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1 Farmacologia Veterinária Bruna Natal 22 de Novembro de 2021 São fármacos responsáveis por aumentar a eliminação de Na+ e água, diminuindo a reabsorção de Na+ e Cl- do filtrado glomerular. Pacientes descompensados em problemas cardíacos, o rim não entende essa falta de sangue tendo que compensar, reabsorvendo mais água e sódio que o necessário. Função do rim na homeostase • Regulação do balanço de água e eletrólitos – ocorre um mecanismo de compensação para que quando o débito cardíaco diminui, a reabsorção de água aumenta para melhorar a volemia, porém, quanto menos sangue chega nos rins, menos água é excretada, gerando congestão de líquidos, sendo que a reabsorção de água está diretamente ligada com a reabsorção de sódio – sendo necessária uma dieta hipossódica juntamente ao uso de diuréticos; • Excreção de escórias metabólicas e substâncias químicas; • Regulação da Pressão Arterial- é necessário verificar com antecedência se os pacientes são hipertensos, pois os rins ao perceber que o volume de sangue diminuiu, eles fecham os vasos para diminuir a circulação, consequentemente começa um reabsorção de água, fazendo mais pressão pelo volume de líquido; • Regulação do equilíbrio ácido básico; • Regulação da produção de eritrócitos; • Regulação da produção de vitamina D; • Síntese de glicose. Anatomia fisiológica dos rins 2 Farmacologia Veterinária Bruna Natal 22 de Novembro de 2021 Os rins recebem 25% do débito cardíaco, sua unidade funcional é chamada de néfrons que é constituída por glomérulos e túbulos. Emaranhado de arteríolas carreadoras de sangue dos grandes vasos para a cápsula de Bowman indo em direção do filtrado glomerular. Túbulo contorcido proximal Responsável por reabsorver 2/3 do Na+ do filtrado glomerular, por meio da bomba de sódio e potássio, sendo a água reabsorvida por pressão hidrostática junto com o sódio e retornam para a corrente sanguínea. Alça de Henle Responsável pela reabsorção passiva de água pelo ramo descendente e reabsorção ativa de Na+ e Cl- pelo ramo ascendente espesso e o K+ é reciclado novamente para o lúmen. Cotransportador de Na+ - K+ - 2Cl- Túbulo contorcido distal De 3 a 5% do NaCl que passou pelo filtrado glomerular é reabsorvido para a corrente sanguínea, sendo que o Na+, o Cl- e outros íons são reabsorvidos pelo Cotransportador de Na+ - K+ - 2Cl-. São receptores para aldosterona, hormônio antidiurético que agindo nas células dos túbulos renais vai aumentar a reabsorção de Na+ e água, fazendo o rim excretar menos sódio e água gerando uma sobrecarga de volume. Definições Sendo o aumento da perda de água secundário ao aumento da eliminação de NaCl (natriurese), pode ser obtido por: • Ação direta sobre as células do néfron; • Indiretamente, por modificação do conteúdo do filtrado; Quanto a utilização: • Utilizados no tratamento das ICC; • Fase oligúrica/anúrica da insuficiência renal; • Insuficiência hepática acompanhada de hipoalbuminemia e/ou hipertensão, no edema cerebral, intoxicações etc.; Os principais diuréticos terapeuticamente úteis atuam sobre: • Túbulo contorcido proximal; • Ramo ascendente da alça de Henle; • Início do túbulo distal; • Túbulos e ductos coletores. Classificação dos diuréticos: • Inibidores de anidrase carbônica (acetozolamida); Causam distúrbio do equilíbrio ácido/base – por ser de difícil tratamento é raramente utilizado 3 Farmacologia Veterinária Bruna Natal 22 de Novembro de 2021 • Diuréticos de alça (furosemida – Lasix); • Tiazídicos (clorotiazida, hidroclorotiazida – Clorizin); • Diuréticos poupadores de K+ (espironolactona – Aldactone); • Diuréticos osmóticos (manitol). Inibidores de Anidrase Carbônica (IAC) Acetozolamida A anidrase é responsável pela formação do ácido carbônico (H2CO3) e posterior geração de íons H+, ou seja, ela catalisa as reações que acontecem tanto dentro das células que compõem a parede dos túbulos proximais quanto fora, na luz do túbulo – acelerando a transformação de H2CO3 em água e CO2. Já os inibidores retardam a troca de íons Na+ pelo H+ e inibem a reabsorção de bicarbonato. A acetozolamida inibe a função da anidrase, retardando a troca de íons de Na+ por íons de H+, com isso, se não tem H+ para trocar o Na+ fica na luz e se acumula para que junto a água fique sendo eliminado – o que tem que ocorrer. - Quanto aos efeitos: • Favorecem a redução da PIO (pressão intraocular) e do LCR (líquido cefalorraquidiano); • Rapidamente absorvida por via oral; • Atingem concentração plasmática em 2horas; • Efeito máximo – 6 a 8 horas; • Eliminação renal ativa. Diuréticos de Alça Furosemida São os mais potentes, capazes de eliminar de 15 a 25% de Na+ que está no filtrado glomerular. - Quanto ao mecanismo de ação: Atuam sobre o ramo ascendente espesso, inibindo o transportador Na+ - K+ - 2Cl- na membrana luminal, combinando-se com seu sítio de ligação para Cl-, inibindo o cotransportador RAE e tira da luz voltando-o para corrente sanguínea. A furosemida se liga ao sítio do cloreto, o qual se ligaria para cotransportar Na+ - K+ - 2Cl- para dentro da célula, não sofrendo reabsorção. Perdendo Na+, H2O, H+ e K+, também aumentam a eliminação de Ca2+ e Mg2+, mas diminuem a eliminação de ácido úrico. Possuindo ação vasodilatadora. - Quanto a farmacocinética: 4 Farmacologia Veterinária Bruna Natal 22 de Novembro de 2021 • Facilmente absorvido por via oral, mas pode ser intravenosa; I.E:30min, duração 2/3hrs I.E:1/2hrs, duração 4hrs • Pequena fração é metabolizada (hepática – glicuronidação); • Excreção renal (65%) e pelas fezes (35%); Podem sair amareladas por conta da medicação - Quanto a resistência: Na síndrome nefrótica – doenças que lesam os glomérulos renais comprometendo a capacidade de reter proteínas, os diuréticos de alça ligam-se à albumina no fluido tubular e, consequentemente não ficam disponíveis para atuar sobre o transportador Na+ - K+ - 2Cl-. - Quanto aos efeitos adversos: • Perdas excessivas de Na+ e água são comuns (idosos, hipovolêmicos e hipotensos); • Perda de K+ (hipocalemia); • Alcalose metabólica; • Hipomagnesemia; • Redução da perfusão renal e comprometimento pré-renal. Diuréticos que atuam no túbulo distal Tiazídicos - Hidroclorotiazida São menos potentes que os diuréticos de alça - Quanto ao mecanismo de ação: Ligam-se ao sítio de Cl- do sistema de cotransporte tubular distal de na+/Cl-, inibindo sua ação a causando natriurese com perda de íons de sódio e cloreto na urina, secreção de renina – limita o efeito do diuréticos sobre a pressão arterial. Os efeitos sobre o balanço de Na+, K+, H+ e Mg2+ são qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas em menor magnitude, reduzem a eliminação de Ca2+ (positivo em pacientes idosos), possuem ação vasodilatadora. - Quanto a farmacocinética: • Administração por via oral ou intravenosa; • Biotransformação hepática; • Eliminação hepática e principalmente renal. - Quanto aos efeitos adversos: • Perda de K+ e de Mg2+; • Hipocalemia– interação medicamentosa com diuréticos de alça; 5 Farmacologia Veterinária Bruna Natal 22 de Novembro de 2021 • Alcalose hipoclorêmica; • Hiponatremia grave, principalmente nos idosos; • Precipitar a encefalopatia em pacientes com hepatopatia grave. Diuréticos poupadores de potássio Espironolactona Ação diurética muito limitada quando utilizados isoladamente – reabsorção de apenas 2% do Na+ filtrado, possuem acentuados efeitos anti-hipertensivos, prolongam a sobrevida de pacientes selecionados com insuficiência cardíaca, podem impedir a hipocalemia quando combinados a diuréticos de alça ou tiazídicos – Aldazina é a junção de Espironolactona + hidroclorotiazida. - Quanto ao mecanismo de ação: Agem sobre a troca distal de Na+/K+, são antagonistas da aldosterona – competem com a aldosterona por seus receptores intracelular, assim inibindo a retenção de Na+ e a secreção de K+ em nível distal. - Quanto a farmacocinética: • Administração por via oral; • Meia-vida metabólica plasmática de 10min – metabólito ativo (canrenona), possui 16hrs de meia-vida plasmática; • Apresenta ação gradativa no cão → Pico de ação: 2 a 3 dias; → Perdura por 2 a 3 dias após a interrupção do tratamento. - Quanto aos efeitos adversos: • Hipercalemia → Não podem ser prescritos suplementos de K+; → Avaliar eletrólitos; → Não administrar com fármacos que possam aumentar o potássio (ex.: inibidores da ECA, antagonistas dos receptores -adrenérgicos). Diuréticos osmóticos Manitol Atual indiretamente por modificação no conteúdo do filtrado, são fármacos inespecíficos, substâncias farmacologicamente inertes filtradas no glomérulo, mas não reabsorvidas pelo néfron. - Quanto ao mecanismo de ação: Induz a diurese, já que não é reabsorvido no túbulo renal, e aumenta a osmolalidade do filtrado glomerular, facilita a excreção de água e inibe a reabsorção 6 Farmacologia Veterinária Bruna Natal 22 de Novembro de 2021 tubular do sódio, cloretos e outros solutos. Atuam sobre as partes do néfron que são livremente permeáveis a água: • Túbulo proximal; • Ramo descendente da alça de Henle; • Túbulos coletores – na presença de aldosterona. - Quanto a farmacocinética: • Exclusivamente por via intravenosa; • Totalmente excretado por via renal (filtrado glomerular), não sofre metabolização nem mesmo reabsorção tubular. - Quanto aos efeitos adversos: Aumentam o volume intravascular – insuficiência do ventrículo esquerdo. - Quanto ao uso clínico: • Tratamento de emergência para o aumento súbito da pressão intracraniana ou intraocular; • Baseia-se no aumento da osmolaridade plasmática por solutos que não penetram no cérebro ou nos olhos, o que resulta no efluxo de água desses compartimentos. Indicações gerais dos diuréticos • Fase oligúrica/anúrica da insuficiência renal: Furosemida/manitol; • Edema cerebral: Furosemida/manitol; • Glaucoma: IAC e Manitol; • Hipercalemia (síndromes paraneoplásicas, insuficiência renal, hipoadrenocorticismo): Furosemida; • Insuficiência cardíaca congestiva: Furosemida, espironolactona, tiazídicos (isolados ou em associação); • Hipertensão arterial sistêmica: Furosemida; • Os diuréticos utilizados isoladamente não tem demonstrado efeito benéfico, associar outros agentes anti-hipertensivos (inibidores de ECA, beta-bloqueadores, outros vasodilatadores); • Ascite devido a insuficiência hepática: Espironolactona, furosemida.
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