MECANISMO DA DOR

Prévia do material em texto

Christiane Novais- 5º semestre medicina
MECANISMO DA DOR
DOR É UMA EXPERIÊNCIA MULTIDIMENSIONAL DESAGRADÁVEL, ENVOLVENDO NÃO SÓ UM COMPONENTE SENSORIAL MAS TAMBÉM UM COMPONENTE EMOCIONAL, E QUE SE ASSOCIA A UMA LESÃO TECIDULAR CONCRETA OU POTENCIAL, OU É DESCRITA EM FUNÇÃO DESSA LESÃO.
TIPOS DE DOR 
TEMPO
AGUDA: A dor aguda está associada a traumatismos dos tecidos ou inflamação causados por cirurgia, queimaduras, fraturas, procedimentos de diagnóstico e terapêutica ou outros traumatismos ou doenças, podendo estar igualmente presente em exacerbações de doenças crónicas como as oncológicas, artrite, entre outras. O seu aparecimento é previsível, tem uma curta duração (inferior a três meses), desaparece quando tratada e pode estar associada a respostas do sistema nervoso autônomo, sendo frequentemente acompanhada de ansiedade e medo.
PERSISTENTE: A dor persistente tem um caráter patológico e caracteriza-se por não apresentar uma relação causa-efeito bem definida, sendo de aparecimento insidioso, sem função de alerta ou defesa e gradativamente incapacitante gerando debilidade física e produzindo alterações persistentes no comportamento. Pode existir ou persistir na ausência de lesão real, sendo o sistema nervoso incapaz de restabelecer a sua atividade neuronial para níveis homeostáticos normais.
ORIGEM
DOR NÃO NOCICEPTIVA: Divide-se em dor neuropática periférica e psicológica. Quando ocorre lesão nas vias sensitivas do sistema nervoso (central ou periférico). Pode ser causada por uma irritação nas fibras C (nociceptores) ou de aferentação (dor fantasma desencadeada quando há inúria do plexo braquial ou lombossacral).
DOR NOCICEPTIVA: Dor quando o estímulo dos nociceptores. Dividida em dor somática (quando afeta os tecidos cutâneos ou profundos) e visceral (quando afeta as vísceras torácicas e abdominais, lembrando que quando ocorre em um local anatômico distante da lesão é denominada dor referida). 
DOR MISTA: Mais comum, composta tanto por componentes nociceptivos quanto por neuropáticos. 
DOR PSICOGÊNICA: Dor sem causa aparente, com aparecimento raro.
PADRÃO DA DOR
CONTÍNUA/ INTERRUPTA;
EPISÓDICA; Aparecimento varia de intensidade, apresentando início súbito e de curta duração- comum em pacientes com câncer;
ESPONTÂNEA: Surge de forma imprevisível não estando associada a nenhuma atividade;
EPISÓDICA ASSOCIADA AO HORÁRIO DE INTERVALO DE MEDICAÇÃO: Surge quando há um decaimento do mecanismo de ação dos analgésicos;
EVENTOS DA NOCICEPÇÃO
TRANSDUÇÃO: Ocorre nos nociceptores, quando o estímulo nocivo é transformado num influxo nervoso (estímulo elétrico| potencial de ação);
TRANSMISSÃO: Propagação do impulso elétrico através das vias nociceptivas;
MODULAÇÃO: Conjunto de mecanismos que atenuam ou amplificam os impulsos nociceptivos, podendo ocorrer a nível central ou periférico (mas, geralmente ocorre no corno posterior da medula espinhal);
PERCEPÇÃO: Consiste no conjunto de mecanismos cerebrais em que se discrimina, descodifica e se atribui significado ao fenômeno doloroso;
Nociceptores
O QUE SÃO? Terminações nervosas livres, ramificadas, não- mielinizadas que sinalizam quando o corpo está lesado ou em risco de sofrer uma lesão (estimulação mecânica forte, temperaturas extremas, privação de oxigênio e exposição a certos agentes químicos, etc).
A dor resulta da ativação, lesão, ou disfunção dos neurônios aferentes primários específicos (nociceptores) ou do SNC. Se for ação nos nociceptores, é uma dor nociceptiva e se for disfunção ou lesão do SNC ou periférico, dor neuropática.
COMO SÃO ATIVADOS? Ativação dos canais iônicos mecanossensíveis -> despolarização da célula -> disparo de potenciais de ação.
As células danificadas no local da lesão podem liberar substâncias que provocam a abertura dos canais iônicos nas membranas dos nociceptores, como as proteases- estas clivam o cininogênio e formam a bradicinina-, ATP e íons K+.Dor é diferente de nocicepção, sendo este o processo sensorial que fornece os sinais que desencadeiam a experiência da dor, a qual só ocorre em um segundo momento após a percepção da nocicepção.
A liberação do ácido lático, com o consequente aumento da quantidade de H+ (ácido) causa dor intensa principalmente no exercício intenso.
Quanto à neuroquímica, os nociceptores são igualmente divididos em três grupos. Todos eles possuem glutamato, o neurotransmissor excitatório mais abundante no sistema nervoso. Porém, um grupo de nociceptores C peptidérgicos possui também neuropeptídeos, como a substância P (SP) ou o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), e dependem do fator de crescimento neuronal (NGF) para o seu desenvolvimento e sobrevida.
Algumas substâncias excitam o tipo químico de dor, como a serotonina, histamina e acetilcolina. Vale lembrar que a substância P e as prostaglandinas não excitam diretamente essas terminações, mas aumentam a sensibilidade das terminações nervosas.
TIPOS DE NOCICEPTORES
A transdução ocorre nas fibras não- mielinizadas C e nas pouco mielinizadas Aδ.
1. NOCICEPTORES POLIMODAIS: Respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos, se inclui as fibras C;
2. NOCICEPTORES MECÂNICOS: Respondem seletivamente a pressões intensas;
3. NOCICEPTORES TÉRMICOS: Mostram respostas seletivas ao calor (>45ºC) ou frio extremos (<15ºC);
4. NOCICEPTORES QUÍMICOS: Respondem a histamina e outros agentes químicos;
A dor pode ser causada devido a isquemia tecidual (a dor é maior quanto maior for o metabolismo), espasmo muscular e inúmeras outras causas.
HIPERALGESIA
Normalmente, os nociceptores respondem apenas quando os estímulos são suficientemente intensos para lesionar os tecidos, mas quando a pele, articulações ou músculos já estão lesionados, eles ficam mais sensíveis do que o normal, podendo ser um limiar reduzido à dor, uma intensidade aumentada dos estímulos dolorosos ou, até mesmo, dor espontânea.
Além do mais, se o corpo “acostumasse” com a dor após um período sentindo-a, isso impediria que conseguíssemos identificar quando ainda houvesse um estimulo lesivo!
HIPERALGESIA PRIMÁRIA
Ocorre apenas na área do tecido lesado;
HIPERALGESIA SECUNDÁRIA
Ocorre com os tecidos que envolvem a região da lesão, tornando-os super sensíveis, sendo devido as substâncias liberadas pela pele lesada (bradicinina, prostaglandinas e substância P).
Vários estudos demonstraram que a hiperalgesia secundária depende fundamentalmente de mecanismos de sensibilização que ocorrem no corno dorsal da medula espinhal. Pelo contrário, na gênese da hiperalgesia primária estão mecanismos periféricos, que conduzem à sensibilização dos nociceptores e à ativação dos nociceptores silenciosos. As substâncias algogénicas podem, pois, ter uma ação excitatória direta, responsável pela sensação de dor aguda, e uma ação menos imediata e mais prolongada sobre a excitabilidade da membrana dos nociceptores, que resulta na sua sensibilização. Esta corresponde a um estado de hiperexcitabilidade celular que leva ao aumento da resposta dos nociceptores a substâncias químicas ou estímulos nóxicos, e que se traduz no aparecimento de hiperalgesia e/ou alodínia.
Enquanto a ação excitatória se produz habitualmente através da abertura de canais iónicos, que levam à rápida despolarização da membrana dos terminais periféricos dos nociceptores, a sensibilização resulta da ativação de mecanismos intracelulares que provocam a redução do limiar de ativação dos nociceptores, facilitando assim a ocorrência de potenciais de ação em resposta a estímulos subsequentes de menor intensidade. Alguns nociceptores podem mesmo apresentar atividade espontânea, independentemente de qualquer estimulação, a qual provocará a dor espontânea característica dos estados inflamatórios. 
AFERENTES PRIMÁRIOS E MECANISMOS ESPINHAIS
Após os nociceptores, o próximo passo são as fibras. Lembre-se que apesar de todos os receptores serem terminações nervosas livres, elas utilizam duas vias separadas para a transmissão de sinais dolorosos ao SNC.
As fibras nervosas periféricas e respectivos neurónios são classificados de A à C de acordo com oseu diâmetro, mielinização e velocidade de condução.
Em condições fisiológicas, qualquer tipo de fibra (A, Aδ e C) pode transmitir informação inócua (não-dolorosa), mas apenas as fibras Aδ e C transmitem informação nociceptiva (dolorosa).
FIBRAS Aδ: Pouco mielinizadas, dor primária, rápida e aguda, até 0,1 segundo após o estímulo doloroso. Essa dor rápida é também chamada de pontual, agulhada, aguda e elétrica e não é sentida nos tecidos mais profundos do corpo (6-30m/s). Esse tipo de dor é importante porque avisa a pessoa sobre o perigo e para ela se proteger.
FIBRAS C: Não mielinizadas, dor secundária, lenta e contínua, de 1 segundo em diante após o estímulo doloroso, aumentando lentamente conforme o passar dos minutos e horas. Essa dor é chamada de queimação, pulsátil, crônica, nauseante e persistente, estando geralmente associada a destruição tecidual e pode ocorrer na pele ou em órgãos e tecidos profundos (0,5-2m/s). Esse tipo de dor tende a aumentar com o passar do tempo e faz com que a pessoa continue tentando aliviar a causa da dor. 
As fibras de pequeno calibre possuem seus corpos celulares nos gânglios da raiz dorsal segmentar e entram no corno dorsal| posterior da medula espinhal (nos neurônios- relé). A partir daí, as fibras logo se ramificam, percorrem uma região chamada “tracto de Lissauer”, e faz depois sinapse em células da parte externa do corno dorsal, a região conhecida por substância gelatinosa.
Como qualquer neurônio aferente primário, possuem um corpo celular localizado nos gânglios das raízes dorsais da medula espinhal, do qual parte um prolongamento que se bifurca, dirigindo-se um para o corno posterior da medula espinhal, e outro para diversos órgãos periféricos, constituindo a fibra sensitiva.
As terminações periféricas das fibras sensíveis a estímulos inócuos estão frequentemente envoltas em estruturas não neuronais que com elas formam os corpúsculos sensitivos. Contudo, as fibras responsáveis pela transmissão dos impulsos dolorosos terminam sem qualquer tipo de especialização aparente, sendo chamadas de terminações nervosas livres.
O neurotransmissor dos aferentes nociceptivos é o glutamato, mas também há a presença do peptídeo P (necessária para a sensação de dor moderada a intensa).
Os neurónios medulares podem ser classificados funcionalmente em neurônios não nociceptivos, nociceptivos específicos e de largo espectro dinâmico. 
NEURÔNIOS NÃO-NOCICEPTIVOS: Respondem maximamente a estímulos inócuo/ não causa dano material; 
NEURÔNIOS NOCICEPTIVOS ESPECÍFICOS: São ativados por estímulos nóxicos;
NEURÔNIOS WDR: Respondem a estímulos inócuos, mas também a estímulos nóxicos, sendo a sua resposta tanto maior quanto maior for a intensidade do estímulo.
De acordo com o destino do respectivo axónio, os neurônios do corno posterior da medula espinhal também se podem classificar em interneurónios, neurónios proprioespinais ou neurónios de projeção.
INTERNEURÔNIOS: Ramificam na vizinhança do corpo celular e desempenham um importante papel na modulação local da transmissão da informação nociceptiva. Estabelecem sinapses com outros interneurônios, neurónios proprioespinais e de projeção. Tanto os interneurônios com atividade excitatória como inibitória são ativados diretamente pelos aferentes primários do tipo A, C, e A, ou seja, por estímulos dolorosos ou não-dolorosos. No que respeita ao seu conteúdo em neurotransmissores e/ou neuromoduladores, os interneurônios excitatórios possuem fundamentalmente aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato) e os interneurónios inibitórios o ácido γ-aminobutírico (GABA), encefalinas e dinorfinas, acetilcolina e glicina.
NEURÔNIOS PROPRIOESPINAIS: Fazem a ligação entre segmentos espinhais, pelo que os seus axónios se dispõem predominantemente no sentido rostrocaudal. A persistência de alguma percepção sensitiva, após interrupção total das fibras ascendentes por cordotomia, tem sido atribuída a conexões estabelecidas por estes neurônios proprioespinhais. Alguns outros neurónios proprioespinhais estabelecem ligações com o corno dorsal contralateral.
NEURÔNIOS DE PROJEÇÃO: Os neurônios de projeção possuem axônios longos que ascendem nos feixes de substância branca da medula espinhal e transmitem a informação sensitiva do corno dorsal da medula espinhal para níveis superiores do neuroeixo, nomeadamente para o tronco cerebral e tálamo. Para além de ativarem estruturas responsáveis pelos vários componentes da dor, ativam também centros moduladores que, por seu lado, enviam axónios de volta para a medula espinhal, onde vão exercer uma ação inibidora ou facilitadora da transmissão da informação nociceptiva. Os neurônios de projeção são uma minoria e localizam-se predominantemente nas lâminas I, V e X, enquanto os outros tipos de neurônios ocorrem em qualquer das lâminas do corno dorsal.
À medida que as fibras dos nociceptores penetram na espinhal medula, estas agrupam-se de acordo com o seu tamanho. As fibras grossas mielinizadas tornam-se mediais e as pequenas fibras desmielinizadas laterais. As fibras que veiculam informação dolorosa podem ascender ou descer um a três segmentos da medula antes de sinaptarem com os neurônios de segunda ordem (os nociceptivos específicos e WDR) na substancia cinzenta do corno dorsal ipsilateral.
Quando se trata da entrada na medula espinhal, vale lembrar que os axônios dos nociceptores viscerais percorrem o mesmo trajeto do que os nociceptores cutâneos, e por isso, quando está na medula espinhal, há mistura substancial da informação dessas duas fontes de aferências (dor referida), causando a sensação cutânea quando há ativação do nociceptor visceral.
VIAS ASCENDENTES DA DOR 
Quando falamos das vias da dor e tato, temos algumas diferenças marcantes! A primeira é que o tato possui estruturas especializadas na pele, enquanto a dor conta com terminações nervosas livres, a via do tato é rápida, pois as suas fibras são A beta mielinizadas, diferente das fibras Aδ de baixo calibre, pobremente mielinizadas e lentas e fibras C não mielinizadas. O feixe espinotalâmico subdivide-se em dois componentes: um componente lateral que ascende no funículo ventrolateral e termina nos núcleos do complexo ventrobasal do tálamo, e um componente medial que corre no funículo dorsolateral contralateral e termina em núcleos mediais do tálamo, como os núcleos ventromedial posterior (VMPo), ventroposterior inferior (VPI) ou medial dorsal (MDvc).
Ao entrar na medula espinhal, os sinais dolorosos tomam duas vias para o encéfalo, podendo ser através do Trato Neoespinotalâmico ou pelo Trato Paleoespinotalâmico.
VIA DA DOR PELO TRATO ESPINOTALÂMICO LATERAL PARA DOR RÁPIDA- SISTEMAS ASCENDENTES ESPINHAIS
Situa-se anterolateralmente na substância branca da medula e projeta as suas fibras para o tálamo, formação reticular, núcleo magno do rafe e substância cinzenta periaquedutal. Divide-se em trato ascendente lateral (neoespinotalamico) e medial (paleoespinotalamico). O primeiro é responsável pelos aspetos discriminativos da dor (localização, intensidade e duração). O segundo é responsável por mediar as percepções autonômicas e emocionais desagradáveis da dor. Algumas fibras espinotalâmicas projetam-se na substância cinzenta periaquedutal constituindo uma importante ligação entre as vias ascendentes e descendentes. As fibras colaterais projetam-se igualmente para o sistema de ativação reticular e hipotálamo, sendo responsáveis pela resposta explosiva da dor, não ocorrendo a resposta isolada de uma ou outra via.
A informação acerca da dor é conduzida até o encéfalo pela via espinotalâmica.
A massa cinzenta da medula espinhal divide-se em dez lâminas, fazendo as primeiras seis parte do corno posterior. Recebem toda a atividade neuronal aferente e são o principal local de modulação da dor. Os neurônios nociceptivos específicos transmitem estímulos nocivos, mas os WDR recebem igualmente estímulos não-nocivos a partir das fibras C, A e A. A lâmina I responde principalmente a estímulos nocivos provenientes do tecido cutâneo e profundo. A lâmina II (substânciagelatinosa) contém muitos interneurônios e parece desempenhar um importantíssimo papel no processamento e modulação dos estímulos, sendo um dos pressupostos da teoria do gate control. A ativação dos interneurônios inibitórios, seja pelos aferentes primários, por interneurônios excitatórios ou por fibras descendentes provenientes de níveis superiores do SNC, vai inibir a transmissão da informação nociceptiva, atuando igualmente diretamente sobre os neurônios de projeção ou sobre os terminais centrais dos nociceptores.
As fibras Aδ terminam principalmente na lâmina I dos cornos dorsais, e aí que excitam os neurônios de segunda ordem do trato espinotalâmico. Esses neurônios dão origem a fibras longas que cruzam imediatamente para o lado oposto da medula espinhal através da comissura anterior e depois ascendem para o encéfalo pelas colunas anterolaterais.
Como já dito anteriormente, quando os prolongamentos centrais dos neurônios aferentes primários correm nas raízes dorsais da medula espinhal, ocorre uma segregação das fibras sensitivas finas que se associam num fascículo lateral, das fibras grossas posicionadas medialmente. Ao entrar na face dorsal da medula espinhal, as fibras se dividem em ramos ascendentes e descendentes, sendo que as fibras grossas responsáveis pela informação inócua ascendem pelo cordão dorsal até os núcleos gracilis ou cuneatus situados no bulbo raquidiano e as fibras finas cursam no funículo dorsolateral (tracto de Lissauer) e terminam alguns segmentos abaixo ou acima daqueles que penetram na medula espinhal. 
Ramos colaterais das fibras sensitivas grossas penetram na substância cinzenta, particularmente na sua zona medial, indo terminar predominantemente nas lâminas III e IV e em menor grau nas lâminas V e VI. As fibras finas penetram diretamente na lâmina I onde terminam, bem como nas lâminas II, V e X.
Para além da segregação dorsoventral, os terminais das fibras nociceptivas têm também uma distribuição somatotópica rostrocaudal e mediolateral, bem demonstrada nas lâminas mais superficiais do corno dorsal, nas quais as fibras provenientes da região dorsal do corpo terminam lateralmente, enquanto as provenientes das regiões ventrais terminam medialmente. Deste modo, à semelhança do que acontece no córtex sensitivo ou motor, existe na medula espinhal uma representação somatotópica do corpo, a qual se estende paralelamente à superfície dorsal da medula espinhal.
Embora a esmagadora maioria dos terminais centrais dos nociceptores se localizem no corno dorsal ipsilateral ao respectivo corpo celular, uma pequena proporção termina no lado contralateral, dando assim suporte anatômico a algumas alterações medulares que são observadas bilateralmente após uma estimulação unilateral. Os neurônios proprioespinhais com axônios que atravessam a linha média, bem como circuitos recorrentes envolvendo estruturas supraespinhais, podem igualmente contribuir para as alterações bilaterais.
Aqui, os axônios dos neurônios de segunda ordem decussam imediatamente e ascedem através do tracto espinotalâmico ao longo da superfície ventral da medula espinhal. 
As fibras espinotalâmicas ascendem pela medula espinhal, sendo que algumas terminam nas áreas reticulares do tronco cerebral, mas a maioria passa pelo bulbo, ponte e mesencéfalo sem fazer sinapse, até alcançarem o tálamo, terminando no complexo ventrobasal. 
As informações acerca da dor ascende contralateralmente, ou seja, se um lado da medula espinhal sofrer lesão, os déficits de sensibilidade à dor ocorrerão no lado oposto do corpo ao da lesão espinhal. 
Além do mais, se os receptores táteis forem estimulados juntamente com os nociceptores, essa dor será bem localizada, mas isso não ocorrerá caso eles não sejam ativados, podendo haver erro de localização de até 10 cm.
Deste modo, à semelhança do que acontece no córtex sensitivo ou motor, existe na medula espinhal uma representação somatotópica do corpo, a qual se estende paralelamente à superfície dorsal da medula espinhal. 
VIA DA DOR ESPINOTALÂMICA PARA DOR CRÔNICA LENTA
Nesta via, as fibras periféricas terminam na medula espinhal quase inteiramente nas lâminas II e III dos cornos dorsais (substância gelatinosa). 
Após, a maior parte dos sinais passam por um ou mais neurônios de fibra curta dentro dos cornos dorsais antes de entrar na lâmina V, também no corno dorsal. Aqui, os últimos neurônios dão origem a axônios longos que se unem às fibras da via de dor rápida. 
Acredita-se que os neurotransmissores responsáveis são o glutamato (rápido) e a substância P (liberada mais lentamente).
A integração das vias álgicas ascendentes com os sistemas simpático e motor faz-se através dos neurônios aferentes do corno dorsal da medula ao estabelecem sinapses com neurônios motores do corno anterior. Estas sinapses são responsáveis pela atividade muscular reflexa associada à dor. Da mesma forma as sinapses com os neurônios simpáticos da medula intermediolateral resultam em vasoconstrição reflexa, espasmo da musculatura lisa e libertação de catecolaminas (localmente ou a partir das suprarrenais).
VIA DA DOR TRIGEMINAL
A informação da dor da face e do terço anterior da cabeça segue uma via ao tálamo. 
O tálamo (região sensitiva) recebe as principais vias que têm origem na medula espinhal, sendo, por isso, um importante centro de dor, mas não o único. A quase totalidade do cérebro está implicada na experiência dolorosa. O córtex somatossensitivo e outros sistemas cerebrais que processam a informação relacionada com a dor recebem projeções diretamente da medula espinhal e do tálamo. O tálamo envia projeções para o córtex somatossensitivo que processa informação relacionada com a extensão e propriedades temporoespaciais do estímulo doloroso e ativa respostas neuroendócrinas e cardiovasculares.
TÁLAMO
Embora a informação nociceptiva atinja muitos alvos supraespinhais, o tálamo continua a ser considerado como uma estrutura fundamental para a percepção da dor.
O complexo ventrobasal do tálamo, constituído pelos núcleos ventroposteromedial e ventroposterolateral (VPM/VPL) está predominantemente envolvido no componente discriminativossensorial da dor.
Dessa forma, esta região recebe a maioria das aferências provenientes do componente lateral do feixe espinotalâmico, que conduzem a informação originada nos neurônios WDR da medula espinhal, os quais codificam a localização e intensidade do estímulo. À semelhança dos neurónios WDR, muitos neurónios do VPM/VPL têm campos receptivos pequenos e a intensidade da sua resposta está correlacionada positivamente com a intensidade do estímulo.
Os núcleos mais mediais do tálamo, incluindo o núcleo ventromedial posterior (VMpo) e a porção ventral da zona mediodorsal do tálamo (MDvc), recebem predominantemente informação de neurônios nociceptivos específicos localizados na lâmina I da medula espinhal, através do componente medial do feixe espinotalâmico. Os neurônios destes núcleos, tal como os do núcleo ventroposterior inferior (VPI), têm campos receptivos difusos, frequentemente bilaterais, e projetam para o córtex somatossensitivo secundário, córtex cingulado anterior e outras áreas do sistema límbico. Estes núcleos talâmicos estarão, pois, particularmente envolvidos nos componentes emocional e cognitivo da dor.
No que se refere aos neurotransmissores, ainda não há clareza sobre estes, mas se sabe que o glutamato é de extrema importância, através da ativação de receptores ionotrópicos (AMPA e NMDA) e metabotrópicos.
CÓRTEX
A área somatossensitiva primária (SI) tem sido considerada como o centro de percepção da dor. Recebe aferências dos núcleos talâmicos envolvidos no componente discriminativossensorial da dor (VPM/ VPL), possui neurónios NS e WDR, os últimos com capacidade de codificar a intensidade dos estímulos, e campos receptivos pequenos e localizados contralateralmente. Contudo, a lesão de SI no homem reduz a capacidade de discriminar a intensidade e a localização da dor, mas não atenua de forma marcada a dor clínica, o que está de acordo com a moderna noção de que ador resulta da ativação de uma vasta rede neuronal que envolve diversas estruturas corticais e subcorticais. Assim, apesar da importância indiscutível da área SI na percepção da dor, segundo alguns autores, a típica via que liga a área sensitiva primária da medula espinhal a SI, através do feixe espinotalâmico e dos núcleos VPM/VPL, poderá não ser a mais relevante para a dor observada na prática clínica.
Estudos imagiológicos mais recentes vieram demonstrar que os estímulos nociceptivos ativam diversas outras zonas corticais para além do córtex somatossensitivo primário e secundário (SII). Uma dessas zonas constantemente ativada pelos estímulos nociceptivos é a porção anterior do córtex cingulado, que recebe aferências dos núcleos talâmicos mediais. Esta área estará, pois, envolvida no componente afectivocognitivo da dor. Os seus neurônios possuem campos receptivos que frequentemente englobam todo o corpo, ou metade dele, e a lesão desta área cortical pode reduzir a dor crônica, tanto em modelos experimentais como no homem. Outras duas áreas envolvidas no componente cognitivoemocional são o córtex insular e o córtex pré-frontal medial, os quais provavelmente são ativados indiretamente através de SI e do córtex cingulado anterior.
As diversas áreas corticais ativadas pelos estímulos nociceptivos estão profusamente interligadas, quer diretamente quer através de circuitos recorrentes envolvendo o tálamo ou estruturas do sistema límbico. Estas conexões estendem-se ao hemisfério contralateral, e dão suporte anatômico ao fato de estímulos unilaterais provocarem frequentemente uma ativação bilateral na maioria das zonas corticais. Para além destas conexões, e de projeções bilaterais provenientes de estruturas infracorticais, os fenômenos de plasticidade neuronal poderão também contribuir para esta observação, já que a estimulação intensa e prolongada é mais frequentemente acompanhada de ativação bilateral.
MODULAÇÃO DA DOR
Ao ocorrer a transmissão sináptica entre os neurotransmissores e seus receptores, estímulos neurais são produzidos, entretanto, a percepção da dor é variável. Isso acontece porque existe um mecanismo de modulação dos estímulos sensoriais tanto aferentes como eferentes. Esse mecanismo endógeno de modulação da dor é importante, pois propicia aumento da sobrevida em todas as espécies.
TEORIA DO PORTÃO DA DOR
Em 1911, Head e Holmes postularam a existência de um sistema modulatório de dor descendente, que foi retomada com a elaboração da teoria da comporta por Melzack e Wall. Segundo esta teoria, as fibras Aβ de baixo limiar e fibras C de alto limiar modulam a atividade de interneurônios inibitórios localizados na medula espinhal. Os interneurônios inibitórios normalmente reduzem os estímulos eferentes de neurônios de projeção espontaneamente ativos, os quais retransmitem informações sensoriais ao cérebro. A ativação de fibras Aβ de baixo limiar, as quais normalmente transmitem estímulos não-dolorosos, aumenta os efeitos inibitórios de interneurônios sobre os neurônios de projeção, reduzindo com isso a transmissão de estímulos dolorosos ao cérebro. Ou seja, as fibras Aβ são mais calibrosas e de maior diâmetro, então fazem sinapses mais rápido do que as fibras C- essas sinapses ocorrem com os neurônios inibitórios que irá fechar a via dos nociceptores (vale lembrar que na região dorsal da medula, especificamente na substância gelatinosa, pode chegar tanto fibras nociceptivas quanto fibras mecanorreceptoras, as quais irão fazer sinapses com interneurônios que fazem a modulação da dor). 
TEORIA DO CONTRAIRRITANTE
Quando se estimula um mecanorreceptor e ele faz sinapse com interneurônio, ele libera o neurotransmissor encefalina. Essa encefalina inibe a substância P, a qual causa hiperalgesia, responsável pelos sinais inflamatórios.
REGULAÇÃO DESCENDENTE
É comum atletas, soldados e vítimas de tortura sofrerem graves ferimentos mas não sentiram dor, isso ocorre porque emoções fortes, estresse ou atitudes heroicas podem suprimir a sensação de dor. Inicialmente, o cérebro deve realizar a percepção da dor, levando a um estímulo no mesencéfalo na substância cinzenta pariaquedutal (PAG). A PAG recebe aferências de diferentes origens, tais como hipotálamo, córtex frontal e insular, amígdala, núcleo parafascicular do tálamo, núcleo cuneiforme, locus ceruleus, formação reticular e CDME e apresenta neurônios que contêm opióides endógenos, substância P e GABA. Os opióides endógenos podem ser liberados após estímulos dolorosos, agindo em vários receptores opióides (µ, δ, κ) de modo a suprimir as respostas nociceptivas na periferia, na medula espinhal e no cérebro. Um dos efeitos dos opióides é inibir a liberação de neurotransmissores excitatórios locais, incluindo o glutamato e a substância P. Essa liberação é inibida por meio do bloqueio do influxo de cálcio extracelular, necessário para liberação das vesículas contendo o glutamato e a substância P.
Isso porque essa região apresenta estruturas relacionadas com o contexto emocional, e vai levar a liberação de encefalina (tipo de endorfina), e concomitantemente, ocorre a liberação de serotonina pelos núcleos da rafe (núcleo magno) e tronco cerebral, esses dois neurotransmissores descem até a medula espinhal, alcançam as fibras aferentes e inibe a informação da dor.
Existem vários transmissores e receptores em vários locais dentro do sistema inibitório descendente, sendo que a parte final da via inibitória é no CDME. Substâncias que possuem a função de modular a transmissão nociceptiva foram identificadas nos neurônios do CDME. Dentre as substâncias, destacam-se os aminoácidos inibitórios (GABA, glicina), as monoaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina), acetilcolina, histamina e os peptídeos opióides endógenos (encefalinas, endorfinas e dinorfinas). A serotonina e a noradrenalina contribuem para o efeito antinociceptivo da via espinhal e supra espinhal inibindo a dor.
Retornando o que havia dito sobre o papel do tronco encefálico na regulação da dor, de forma mais detalhada, podemos classificar três tipos de neurônio ali presentes: (1) células On que descarregam informação quando estimuladas, (2) células Off que deixam de ter atividade e tem a capacidade de inibir a primeira e (3) células neutras que não sofrem alteração consistente em sua atividade. Como havia dito, a estimulação elétrica da substância periaquedutal mensecefálica libera opioides endógenos que iriam se ligar às células Off, por conseguinte, haverá uma inibição da transmissão do sinal doloroso. Uma característica importante sobre esses neurônios, são que eles apresentam um campo receptivo bastante amplo, pois cobre toda a superfície corpórea.
De forma geral, a modulação da dor é um processo fisiológico importante que utiliza uma rede de comunicação do SNC envolve liberação de peptídeos opióides, aminas biogênico e outros transmissores. A expressão de diversos padrões de experiência nociceptiva revela a plasticidade do sistema nervoso e a sabedoria do organismo em tentar preservar a homeostase em um ambiente nocivo.