecular da 
droga aumenta, sendo mais reabsorvida pelos túbulos renais. 
 
 
Em relação ao pH da urina 
durante a acidose metabólica 
como encontra-se o ácido 
acetilsalicílico (AAS) presente no 
túbulo nefrótico? Há predomínio 
da sua forma molecular. 
Sua estrutura química favorece 
ou não a intoxicação? Por que? 
Favorece, pois na sua forma 
molecular o fármaco será mais 
reabsorvido. 
A administração de bicarbonato 
pode reverter esta intoxicação 
do fármaco. Como isto 
acontece? Ao alcalinizar a urina 
com bicarbonato, o AAS 
aumentará sua fração ionizada, 
havendo seu aprisionamentoiônico no túbulo nefrótico e 
eliminação. 
 
CASO CLÍNICO PROJETO INTEGRADOR: 
César, 64 anos, branco, casado, comerciante, natural de Marília, em SP há 40 
anos. Apresenta dislipidemia e hipertensão há 10 anos. Administra a cada 12 horas o 
fármaco anti-hipertensivo Maleato de enalapril de 20 mg e a noite 1 comprimido de 
Sinvastatina de 20 mg para controle dos níveis séricos de colesterol. Em consulta de 
rotina na UBS do seu bairro, relata ao médico plantonista sentir mal estar após as 
refeições, principalmente quando ingere frituras ou outros alimentos gordurosos. Faz 
uso de álcool todos os dias. Ao exame físico o médico nota icterícia e hepatomegalia. 
Solicita exames de sangue para avaliação da função hepática (dosagem de 
transaminases hepáticas) cujo resultado encontra-se acima dos valores de referência, 
sugerindo lesão hepática. 
 
1. Qual o papel do fígado em relação aos fármacos utilizados pelo senhor César? O 
fígado é o principal órgão que realiza o metabolismo do fármaco, caso o fígado 
esteja prejudicado pode haver o comprometimento na ativação e eliminação do 
fármaco, causando uma piora nas comorbidades já existentes no paciente, uma vez 
que a ação da droga não acontecerá. 
 
2. Por que o anti-hipertensivo Maleato de enalapril (inibidor da ECA) é um pró-
fármaco? O maleato de enalapril é uma droga administrada de forma inativada e 
depende de sua ativação pelo metabolismo = metabólito ativado. 
 
3. O César faz uso diário de álcool e também faz uso contínuo de medicamentos 
para controle da dislipidemia e hipertensão arterial. Qual intercorrência poderá 
ocorrer nesta condição? Pode ocorrer uma interação medicamentosa, onde uma 
droga interfere na outra. 
 
4. Supondo o uso concomitante da Sinvastatina (droga que inibe a síntese hepática 
de colesterol) com o antiepiléptico Carbamazepina (um indutor enzimático), 
descreva o que isto promoverá na terapêutica farmacológica do paciente. O 
antiepiléptico carbamazepina, é um indutor enzimático que entra no hepatócito e 
ativa genes do núcleo das células, induzindo a transcrição de RNA mensageiro, que 
estimula a síntese de mais citocromos P450, acelerando a CONJUGAÇÃO da 
sinvastatina, ou seja, a atuação da droga diminuirá, causando menor efetividade 
da droga por uma inativação mais rápida.