Guia de Estudo Imunidade Inata

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GUIA DE 
ESTUDO 
 
Imunidade inata 
 
 
Profa. Ana Paula Peconick 
Karlos Henrique Martins Kalks 
(Atualizações: Janina de Sales Guilarducci e Lorraine Gonçalves 
Milagres) 
 
Lavras, 2020 
 
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Índice 
 
UNIDADE 2 3 
2.1 Introdução 4 
2.2 Imunidade inata 5 
2.2.1 Padrões de reconhecimento na resposta imune inata 8 
2.2.2 Receptores solúveis 11 
2.2.2.1 As colectinas 11 
2.2.2.2 Cascata complemento 12 
2.2.2.3 Pentraxinas 14 
2.2.2.4 Proteínas ligadas ao lipopolissacarídeos e CD14 14 
2.2.3 Receptores associados a células 15 
2.2.3.1 Receptores Toll-like 15 
2.2.3.3 Receptores de peptídeos formil 19 
2.2.4 Receptores intracelulares 19 
2.3 Citocinas e quimiocinas 20 
2.4 Células do sistema inume inato 23 
2.4.1 Mucosa epitelial – primeira linha de defesa 23 
2.4.2 Células fagocitárias: neutrófilos e macrófagos 25 
2.4.3 Células dendríticas (DCs) 27 
2.4.4 Células Natural Killers (NK) 30 
2.4.5 Mastócitos 32 
2.6 Conclusão 39 
2.6 Bibliografia 40 
 
 
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UNIDADE 2 
 
 
 
 
 
OBJETIVO: Conhecer o sistema imunológico inato, destacando seus 
componentes, funções e interações. 
 
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2.1 Introdução 
 
Imunidade refere-se à habilidade global de um 
hospedeiro resistir à ação predatória de 
microrganismos que podem prejudicá-lo. A própria 
definição da palavra patógeno, organismo que pode 
superar as defesas do corpo e induzir alterações 
deletérias, demonstra a importância da existência de 
mecanismos eficazes de proteção do hospedeiro. 
Dois sistemas constituem a defesa do corpo contra a 
ação de patógenos. Eles podem ser divididos por 
uma linha evolucionária germinal antiga, na qual um, 
o mais antigo desenvolveu-se para proporcionar uma 
resposta rápida (inespecífica) à invasão pelos 
microrganismos. Já o outro, de evolução mais tardia, 
responde mais lentamente a infecção, porém de 
forma específica. Esses dois sistemas imunes que 
dão proteção ao organismo são conhecidos como 
imunidade inata e imunidade adaptativa (adquirida), 
respectivamente. 
A imunidade inata surgiu com os primeiros 
seres multicelulares, sendo que o benefício da sua 
existência é destacado pelo fato da maioria dos 
organismos, sobre nosso planeta, sobreviver apenas 
com este tipo de imunidade, como por exemplo, as 
plantas e os insetos. Já a imunidade adaptativa 
surgiu com os vertebrados mandibulados, e possui 
como principal vantagem reconhecer praticamente 
qualquer antígeno existente, além da geração de 
memória imunológica, diferentemente do sistema 
inato, que reconhece apenas um número limitado de 
antígenos. 
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Apesar desta divisão entre os tipos de 
imunidade, ocorre um contínuo entre estes dois 
sistemas. Assim sendo, existem complexos 
mecanismos de interação entre a imunidade inata e a 
adaptativa. O que faz com que as duas trabalhem em 
conjunto para a defesa do organismo. 
 
2.2 Imunidade inata 
 
A imunidade inata é primeira linha de defesa do 
hospedeiro contra patógenos ou moléculas tóxicas. 
Ela é constituída principalmente por elementos 
mecânicos, químicos e celulares e geralmente não 
gera memória imunológica. A epiderme e as mucosas 
estão entre os elementos mecânicos que funcionam 
como barreiras para a entrada do patógeno aos 
tecidos do hospedeiro. Associadas a elas estão 
propriedades fisiológicas como baixo pH do 
estômago, a ação ciliar, motilidade, descamação e a 
secreção de muco, produção da saliva e da lágrima 
que contém lisozima. Elementos químicos podem ser 
divididos em três subcomponentes: moléculas de 
reconhecimento de padrões, as quais podem ser 
solúveis ou associadas às células; proteínas ou 
peptídeos que hidrolisam micróbios; e citocinas e 
quimiocinas que regulam a resposta imunológica. Já 
o elemento celular é constituído por células epiteliais, 
mastócitos, células dendríticas, células fagocitárias 
como os macrófagos e granulóctios, células Natural 
killers e células Tγδ. 
A imunidade inata é responsável pela 
construção da resposta inflamatória. Esta é 
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ocasionada em uma primeira instância por 
macrófagos, leucócitos polimorfonucleares e 
mastócitos através de receptores nestas células 
relacionados à resposta imune inata. O agente 
inflamatório age sobre os tecidos e induz a liberação 
de mediadores químicos que sobre tais receptores, 
produzem aumento da permeabilidade vascular e 
exsudação de plasma e células sanguíneas para o 
interstício. Dessa forma este mecanismo possibilita a 
defesa contra muitos agentes agressores. Contudo, a 
reação inflamatória pode em alguns casos levar a 
processos fisiológicos que causam dano ao tecido do 
hospedeiro. Somente se o agente infeccioso romper 
essa primeira linha de defesa é que a resposta imune 
adaptativa será ativada. Portanto, alguns 
mecanismos da imunidade inata começam a agir 
imediatamente no encontro com agentes infecciosos; 
outros são ativados e amplificados na presença da 
infecção e em seguida voltam aos níveis basais com 
o término da infecção. 
 
 
Utilizando várias fontes de pesquisa, escreva as principais 
diferenças entre sistema imune inato e sistema imune 
adaptativo na tabela abaixo. Compare sua pesquisa com a 
de outros colegas. 
 
 
 
 
 
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Tabela 1. Principais diferenças entre imunidade inata e 
adquirida. 
Imunidade inata Imunidade adquirida 
 
 
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2.2.1 Padrões de reconhecimento na 
resposta imune inata 
 
Após o patógeno aderir à superfície epitelial 
causando danos, sinais são gerados ocasionando a 
produção de quimiocinas, citocinas, prostaglandinas 
e leucotrienos pelo epitélio. Estas substâncias 
indicam dano no tecido. Células dendríticas e 
macrófagos também interagem com o microrganismo 
invasor, através da detecção do patógeno por 
moléculas nestas células especializadas no 
reconhecimento de estruturas padrões presentes nos 
patógenos. 
 No sistema imune inato existe um número 
limitado de receptores de reconhecimento de padrões 
constitutivos. Este mecanismo de reconhecimento é à 
base da ativação do sistema imune inato. Pode-se 
citar três tipos de ativação da resposta imune inata, 
sendos elas: através do reconhecimento de padrões 
moleculares associados a patógenos (PAMPs), 
reconhecimento molecular de padrões moleculares 
associados a dano (DAMPs), e reconhecer a ausência 
de “receptores próprios”do organismo. 
Patógenos são caracterizados por arranjos 
específicos de moléculas chaves chamados de 
padrões moleculares associados aos patógenos 
(PAMPs) que são reconhecidos pelos receptores de 
reconhecimento de padrões (PRRs). Diferentes PRRs 
reagem com específicos PAMPs mostrando distintos 
padrões de expressão e vias de sinalização ativas 
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específicas, o que geram distintas respostas a 
diferentes patógenos. 
Os PAMPs são estruturas vitais das células 
microbianas, as quais têm alterado pouco durante a 
evolução, ou seja, são características estruturais 
conservadas expressas pelos microrganismos. Assim, 
representam os principais alvos no reconhecimento 
do sistema imune inato. Dentre estas estruturas 
destacam-se os lipopolissacarídeos e ácidos teicólicos 
que estão presentes nas células bacterianas gram-
negativas e gram-positivas, respectivamente; os 
motivos não metilados CpGs, os quais caracterizam 
DNAs de células bacterianas; RNA de fita-dupla 
representandoa assinatura estrutural de vírus de 
RNA; e os polímeros de manose que são 
componentes da parede celular de células de 
leveduras. Nenhuma dessas estruturas é sintetizada 
pelo organismo hospedeiro e todas elas são 
compartilhadas por grandes grupos de patógenos e 
são essenciais para a sua fisiologia. 
Os PRRs são encontrados sobre muitas das 
células do sistema imune inato incluindo células 
epiteliais macrófagos, monócitos, granulócitos, 
mastócitos e células dendríticas. Eles podem ser 
expressos sobre a superfície das células, em 
compartimentos intracelulares, ou secretados na 
circulação sanguínea e fluídos teciduais. As 
principais funções dos PRRs incluem opsonização, 
ativação do sistema complemento e cascata de 
coagulação, fagocitose, ativação de vias sinalizatórias 
da inflamação e indução da apoptose. Existem 
diferentes famílias de PRRs como os receptores 
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scavenger, receptores Toll-like (TLR), receptores de 
peptídeos formil, receptores de manose e glicanos, 
receptores do complemento (CR3) e CD14. 
Fundamentalmente, a ativação de receptores do tipo 
Toll e proteínas NOD disparam a produção de 
citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e estimulam 
a expressão de moléculas co-estimulatórias. 
Outra maneira do sistema imune inato perceber 
a presença de patógenos é detectar os DAMPs 
(padrões moleculares associados ao perigo), os quais 
são metabólicos comuns em consequência da 
inflamação e infecção, alguns exemplos são: 
alarminas endógenas, proteínas de choque térmico, 
ácido úrico entre outras. A figura 1 esquematiza as 
principais formas de detecção de PAMPs pelo sistema 
imune inato e suas consequências. 
 
 
Figura 1. Receptores padrões de reconhecimento e seus 
papéis na resposta imune inata e adaptativa (modificado 
de BASSET et al., 2003). 
 Em relação à ausência de “receptores 
próprios”, ocorre a ativação de células Natural Killer 
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regulada por uma combinação de receptores de 
inibição e estimulatórios e da superfície celular, com 
o objetivo de destruir as células infectadas. Também 
pode ocorrer o recrutamento de leucócitos para o 
local de infecção em várias etapas, sendo elas: 
aumento da expressão de selectinas pelo endotélio, 
aumento na afinidade das integrinas mediado por 
quimiocinas, adesão estável dos leucócitos ao 
endotélio mediado pelas integrinas, transmigração de 
leucócitos através do endotélio. 
2.2.2 Receptores solúveis 
 
2.2.2.1 As colectinas 
 
A família das colectinas inclui proteínas 
surfactantes A, D (SP-A, SP-D) e lecitina ligada a 
manose (MBL). Estes receptores se ligam aos 
glicoconjugados bacterianos e atuam como 
opsoninas. SP-A e SP-D, primeiramente, foram 
relacionadas à homeostase lipídica, mas agora se 
sabe que elas interagem com um grande número de 
estruturas bacterianas e fúngicas. 
As colectinas são caracterizadas pela presença 
de uma região colágena e um domínio lecitina tipo C 
(CTL). Tipicamente elas formam receptores 
oligoméricos. 
 
 
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2.2.2.2 Cascata complemento 
 
As proteínas associadas à MBL ligam-se a 
polímeros de manose das paredes celulares 
microbianas e são membros da família das 
colectinas. As lectinas têm um importante papel na 
ativação da cascata complemento e elas determinam 
uma das três vias de ativação do complemento, 
chamada via das lecitinas. As outras duas vias são: 
via clássica, ativada por complexos antígeno-
anticorpo e a via alternativa, desencadeada pela 
ativação do composto C3 na superfície de patógenos, 
esta última via também importante como mecanismo 
imediato de defesa do organismo contra agentes 
infecciosos, logo fazendo parte da resposta imune 
inata. 
Quando ligadas a resíduos de manose, MBL 
sofre uma alteração conformacional que resulta na 
clivagem dos compostos C4 e C2 para formar o 
complexo convertase C4b2a. Por ação deste o C3 é 
clivado em dois fragmentos C3a e C3b. C3b se liga 
ao C5 fixando-o junto à membrana do agente 
agressor. Então uma convertase chamada C3/C5 
cliva o C5 em dois novos fragmentos (C5a e C5b). 
C5b possui dois sítios de ligação um que liga ao C6 e 
outro que se liga a membrana. O complexo C5b6 
liga-se ao C7 gerando C5b67 que se liga ao C8, 
formando um complexo que induz a polimerização do 
C9. Assim, este último forma um complexo 
polimérico de 12 a 16 unidades que constituem 
canais anfipáticos, hidrofóbicos externamente e 
hidrofílicos internamente, também conhecido como 
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complexo de ataque a membrana, responsável pela 
morte do patógeno sobre o qual ele foi ativado. 
Na via alternativa de ativação do sistema 
complemento o composto C3b é o agente 
desencadeador da cascata. Este composto pode ser 
gerado de maneira espotânea, porém em baixas 
proporções. Quando ligado à superfície do patógeno 
ele se mantém estável, dessa forma, possibilita a 
ligação ao fator B pela ação catalítica do fator D, 
produzindo assim o complexo C3bBb, outro tipo de 
convertase sobre a superfície do patógeno. O C3bBb 
clica o C3 em C3a e C3b, que pode continuar a 
cascata de reações com C5, C6, C7, C8 e C9 como 
descrito no parágrafo acima. Em termos da “limpeza” 
do organismo, a presença de C3b sobre a superfície 
do patógeno pode fazê-lo atuar como uma opsonina, 
aumentando a absorção pelos fagócitos através de 
seus receptores de C3b. 
A via clássica de ativação do sistema 
complemento requer a presença de anticorpos para 
ativação, caracterizando-a como parte do sistema 
imune adaptativo. Contundo, ela também pode ser 
ativada pela proteína reativa C1 (CRP) e assim 
também ser considerada como parte da resposta 
imune inata. Existem também os anticorpos naturais 
que são IgM secretadas espontaneamente e que com 
frequência reagem com polissacarídeos microbianos. 
Estes anticorpos também podem ser caracterizados 
como componentes da resposta imune inata. 
 
 
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Revise o sistema complemento. Procure identificar seus 
componentes e a forma de ativação e atuação de cada um 
deles. 
 
2.2.2.3 Pentraxinas 
 
A característica básica desta família é a 
estrutura pentamérica cíclica de suas moléculas. Ela 
inclui proteínas curtas como a proteína reativa C e 
soro amiloide P (SAP) e grandes pentraxinas. CRP e 
SAP atuam como opsoninas, além de poderem ativar 
o componente C1q da via clássica do sistema 
complemento por se ligarem a ele. Longas 
pentraxinas são produzidas por uma variedade de 
células imunológicas e epiteliais. 
 
2.2.2.4 Proteínas ligadas ao 
lipopolissacarídeos e CD14 
 
As proteínas ligadas a lipopolissacarídeos (LBP) 
estão dispersas no soro e rapidamente se ligam aos 
LPS, facilitando a transferência deles para o receptor 
CD14 sobre os macrófagos. Contudo, este receptor 
não possui um domínio intracitoplasmático, sendo 
necessário então a associação a um outro receptor o 
TLR4 (Toll-like receptor 4) o qual é responsável pela 
sinalização intracelular que levará a secreção de 
citocinas pelos macrófagos. 
 
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2.2.3 Receptores associados a células 
 
2.2.3.1 Receptores Toll-like 
 
Durante os anos noventa foi desmonstrado que 
a proteína Toll em espécies de Drosophila está 
envolvida na defesa destes insetos contra infecções 
causadas por fungos. Desde então proteínas 
similares foram descritas em mamíferos. Estas 
diferem–se devido a especificidade dos seus 
ligantes, padrões de expressão, e nos genes alvos 
que podem induzir. Muitas TLRs estão envolvidas no 
reconhecimento de uma variedade de PAMPs. 
Receptores Toll-like existem como proteínas 
diméricas (heterodímerosou homodímeros). Os 
ectodomínios de TLRs são compostos de motivos 
repetidos ricos em leucina, enquanto o componente 
citosólico, chamado Toll/IL-1 receptor-like domain 
(TIR), está envolvido na sinalização. Após a ligação 
de produtos microbianos com os TLRs ocorre a 
sinalizações metabólicas como a ativação de fator 
nuclear κβ, ativação da proteína 1, fator 3 regulador 
de interferon, e outros fatores transcripcionais. Dessa 
forma, ocorre a produção de citocinas pró-
inflamatórias, maturação de células dendríticas e 
outras respostas imunológicas. Os TLRs também são 
capazes de reconhecer sinais endógenos como 
proteínas do choque térmico e produtos da necrose 
celular, assim podem estar envolvidos na 
autoimunidade ou ativação do reparo tecidual. 
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TLRs são expressos sobre uma variedade de 
células do sistema imune, incluindo macrófagos, 
células dendríticas (DCs), células B, tipos específicos 
de células T e até mesmo sobre células não 
imunológicas como fibroblastos e células epiteliais. A 
expressão dos TLRs não é estática. É modulada 
rapidamente em resposta a presença de patógenos, 
uma variedade de citocinas e o estresse ambiental. 
Além disso, eles podem ser expressos intra e 
extracelularmente. Enquanto certos TLRs (TLRs 
1,2,4,5 e 6) são expressos sobre a superfície celular, 
outros (TLRs 3,7,8 e 9) são encontrados 
exclusivamente em compartimentos intracelulares 
como endossomos, e seus ligantes, principalmente 
ácidos nucléicos, devem ser internalizados nos 
endossomos antes da sinalização ser possível. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Utilizando várias fontes de pesquisa, descreva os 
principais TLRs indicando seus locais de expressão e o 
componente alvo do seu reconhecimento. Utilize o espaço 
seguinte para sua pesquisa. 
 
 
Após a ligação dos TLRs com seus respectivos 
componentes alvos, ocorre a ativação de uma 
cascata metabólica, que levará a ativação de vias de 
sinalização e fatores de transcrição de genes 
envolvidos na defesa do hospedeiro contra ação de 
microrganismos. Para isso, após a ligação, os TLRs 
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dimerizam-se e submetem-se a alterações 
conformacionais requeridas para o recrutamento de 
moléculas adaptadoras contendo o domínio TIR para 
o domínio TIR dos TLRs. Existem quatro moléculas 
adaptadoras chamadas My88D, proteína associada à 
TIR (TIRAP)/My88D-adaptor-like (MAL), proteína 
adaptadora contendo domínio TIR indutora de IFN-
β(TRIF)/molécula 1 contendo domínio TIR (TICAM1), 
e molécula adaptadora relacionada a TIRF (TRAM). 
As diferentes respostas mediadas por distintos 
ligantes aos TLRs podem ser explicadas em parte 
pelo uso seletivo dessas moléculas adaptadoras. 
My88D e TIRF são responsáveis pela ativação de 
distintas vias sinalizatórias, levando à produção de 
citocinas pró-inflamatórias e IFNs do tipo I, 
respectivamente (Figura 2). 
 
Figura 2. Vias de sinalização dos TLRs (modificado de 
AKIRA et al., 2006) 
 
2.2.3.2 Receptores Scavenger 
 
Os macrófagos possuem receptores 
glicoprotéicos transmembranas triméricos 
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identificados como SR-AI, SR-AII e MARCO. Esses 
são denominados como receptores Scavenger. Eles 
se ligam a lipídios de baixa densidade, LPS e ácido 
lipoteicólico. Sendo assim, estão envolvidos na 
detecção de estruturas do microrganismo invasor 
atuando como receptores para a fagocitose. 
 
2.2.3.3 Receptores de peptídeos formil 
 
São encontrados na membrana de neutrófilos e 
monócitos.Eles ligam-se a formil-meiotionina-leucina-
felnilalanina (fMLF) e são em parte responsáveis pela 
quimiotaxia de neutrófilos para a área infectada. Eles 
também podem estar envolvidos na modulação da 
resposta inflamatória através da detecção de ligantes 
endógenos para estes receptores. 
 
2.2.4 Receptores intracelulares 
 
Dois receptores intracelulares têm sido 
estudados com grande interesse. O PKR (proteína 
quinase ativada – RNA dupla-fita - dsRNA) que 
reconhece RNA dupla-fita presente na célula 
infectada e favorece a ativação do NF-κβ (fator 
nuclear κβ) e do MAP quinase (proteína ativadora da 
mitose) os quais estão envolvidos na inibição ou 
ativação da apoptose em células infectadas por vírus, 
ou por células em estresse metabólico. 
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Recentemente, descobertas têm indicado que 
famílias de proteínas com o domínio de 
oligomerização ligante de nucleotídeos (NOD) 
possuem um importante papel na detecção de 
bactérias intracelulares. O NOD1 foi originalmente 
identificado como uma molécula estruturalmente 
relacionada ao regulador de apoptose Apaf-1. Ele 
reconhece o γ-D-glutamil-meso-ácido 
diaminopimélico. Já o NOD2, mostra similaridade 
estrutural com NOD1, contudo ele reconhece o 
muramil dipeptídeo MurNac-L-Ala-pisoGln (MDP). 
Ambas as estruturas reconhecidas pelo receptor NOD 
estão presentes nas camadas de PGN 
(peptídeosglicanos) de bactérias. 
 
2.3 Citocinas e quimiocinas 
 
Citocinas e quimiocinas são ambas 
moduladoras das respostas imunes inatas e 
adaptativas. São estruturalmente diferentes e 
podem ser produzidas por uma variedade de células 
incluindo células do sistema imunológico e células 
das paredes epiteliais e endoteliais. Na imunidade 
inata as principais fontes de citocinas são os 
macrófagos, neutrófilos, células natural killers e 
queratinócitos. Quimiocinas e citocinas podem 
desempenhar suas funções tanto localmente como 
sistemicamente, influenciando, também, a síntese e 
as ações de outras citocinas. O perfil gerado destas 
substâncias na resposta imune inata que determinará 
o balanço Th1 ou Th2 da resposta imune adquirida. O 
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que demonstra a ligação entre resposta imune inata 
e a adquirida. 
Pela definição da palavra, citocinas são 
proteínas secretadas pelas células do sistema imune 
inato e adaptativo, que modulam muitas das funções 
dessas células através de eventos breves e 
autolimitados. Já quimiocinas são uma grande família 
de proteínas homólogas estruturalmente das 
citocinas que estimulam os movimentos dos 
leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do 
sangue para os tecidos. 
Citocinas e quimiocinas são importantes na 
maturação das células dendríticas, recrutamento de 
células efetoras nos locais de infecção, estimulação 
da resposta inflamatória aguda e limitação do 
espalhamento do patógeno. Dentre as várias 
citocinas e quimiocinas geradas na resposta imune 
podem-se destacar: TNF-α, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-
12 e os IFNs. 
Como forma de escape do sistema imunológico os patógenos podem 
quebrar a rede de citocinas e quimiocinas da resposta imunológica 
em três vias: inibição da síntese ou liberação, interferência com os 
receptores de ligação ou pelo uso de substâncias antagônicas. Muitos 
vírus têm a habilidade de inibir as citocinas pró-inflamatórias ou 
estimular aquelas anti-inflamatórias. É interessante também citar que 
algumas bactérias podem modular a rede de citocinas e quimiocinas 
pela produção de proteases que clivam essas substâncias tornando-
as inativas. 
 
 
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O livro Imunologia Celular e Molecular possui um 
capítulo que trata apenas das citocinas e quimiocinas. 
Como sugestão leia este capítulo. 
 
 
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2.4 Células do sistema inume inato 
 
2.4.1 Mucosa epitelial – primeira linha de 
defesa 
A primeira linha de defesa do organismo contra 
invasões de patógenos é representada por barreiras 
físicas, químicas e microbiológicas que impedemos 
microrganismos de infectar o ambiente estéril interno 
do hospedeiro. Fazem parte desta primeira barreira 
às superfícies mucosas do trato respiratório, 
gastrointestinal, genitário e a pele. Todas estas 
barreiras contêm também inúmeras outras formas de 
defesa do organismo como células especializadas e 
compostos químicos específicos, os quais diferem 
para cada localização anatômica. 
Os órgãos mais susceptíveis aos ataques de 
patógenos são os pulmões e o intestino. Isso se deve 
ao fato desses órgãos possuírem uma grande 
superfície de contado com o ambiente externo. 
Processos fisiológicos como o movimento ciliar, 
secreção de uma camada de muco constituído de 
mucinas (glicoproteínas), auxiliam na eliminação dos 
patógenos que tentam se aderir às superfícies 
epiteliais do hospedeiro. Outras defesas como a 
secreção de IgA e lactoferrina também podem inibir 
essa adesão. Nos intestinos a flora microbiana 
comensal auxilia na proteção inibindo muitas vezes o 
desenvolvimento de microrganismos patogênicos 
neste órgão. Ambiente desfavorável a proliferação 
dos patógenos também é encontrado no estômago, 
devido a secreção de ácido clorídrico o qual diminui o 
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pH, provocando a morte dos agentes infecciosos 
presentes na lúmen deste órgão. Várias enzimas e 
peptídeos secretados nas superfícies mucosas 
também podem auxiliar a matar microrganismos 
invasores. Lisozima é um exemplo de enzima capaz 
de degradar a parede celular de bactéria. A 
lactoferrina possui grande afinidade por ferro, isso 
possibilita a inibição do desenvolvimento de 
microrganismos que dependem deste componente 
para sobrevivência. Já a lactoperoxidase produz 
superóxidos que matam bactérias. 
Apesar de todos estes mecanismos já citados, 
patógenos podem evadir-se e alcançar o ambiente 
interno das superfícies epiteliais. Ocorrendo isso, as 
células epiteliais possuem mecanismos de percepção 
da presença desses microrganismos tanto em suas 
faces apical, baso-lateral e intracelular. Vias 
metabólicas específicas são ativadas quando 
receptores ligam-se aos seus ligantes sobre os 
microrganismos ou seus produtos. Assim sendo, 
ocorre a secreção de citocinas e quimiocinas que 
atuaram no recrutamento de tipos celulares que 
executam a resposta imunológica, assim como 
ativam fatores transcripcionais que levarão a vias de 
resolução da infecção. Muitas quimiocinas têm sido 
relacionadas ser secretadas pelas células epiteliais: 
IL-8, ENA 78, gro-α, MIP-2e MCP-1. A interleucina 8 
(IL-8) é relacionada com o recrutamento de 
neutrófilos para a região baso-lateral. 
Monócitos/macrófagos têm seu recrutamento 
facilitado pela expressão de receptores ICAM-1 sobre 
as superfícies das células. 
______________Sistema imune inato______________ 
 
25 | Página 
 
Peptídeos como as defensinas, catelicidinas e 
histatinas têm demonstrado ser secretados pelas 
células epiteliais e possuem importante papel na 
defesa do hospedeiro (humanos). As defensinas 
ligam-se as membranas de organismos carregados 
negativamente levando a desestabilização desta. 
Catelicidinas como as defensinas podem-se ligar aos 
LPS e inativam sua função biológica. Ou seja, 
defensinas e catelicidinas irão estimular um efeito 
tóxico direto ou provocar a inflamação no local. 
Histatinas estão presentes na saliva humana e sua 
ação antimicrobiana é particularmente efetiva contra 
fungos. 
No intestino, a presença de células epiteliais, 
células M e células dendríticas as quais são 
especializadas na tomada dos patógenos do lúmen 
transpondo-os para o interior do epitélio, em regiões 
denominadas placas de Peyer, facilitam o 
desenvolvimento da resposta imunológica contra 
estes patógenos. Esta resposta pode ser dada 
localmente ou ser amplificada e tornar-se uma 
resposta sistêmica. 
 
2.4.2 Células fagocitárias: neutrófilos e 
macrófagos 
 
A principal função das células fagocitárias é 
realizar a fagocitose dos agentes infecciosos antes 
que eles possam se espalhar pelo organismo 
hospedeiro. Uma função secundária, porém não 
menos importante, é executada pelos macrófagos. 
______________Sistema imune inato______________ 
 
26 | Página 
 
Eles são capazes de funcionar como células 
apresentadoras de antígenos, sendo assim, são umas 
das ligações entre a resposta imune inata e a 
resposta imune adaptativa. 
As primeiras células reativas ao patógeno 
invasor são os macrófagos residentes nos tecidos 
epiteliais. Neutrófilos são recrutados posteriormente 
aos sítios de infecção pela expressão de citocinas, 
quimiocinas e sinais de perigo, que fazem com que 
estas células abandonem a corrente sanguínea e 
migrem para os locais de ação. Tantos macrófagos 
como neutrófilos possuem muitos receptores 
responsáveis pelo reconhecimento dos patógenos. 
Após serem fagocitados os microrganismos são 
internalizados em fagossomos. Através da atuação 
de enzimas contidas nos lisossomos que se fundem 
ao fagossomo, o conteúdo fagocitado é digerido por 
mecanismos que envolvem reações oxidativas e não-
oxidativas. 
Os neutrófilos são leucócitos também 
conhecidos como polimorfonucleares devido à 
aparência de seu núcleo através da microscopia. Seu 
núcleo é segmentado em três a cinco porções. Eles 
possuem grânulos que contêm agentes microbianos 
oxidativos e não-oxidativos que são liberados no 
fagolisossomo. Entre estes agentes incluem-se: 
defensinas, proteínas aumentadora da 
permeabilidade bactericida (B/PI), proteínas 
catiônicas que se ligam ao LPS, fosfolipases, 
lisozimas, lactoferrinas e catepsina G. Algumas 
dessas substâncias também são importantes na 
regulação da resposta imune. O hipoclorito é o 
______________Sistema imune inato______________ 
 
27 | Página 
 
principal oxidante bactericida produzido pelos 
macrófagos. Ele também é responsável pelo dano 
tecidual do hospedeiro. Assim como espécies de 
oxigênio reativo que são liberadas pelo neutrófilo e 
estão relacionadas com a inflamação crônica nas 
quais ocorre a persistência dos neutrófilos no tecido 
que foi infectado. 
Os macrófagos são originários da hematopoese 
na medula óssea. Eles são primeiramente definidos 
como monócitos quando ganham a circulação 
sanguínea ainda não tendo completado seu 
desenvolvimento. Uma vez completado seu 
desenvolvimento recebem o nome de macrófago 
apesar de existirem variações dependendo do local 
onde são encontrados. Por exemplo, quando são 
encontrados no sistema nervoso central recebem o 
nome de células da micróglia, quando encontrados 
nos pulmões, macrófagos alveolares; no fígado, 
células de Kupffer; e na medula quando apresentam 
múltiplos núcleos, osteoclastos. Como os neutrófilos 
os macrófagos podem responder a presença de 
patógenos nos sítios de infecção. Contudo eles 
apresentam a característica de não serem 
completamente diferenciados, o que possibilita sua 
divisão nos sítios de infecção possibilitando sua maior 
permanência durante a inflamação. Os macrófagos 
são principais células nos estágios precoces da 
infecção. 
 
2.4.3 Células dendríticas (DCs) 
 
______________Sistema imune inato______________ 
 
28 | Página 
 
Entre os componentes celulares identificados 
no sistema imune inato as células dendríticas têm 
sido identificadas como o principal tipo celular para 
apresentação de antígenos, sendo então classificadas 
como células apresentadoras profissionais. Estas 
células são capazes de reconhecer muitos padrões 
antigênicos através de vários receptores padrões de 
reconhecimento expressos por elas como os TLRs. 
Tem sido demonstrado que células dendríticas estão 
presentes em quase todos órgãos periféricos e 
tecidos linfoides, fato este que contribui para sua 
ação contra agentes infecciosos, pois virtualmente 
elas estão presentes em todos possíveis sítios de 
entrada dos antígenos. Recentementetêm-se 
sugerido que estas células também estão envolvidas 
em processos de indução e manutenção da tolerância 
antigênica. 
O ciclo de vida das células dendríticas inicia 
com as células precursoras (incluindo monócitos), as 
quais circulam na circulação sanguínea e são 
continuamente geradas pelos progenitores na medula 
óssea. A migração para órgãos não linfoides induz a 
diferenciação das células precursoras das células 
dendríticas em células dendríticas que se tornam 
residentes nos tecidos celulares (interstício dos 
órgãos periféricos e pele). Contudo, estas células 
encontram-se nesses locais em um estado (fenótipo) 
imaturo. Sua maturação ocorre através do 
reconhecimento de PAMPs por estas células somadas 
a um ambiente ideal de moléculas (citocinas, 
quimiocinas, DAMPs, etc) que auxiliam no seu 
desenvolvimento. A ativação das células dendríticas 
______________Sistema imune inato______________ 
 
29 | Página 
 
leva a apresentação de antigênica através de 
moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade da classe II (MHC-II) de 
peptídeos derivados do processamento do antígeno 
fagocitado. 
Células dendríticas maturas são capazes de 
secretar uma variedade de citocinas, dentre elas IL-
12p40 e p70, TNF-α, IL-1β, IL-6 e óxido nítrico. Estas 
citocinas estão envolvidas no desenvolvimento e 
manutenção de processos inflamatórios relacionados 
à resposta imune inata. Ela também secreta a IL-2 
que é uma molécula chave na indução da imunidade 
T dependente (imunidade adquirida) ou na efetivação 
de mecanismos tolerogênicos. 
O processo de maturação das células 
dendríticas, depois de ativado, faz com que estas 
células alterem o padrão de moléculas receptoras de 
quimiocinas. Sendo assim, elas adquirem a 
capacidade de migrar dos tecidos periféricos para os 
vasos linfáticos onde ganham a circulação linfática e 
posteriormente os linfonodos, onde atuaram como 
apresentadoras de antígeno estimulando a resposta 
imune adquirida. Para isso ocorre uma regulação 
negativa para a expressão de CCR1 e CCR5, e 
positiva para CCR7 o qual direciona as DCs via 
quimiocinas CCL19 e CCL21. 
 
______________Sistema imune inato______________ 
 
30 | Página 
 
 
Figura 3. Revisão das DCs e suas principais 
características como células apresentadoras de antígenos 
(modificado de ADAMS et al., 2005). 
 
2.4.4 Células Natural Killers (NK) 
 
Células natural killers são derivadas dos 
mesmos precursores linfoides de linfócitos T. Essas 
células contêm importantes moléculas chamadas 
perforinas e granzimas, as quais são liberadas 
durante o contato célula-célula e são responsáveis 
por matar células tumorais e aquelas infectadas por 
vírus. Células NK também podem atuar através da 
via Fas/FasL e são a principal fonte de IFN-γ que 
ativa os macrófagos para matar patógenos. Já os 
macrófagos secretam IL-12 que é essencial para a 
atividade citotóxica das células natural killers. 
Diferentemente de células T citotóxicas, células 
NK não reconhecem especificamente os antígenos, 
seus receptores não são codificados por genes que 
sofrem recombinação somática que determinam a 
especificidade, assim elas diferem das células 
______________Sistema imune inato______________ 
 
31 | Página 
 
relacionadas ao sistema imune adaptativo, 
representando um braço da resposta imune inata. 
Contudo, quando analisadas as bases de suas 
relações de linhagem, repertório de receptores e 
funções efetoras, células NK parecem ser um tipo 
células que interliga os sistemas imune inato e 
adaptativo. Através do reconhecimento dos 
patógenos por seus receptores elas respondem 
rapidamente ativando suas funções efetoras. Uma 
variedade de receptores são expressos pelas células 
naturais killers, dentre estes se destacam: CD2, 
CD69, CD226 (DNAM-1), CD44 e Ly6. Alguns destes 
estão envolvidos com a atividade citotóxica da 
células NK e outros relacionados com a produção de 
citocinas que atuam como reguladoras da resposta 
imunológica. Uma família de receptores denominada 
KIR (receptores parecidos com imunoglobulinas) 
possui funções ativadoras e inibitórias. O KIR 
inibitório reconhece células que expressam níveis 
normais de MHC-I protegendo-as da função lítica das 
NKs. Células que expressam baixa quantidade de 
MHC-I são então degradadas. Já o receptor KIR 
ativador possui a função de regular as funções das 
células NKs. 
Alguns estudos citam sobre a possibilidade que 
células NK podem interagir diretamente com células 
T CD4+. Isso é sugerido pelo fato das células NK 
humanas possuírem MHC-II. Estudos recentes têm 
demonstrado que a ativação de células NK humanas 
por citocinas “inatas” (IL-12, IL-15) é suficiente para 
a expressão de CD86 sobre essas células. Assim 
sendo, a expressão do CD86 que é o ligante do CD28 
______________Sistema imune inato______________ 
 
32 | Página 
 
(potente receptor coestimulatório) possibilita a 
ativação de células T CD4+, o que demonstra a 
interligação entre os sistemas inato e adaptativo 
através das células NK. 
Existe um pequeno número de células do 
sistema imune que compartilham características com 
as células naturais killers e as células T. Essas são 
denominadas células NK-T. Elas constituem uma 
conservada sublinhagem com propriedades únicas, 
incluindo reatividade para glicolipídeos apresentado 
por Cd1d, expressão de um receptor de células T 
(TCR) cadeia α, e um requerimento não usual para 
seleção tímica. Essas células produzem rapidamente 
citocinas que influenciam a resposta imunológica e 
processos patogênicos. 
 
2.4.5 Mastócitos 
 
Células mastócitos (MCs) têm sua origem na 
medula óssea. Elas circulam no sangue em baixa 
concentração e são encontradas em todos os tecidos, 
mas são especialmente abundantes nos limites entre 
o organismo e o ambiente, como nas mucosas das 
vias aéreas e intestino, e na pele. Este tipo celular 
possui uma espectativa de vida de 1 a 6 meses. 
MCs respondem diretamente e indiretamente 
aos patógenos, tornando estas células importantes 
sentinelas do sistema imunológico. Elas podem então 
iniciar mecanismos importantes da resposta imune 
inata ao patógeno. Entretanto, células mastócitos 
também podem trabalhar como influenciadoras de 
______________Sistema imune inato______________ 
 
33 | Página 
 
uma boa resposta adaptativa, pois contribuem com a 
maturação, migração e função das células 
dendríticas, além de interagirem com os linfócitos T e 
B. 
Como células do sistema inume inato, MCs 
produzem importantes compostos com função 
bactericida como as catelicidinas, além de 
substâncias pro-inflamatórias como heparina, 
histamina e fatores quimiotáticos para eosinófilos. 
Elas também podem contribuir no controle da 
reposta através da ação de proteases que degradam 
mediadores endógenos, os quais são superregulados 
durante a infecção. A resposta das células mastócitos 
não é restringida às bactérias, elas também são 
reativas a muitos patógenos como parasitas e vírus. 
 
2.4.6 Inflamação 
 
O reconhecimento do patógeno e a destruição 
dos tecidos iniciam uma resposta inflamatória. Logo, 
a inflamação é uma reação complexa de tecido 
vascularizado à infecção, à exposição à toxina ou a 
lesão celular envolvendo acúmulo extra vascular de 
proteínas plasmáticas e leucócitos. A inflamação 
aguda é resultado comum de várias respostas inatas. 
Embora a inflamação sirva a uma função protetora 
no controle de infecções e promoção de reparo 
tecidual, também pode causar lesão e doença. 
As principais características do processo 
inflamatório são as transformações morfológicas e 
funcionais através de reações de defesa e reparo 
______________Sistema imune inato______________ 
 
34 | Página 
 
tecidual, que visam: destruir, diluir ou isolar o agente 
lesivo. 
O tempo de duração e a intensidade da 
inflamação irão determinar diferentes graus de 
transformaçãodo tecido que pode ser através de 
uma resposta aguda ou crônica. A resposta 
inflamatória aguda é aquela que ocorre 
imediatamente e de forma inespecífica mediante ao 
organismo agressor – ocorre de forma rápida. Esta 
resposta manifestará os 5 sinais cardinais da 
inflamação que são eles: calor, vermelhidão, inchaço, 
dor e perda de função. Estes sinais ocorrem devido a 
produção de vários tipos de mediadores químicos, 
como por exemplo: histamina, serotonina, enzimas 
lisossomais, prostaglandinas, leucotrienos, oxido 
nítrico entre outras. 
Os fatores que influenciam na inflamação são: 
fatores ligados ao agente agressor (característica 
especifica e natureza dos agentes agressores: física, 
química e biológica, grau de intensidade, tempo de 
exposição, capacidade de invasão e resistência a 
fagocitose); fatores ligados ao hospedeiro (estado de 
saúde, fisiológico, nutricional e hormonal); fatores 
ligados ao local invadido (tipo de tecido, suprimento 
sanguíneo). 
 
2.4.7 Imunidade Inata e Sistema 
complemento 
 
Sistema de proteínas do soro e da superfície 
celular que interage principalmente com outras 
moléculas do sistema imunológico para produzir 
______________Sistema imune inato______________ 
 
35 | Página 
 
efetores importantes na eliminação de 
microrganismos. O sistema complemento é 
constituído por uma família de mais de 20 
glicoproteínas sintetizadas no fígado, mas também 
por macrófagos e fibroblastos. 
Cada componente ativado no sistema 
complemento produzirá lise de proteínas que 
ativaram os próximos elementos. Ao longo do 
processo ocorrerá a produção de inúmeros 
mediadores responsáveis por alterar a 
permeabilidade vascular para assim facilitar a 
resposta inflamatória. Já a formação do complexo de 
ataque a membrana (MAC) promoverá a degradação 
da célula-alvo para favorecer a eliminação do agente 
invasor. 
As principais funções efetoras são: opsonização 
e fagocitose (C3b e C4b) estimula a resposta 
inflamatória (C5a, C3a e C4a), citólise (MAC), 
solubilização de complexos antígeo-anticorpo 
eliminando-o por fagocitose (retorno a homeostasia). 
A ligação de C3b (ou C4b) ao agente 
invasor/microrganismo está relacionada à 
opsonização, assim ocorre o reconhecimento do C3b 
aderido pelo receptor de C3b no fagócito, 
estimulando assim a fagocitose do microrganismo. As 
estimulações das reações inflamatórias ocorrem após 
a adesão do C3b ao microrganismo, posteriormente 
ocorrem recrutamento e ativação dos leucócitos por 
C5a, C3a, assim os leucócitos conseguiram destruir o 
invasor. Já a citólise medida pelo complemento 
ocorre uma adesão de C3b a uma bactéria, por 
exemplo, e ativam os componentes do complemento 
______________Sistema imune inato______________ 
 
36 | Página 
 
formando um complexo de ataque à membrana 
(MAC) para a lise osmótica da bactéria. 
 
2.4.8 Outras proteínas de fase aguda 
 
As proteínas de fase aguda são proteínas 
(PFAs) que aumentam suas concentrações 
sanguíneas durante a resposta de fase aguda na 
inflamação ou infecção. Suas principais ações são: 
conter ou eliminar agentes infecciosos, remoção ou 
reparo tecidual. Destacam-se pela ativação do 
sistema complemento, opsonização dos invasores e 
limitação de danos teciduais causados pelos mesmos. 
Independe do agente causal seja ele trauma, 
infecção, queimadura ou infarto por exemplo. As 
proteínas de fase aguda estão intimamente 
relacionadas à resposta imune natural (inata). 
Algumas PFAs, além das proteínas do sistema do 
complemento, são: proteína C-reativa, fibrinogênio, 
amiloide A sérica, haptoglobina, entre outras. 
 
2.5 Células Apresentadoras de antígenos 
 
 No geral, são células que capturaram 
microrganismos, bem como outros antígenos que 
expressam fragmentos peptídicos em sua superfície 
associados a molécula do MHC e ativa linfócitos T 
específicos. Quem apresenta os antígenos são células 
dendríticas (tecidos, baço e linfonodos), células de 
Langerhans (derme), macrófagos ativados (tecidos 
lesados) relacionados à imunidade inata e linfócitos B 
(tecidos linfoides) relacionados à imunidade 
______________Sistema imune inato______________ 
 
37 | Página 
 
adaptativa. Além de exibir complexos peptídeo-MHC, 
as APCs também precisam expressar moléculas co-
estimulatórias para proliferação e diferenciação dos 
linfócitos T. 
São células apresentadoras de peptídeos que 
estão associados a moléculas MHC de classe I (CD8+) 
denominadas células alvo (target cells) ou MHC de 
classe II (CD4+) denominadas células apresentadoras 
de antígenos (APCs). 
APCs para linfócitos T auxiliares naïve, usadas 
para referência às células dendríticas, fagócitos 
mononucleares e linfócitos B, todos os quais são 
capazes de expressar moléculas do MHC classe II e 
co-estimuladores. As principais células 
apresentadoras de antígenos são: células dendríticas, 
macrófagos e linfócitos B. 
 
2.5.1 O complexo principal de 
Histocompatibilidade 
 
Proteínas especializadas que são codificadas 
por genes em um locus cuja função é apresentar 
antígenos (peptídeos) associados a células para 
serem reconhecidas pelas células T. No geral, são 
chamadas de “antígenos de transplantação principal”. 
Os genes do MHC (que são herdados dos pais) além 
de serem polimórficos conforme sua espécie 
controlam a rejeição de enxertos e a resposta 
imunológica podendo ser aumentada pelas citocinas - 
seja na resposta inata ou adaptativa - e IFN- γ. 
 Os principais tipos são as moléculas de classe I 
e classe II. O MHC de classe I apresenta antígenos 
______________Sistema imune inato______________ 
 
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proteicos citosólico dentro da célula aos linfócitos 
citoliticos CD8+, a presença de INF-γ e TNF amplia 
sua expressão, assim como células que sofreram 
mutação e possuem estruturalmente uma cadeia α 
(pesada) em um complexo não covalente, com um 
peptídeo não polimórfico β²-microglobulina. Em 
relação ao processamento e apresentação ocorrerá a 
degradação proteolítica pelo proteossomo de 
antígenos marcados por ubiquitinas citosólicas, 
transporte dos peptídeos do citosol para o retículo 
endoplasmático que reunirá os peptídeos classe I 
para serem expressos na superfície do complexo-
peptídeo I. 
Já o MHC de classe II apresentam antígenos 
extracelulares que foram endocitados em vesículas 
aos linfócitos auxiliares CD4+ e ampliam sua 
expressão em determinas condições de ativação 
(citocinas, PAMPs, CD40-CD40L, entre outras), 
possuem estruturalmente 2 cadeias polimórficas 
codificadas (α e β) estabilizadas por uma proteína 
conhecida como CLIP. Em relação ao processamento 
e apresentação ocorrerá a captura de antígenos 
extracelulares para os compartimentos vesiculares 
com posterior processamento das proteínas 
internalizadas nas vesículas endossômicas e 
lisossômicas, biossíntese e transporte do MHC de 
classe II para os endossomas, associação dos 
peptídeos processados com as moléculas de MHC de 
classe II nas vesículas para expressar os complexos 
na superfície. 
 
 
______________Sistema imune inato______________ 
 
39 | Página 
 
2.6 Conclusão 
 
O sistema inume inato constitui a primeira linha 
defesa do organismo, através de barreiras físicas, 
químicas e elementos celulares. A interação entre 
estes componentes possibilita o reconhecimento e 
muitas vezes a eliminação do patógeno invasor 
através de mecanismos próprios. Como resultado do 
reconhecimento, o sistema imune inato é capaz de 
influenciar outro mecanismo imunológico do 
hospedeiro, conhecido como resposta imune 
adaptativa. Existem vários componentes do sistema 
imune inato que são importantes para esta interação, 
contudo três componentes se destacam, sendo eles, 
os TLRs, as células apresentadoras de antígenos e as 
citocinas. Esta interação entre dois braços da 
resposta imunológica possibilita o organismo do 
hospedeiro combater eficientementeo patógeno. A 
inflamação é uma reação do sistema imunológico que 
recruta e ativa leucócitos e proteínas de fase agua 
para o local lesado. E o sistema complemento está 
intimamente ligado ao processo inflamatório 
trabalhando juntamente ao anticorpo a eliminação do 
agente invasor. A ligação dos peptídeos às moléculas 
do MHC é feita por meio de uma interação não 
covalente mediada por aminoácidos tanto nos 
peptídeos quanto nas fendas das moléculas do MHC e 
no geral possuem uma ligação de peptídeo 
extracelular, uma região não polimórfica (contém 
sítios de ligação para células T), uma região 
transmembrana e citoplasmática. 
 
______________Sistema imune inato______________ 
 
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