Antituberculosos e Mecanismos de Resistência

Prévia do material em texto

Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Antimicobacterianos 
MYCOBACTERIUM 
 Bacilos de crescimento lento – tempo de geração 
em torno de 15 a 20 horas 
 Aeróbios obrigatórios 
 Acidorresistentes – coram mal com a coloração 
de gram e tem capacidade de reter o corante 
fucsina (coloração de Ziehl-Neesen) 
 O bacilo de Kock (BK) se refere ao M. tuberculosis 
 
Características importantes 
 Parede celular formada por vários lipídeos com-
plexos (ácidos micólicos) que contêm grandes ca-
deias de carbono, o que confere acidorresistência 
e o impedimento da entrada de agentes farma-
cológicos 
 Tem abundância de bombas de efluxo na mem-
brana celular 
 Alguns bacilos se escondem no interior das células 
do paciente, na maioria das vezes nos macrófa-
gos 
TRANSMISSÃO DA TUBERCULOSE 
 Através das gotículas da tosse ou espirro da pes-
soa infectada 
 Quando a partícula chega nos alvéolos distais é 
fagocitada pelos macrófagos alveolares -> com-
plexo primério (contenção da infecção ou doença 
progressiva primária 
 Os macrófagos levam as micobactérias para as 
cadeias de linfonodos locais e assim elas podem 
ser disseminados pela via hematogênico 
 Alguns tecidos favorecem a retenção e multipli-
cação das micobactérias 
 Rins 
 Linfonodos 
 Epífises distais de ossos longos 
 Corpos vertebrais 
 Meninges 
 Pulmão (zonas posteriores dos lobos superio-
res dos pulmões, área mais bem oxigenada) 
 A imunidade celular se desenvolve de 2 a 8 se-
manas após a infecção 
 Linfócitos T e macrófagos retem as micobac-
térias em granulomas -> teste tuberculínico 
positivo 
 Se a contenção não ocorre a doença tende a 
se tornar ativa (mais comum em crianças e 
imunocomprometidos) 
 A tuberculose pulmonar crônica em adultos se 
caracteriza pela retenção de micobactérias (oxi-
gênio e deficiência de fluxo linfático) 
 Clinicamente o paciente apresenta tosse pro-
longada, possível hemoptise, emagrecimento, 
sudorese, dispneia e dor torácica, além da ex-
pressão nos exames radiológicos 
 Após a infecção primária a doença pode reapa-
recer principalmente mediante a quadros de imu-
nossupressão 
ANTITUBERCULOSOS APROVADOS 
PELO FDA 
 
 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA DAS 
MICOBACTÉRIAS 
 Dificuldade de os fármacos atravessarem a pa-
rede celular 
 Acidificação da região da bactéria 
 Existência de bombas de efluxo 
 Mutações nos genes de reparo do DNA 
 Alteração da estrutura das proteínas alvos 
 Alteração da enzima que converte o pró-fár-
maco em fármaco ativo 
 Alguns fármacos só atuam em bactérias que es-
tão em plena atividade, ou seja, se elas entrarem 
em estado de dormência não é possível a ativação 
farmacológica 
 
TRATAMENTO ANTI-TB 
 Garantir a cura sem recidivas 
 Prevenir a mortalidade 
 Parar a cadeia de transmissão das micobactérias 
 Prevenir o desenvolvimento de resistência 
 A maioria dos tratamentos se desenvolve em 
duas fases 
 Fase de ataque – diminuir o número de bacilos 
em multiplicação e estágio semidormente 
 Fase de manutenção – eliminação dos bacilos 
latentes 
FÁRMACOS DE PRIMEIRA LINHA PARA 
TB 
Rifamicinas (rifampicina, rifapentina, 
rifabutina) 
 São antibióticos macrocíclicos 
 Possuem um amplo espectro de ação (micobacté-
ria, M. leprae, maioria das bactéria gram+ e 
Gram-) 
 Mecanismo de ação – penetra nos bacilos (con-
centração dependente), liga-se à subunidade beta 
da RNA polimerase do DNA bacteriano (rpoB) 
formando um complexo fármaco enzima estável 
e assim inibe a síntese do RNA consequente-
mente inibe a síntese de proteínas 
 Rifampicina 
 Absorção por VO variada – concentração 
plasmática reduzida na presença de alimentos 
(deve ser utilizada com o estômago vazio) 
 Conferem uma tonalidade laranja à saliva, ex-
pectoração, lágrimas e suor 
 Metabolizada por esterases e colinesterases 
microssomais 
 Boa distribuição em diversos tecidos e fluidos 
corporais exceto no LCR (a glicoproteína P 
pões para fora) 
 Atravessa a placenta sem relato de terato-
genicidade 
 Utilizada principalmente contra infecções mi-
cobacterianas (deve ser administrada com a 
isoniazida para se evitar o desenvolvimento de 
resistência bacteriana), mas também pode 
ser utilizada para profilaxia de doenças me-
ningocócica e da meningite por H. influenzae 
e combate de infecções estafilocócicas gra-
ves (endocardite com prótese valvar e oste-
omielite) em associação com beta-lactâmicos 
ou vancomicina 
 Em geral bem tolerada, mas pode acontecer 
exantema, febre, náusea e vômito (comuns), 
hepatite, hemólise, hemoglobinúria, hematúria 
e insuficiência renal (raros), nefrite intersti-
cial, necrose tubular aguda, trombocitopenia, 
anemia hemolítica, choque (produtores de an-
ticorpos contra a rifampicina) 
 Não deve ser administrada em doses inferio-
res à duas vezes por semana (tendência ao 
desenvolvimento de síndrome semelhante a 
gripe) 
 Induz o CYP450 sendo possível a existência 
de diversas interações medicamentosas (con-
traceptivos orais, inibidores de proteases, 
propranolol, varfarina...) 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Rifabutina 
 Derivado da rifampicina 
 Utilizada preferencialmente nos pacientes HIV 
positivos (menor atividade na indução do cito-
cromo, reduz a interação com inibidores da 
proteases utilizados por esses pacientes) 
 O alimento não interfere na absorção 
 Confere uma tonalidade alaranjada nas secre-
ções 
 Rifapentina 
 Não deve ser utilizada em HIV positivos (induz 
consideravelmente o citocromo) 
 Deve ser combinada com a isoniazida 
 Possui um metabólito ativo com meia vida de 
13 h 
 Na presença de alimentos gordurosos vê-se 
o aumento da biodisponibilidade 
Pirazinamida 
 Eficaz contra microrganismos intracelulares nos 
macrófagos em pH ácido, sendo tuberculostática 
(em pH neutro ela é inativa) 
 Sua coadministração com outros fármacos redu-
ziu o tempo de tratamento anti-TB e 2/3 de sua 
recorrência em 2/3 
 É recomendada no esquema terapêutico de ges-
tantes, mas existem poucos relatos da segurança 
 Mecanismo de ação – convertida em ácido pira-
zinoico pela pirazinadase micobacteriana (pncA), 
por ser ativa em pH ácido favorece a ação da 
pirazinamida (micobactérias acidificam seu meio, 
os fagolisossomos), a hipótese da ação propria-
mente dita é que ela inibe a ácido graxo sintase 
tipo I levando à interferência na síntese de ácido 
micótico, redução do pH intracelular e interrupção 
o transporte de membrana celular micobacteri-
ana 
 É bem absorvida por via oral, a dose deve ser 
ajustada para absorventes rápidos e lentos, se 
distribui amplamente nos tecidos orgânicos, inclu-
sive nas meninges inflamadas, mais concentrada 
no fluido de revestimento epitelial pulmonar 
 Metabolizada pela desaminidase microssomal 
 Meia vida de 8 a 11 horas 
 Sua excreção é renal 
 As reações adversas se correlacionam com o 
comprometimento hepático (necessário sempre 
ser feita a prova da função hepática), hiperuri-
cemia, artralgia, náusea, vômito, disúria e mal-es-
tar) 
Isoniazida 
 Uso primário na quimioterapia da tuberculose 
 É estruturalmente semelhante a pirazinamida 
 É um pró-fármaco 
 Utilizada no tratamento de infecções latentes e 
na tuberculose ativa 
 É segura na gestação 
 Mecanismo de ação – inibe a síntese dos ácidos 
micólicos, componentes essenciais das paredes 
celulares micobacterianas (bacteriostática), entra 
no bacilo, é ativada pela catalase-peroxidase-mul-
tifuncional (KatG) no radical nicotinoil que se asso-
cia espontaneamente com o NAD+ ou NADP+ ini-
bindo a enzima enoil-acil-transferase (InhA) e a 
diidrofolato redutase impedindo a síntese de ácido 
micólico e produtos do ácido fólico 
 Para ser excretada sofre a ação da enzima N-
acetil-transferase (NAT2) gerando o metabólito 
principal (N-acetil-isoniazida) excretado por via 
rena 
 É bem absorvida por VO 
 Boa distribuição inclusive no LCR e em lesões tu-
berculosas caseosas 
 É metabolizadano fígado sendo necessário ajuste 
de dose para acetiladores rápidos, intermediários 
e lentos, sendo a meia vida variável 
 Rápidos – descendentes de indígenas, esqui-
mós e japoneses (meia vida de 1 hora) 
 Lentos – brancos, escandinavos, judeus e 
norte africanos (meia vida de 3 horas) 
 Sendo o Brasil extremamente miscigenado a 
análise deve ser cada vez mais cautelosa 
 É um inibidor enzimático para o CYP2c19, CYP3A 
e CYP2D6 e indutor para o CYP2E1 
 Seu metabólito pode reagir com o CYP2E1 e pro-
duzir metabólitos hepatotóxicos 
 As reações adversas se relacionam com a dose 
e duração do tratamento, pode acontecer febre, 
erupção cutânea, hepatite, hepatite grave, lúpus 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
eritematoso induzido pelo fármaco, neuropatia 
central e periférica, anormalidades hematológica, 
excreção da piridoxina (necessária a suplementa-
ção vitamínica), a rifampicina potencializa o efeito 
hepatotóxico da isoniazida 
 
Etambutol 
 Ativo apenas contra micobactérias 
 É utilizado em esquemas de primeira linha para a 
prevenção do desenvolvimento de resistência 
bacteriana 
 É seguro na gestação 
 Mecanismo de ação – inibe a arabinosil transfe-
rase III (embAB), interrompendo a transferência 
de arabinose para a biossíntese do arabinogalac-
tano, que desarranja a estrutura da parede ce-
lular micobacteriana 
 Bem absorvido por VO, sendo em crianças incom-
pleta 
 Boa distribuição em diversos tecidos e fluidos cor-
porais e no LCR apenas nas situações de menin-
gites 
 É metabolizado pela álcool desidrogenase e alde-
ído-desidrogenase 
 A meia vida é de 3 horas, mas pode chegar a 9 
horas com o tempo 
 Excreção renal na forma inalterada e em menor 
quantidade pelas fezes 
 Possui poucas reações adversas séricas, sendo 
possível acontecer uma neurite óptica (redução 
da acuidade visual), exantema, febre, prurido, ar-
tralgia, desarranjo intestinal, dor de cabeça, ton-
tura, confusão mental, desorientação e possíveis 
alucinações, reduz a excreção de ácido úrico na 
urina 
 
FÁRMACOS DE SEGUNDA LINHA PARA 
TB 
 Em geral são menos eficazes e mais tóxicos, mas 
podem ser utilizados em caso de resistência ao 
de primeira, falência da resposta clínica a terapia 
convencional e reações adversas muito severas 
Estreptomicina 
 Aminoglicosídeo que inibe a síntese proteico 
 Já foi muito útil no tratamento, mas por ter sido 
utilizado por muito tempo como monoterapia mui-
tas cepas são resistentes 
 Os aminoglicosídeos são extremamente tóxicos 
(nefrotóxicos e ototóxicos) 
 1g/dia administrado por via parenteral (IM) 
 Penetra mal nas células, sendo ativa principal-
mente contra bacilos extracelulares 
 Se resistente a estreptomicina pode ser substi-
tuído pela Canamicina ou amicacina 
 Tem risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade 
 Deve ser evitado na gestação 
Etionamida 
 Quimicamente semelhante a isoniazida -> inibe a 
síntese de ácido micólico 
 Boa absorção por VO 
 Boa distribuição inclusive no LCR 
 Metabolizada no fígado 
 Excreção renal 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Tem efeitos adversos consideráveis e comuns 
 Não é recomendado para geestantes 
Ciclosserina 
 Inibidor da síntese da parede celular – inibe a sín-
tese de peptideoglicano numa fase inicial 
 Amplo espectro de ação 
 Administração por via oral 
 É hidrossolúvel e destruída em pH ácido 
 Ampla distribuição inclusive no LCR 
 Excreção renal 
 A terizidona é o fármaco que deve ser utilizado 
em pacientes com tuberculose resistente 
 Os efeitos adversos neurolépticos são comuns 
(piridoxina pode amenizar) 
 Deve ser evitado na gestação pela ausência de 
dados de segurança 
Capreomicina 
 Peptídeo cíclico inibidor da síntese proteica 
 Atividade antimicrobiana semelhante aos aminogli-
cosídeos 
 Administrado por via IM ou IV 
 Utilizado na terapia de tuberculose resistente a 
fármacos 
 Pode ser nefrotóxica, ototóxica e causar dor local 
significativa (abscessos estéreis) 
 Devem ser evitados na gestação 
Ácido para-aminossalicílico 
 Foi por muito tempo o tratamento padrão 
 É um análogo do PABA, então inibe a síntese do 
folato 
 Ativo quase que exclusivamente contra M. tuber-
culosis 
 Boa absorção VO 
 Ampla distribuição exceto no LCR 
 Metabolização hepática e produz um metabólito 
hepatotóxico 
 Excreção renal 
 Importante em casos de tuberculose resistente 
a múltiplos fármacos 
 Não deve ser utilizado em gestantes 
 Os efeitos adversos consistem em sintomas gas-
trintestinais, ulcerações pépticas e hemorragia, 
além de febre, dores articulares, exantema cu-
tâneo, hepatoesplenomegalia, hepatite, adenopa-
tia e granulocitopenia 
 Não é permitido a utilização de imunoterapia em 
função da criação de resistência 
Bedaquilina 
 Inibidora da ATP sintetase 
 Nova classe de fármaco aprovada para o trata-
mento de tuberculose resistente a múltiplos fár-
macos 
 Pode ser utilizado por VO 
 Substrato do CYP3A4 
 Pode prolongar o intervalo QT, tendo risco de ar-
ritmias 
ESQUEMA TERAPÊUTICO ANTI-TB 
 Em geral feito por 6 meses com pacientes bacilo 
sensível, independente de sítio, idade e grau de 
imunossupressão 
 Meningite tuberculosa (9 a 12 meses) 
 Infecções envolvendo articulações e ossos (6 a 9 
meses) 
 Em paciente com HIV (2 meses de ataque + 7 
meses de consolidação) 
 
 
 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 
 
 
 
FÁRMACOS DE TRATAMENTO DA 
HANSENÍASE 
 Dapsona + rifampicina (+ clofazimina exclusiva-
mente em casos multibacilares) 
 O tratamento deve ser iniciado já na primeira 
consulta se não houver contraindicações formais 
à sulfa ou rifampicina 
 O M. leprae não produz ATP a partir do NADH ou 
utiliza acetato ou galactose como fonte de car-
bono, perdeu o sistema anaeróbico de transfe-
rência de elétrons e não consegue sobreviver em 
condições de hipóxia, de possuir um longo tempo 
de multiplicação (por volta de 14 dias) e é um or-
ganismo intracelular obrigatório 
 Hanseníase tuberculoide (paucibacilar) – 1-5 le-
sões cutâneas tuberculoides (tratamento de 6 
meses com dapsona e rifampicina, sendo por ve-
zes a dapsona substituída pela clofazimina, a mo-
noterapia não é recomendada para se evitar re-
sistência bacteriana), baciloscopia negativa 
 Hanseníase virchowiana (multibacilar) – caracte-
rizada por mais de 5 lesões cutâneas lepromato-
sas (tratamento de 1 ano com rifampicina, dap-
sona e clofacimina, se a dapsona precisar ser 
substituída, utiliza-se o ofloxacino ou a minociclina), 
baciloscopia positiva 
 Hanseníase tuberculoide (dimorfa) limítrofe – 
possui características de ambas (manchas aver-
melhadas e espessamento de nervos), bacilosco-
pia positiva 
 Hanseníase indeterminada (paucibacilar) – sem 
características das demais, lesões hipopigmenta-
das precoces, baciloscopia negativa 
Dapsona e outras sulfonas 
 Relacionadas com as sulfonamidas 
 Inibem a DHFR 
 Também são utilizadas no tratamento da pneu-
monia causada pelo Pneumocystis Jirovecii em pa-
cientes imunossuprimidos 
 Bem absorvida por VO 
 Amplamente distribuída através da água corporal 
por todos os tecidos com elevada concentração 
na pele 
 Metabolização hepática e excreção pela urina 
 Pode causar hemólise, metemoglobinemia, anore-
xia, náuseas, vômitos, febre, dermatite alérgica e 
neuropatia, podem ocorrer reações lepromato-
sas e vez ou outra uma síndrome potencialmente 
fatal semelhante à mononucleose infecciosa, o 
possível eritema nodoso pode ser suprimido com 
corticoide ou talidomida 
Clofazimina 
 Corante fenazina 
 Mecanismo de ação – altera o DNA em função 
da formação de radicais livres, tem ação anti-in-
flamatória útil nos pacientes que desenvolvem o 
eritema nodoso 
 É administrada por VO 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Acumula-se no corpo sendo capturada pelo sis-
tema mononuclear fagocitário, não entra no SNC 
 O tempo de meia vida é de 8 semanas, sendo 
assim, seu efeito clínico élento (6 a 7 semanas) 
 Os efeitos adversos consistem no avermelha-
mento da pele e urina e descoloração das lesões, 
além de náuseas, tonturas, cefaleias e distúrbios 
do TGI relacionados à dose 
Esquema terapêutico 
 Paucibacilar – 6 meses 
 
 Multibacilar – 12 meses