Anotações Área 2 Bioquímica II (não 100 completo)

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Área 2 – Bioquímica II (slides Cris Matte) 
Metabolismo de AA: digestão, proteólise limitada e 
degradação intracelular – Slides 10 (Vinícius Stone) 
Aminoácidos e balanço nitrogenado 
Visão geral aminoácidos 
Estrutura geral dos AA → Cα com 4 ligações diferentes; 
 São estereoisômeros do tipo L; 
 Divididos a partir de 5 grupos R: 
CARREGADOS (+) | CARREGADOS (–) | APOLARES ALIFÁTICOS | POLARES NÃO CARREGADOS | AROMÁTICOS 
• Aminoácido = carbono quiral ligado a um 
hidrogênio + carboxilato (ionizado em pH 
fisiológico) + grupamento amino (positivamente 
carregado em pH 7) + grupamento R. 
 
Ligação peptídica → reação de condensação 
Carboxilato de um AA e o grupamento amino de 
outro. 
 
 
 
Estruturação das proteínas → 
PRIMÁRIA | SECUNDÁRIA | TERCIÁRIA | QUATERNÁRIA 
 
 
 
 
 
 
Rumo do pool de aminoácidos → Pool de aminoácidos com AA provenientes da dieta, da 
renovação (degradação de proteínas) e síntese de aminoácidos não essenciais; 
 
 
 
 
 
POOL DE 
AMINOÁCIDOS 
 Síntese de proteínas corporais 
300 - 400 g/dia 
(RENOVAÇÃO) 
Síntese de compostos 
nitrogenados 
30 g/dia 
◦ Porfirinas 
◦ Creatina 
◦ Neurotransmissores 
◦ Bases nitrogenadas... 
Grupo Amino 
Cadeia Carbonada 
Ureia 
Glicose 
Glicogênio 
CO2 + H2O 
Corpos Cetônicos 
Ácidos Graxos 
Balanço nitrogenado 
Equilíbrio → ingestão e excreção (na forma de ureia, 90% através da urina e 10% através das 
fezes) de nitrogênio equiparadas; 
Balanço positivo → ingestão > excreção; 
Balanço negativo → jejum, dietas pobres em proteína (Kwashiorkor, marasmo), infecções, 
cirurgias, queimaduras. 
 
Digestão de proteínas 
Digestão no estômago 
Visão geral → Ambiente ácido (pH ~2,0) favorece a desnaturação proteica, colaborando com 
a proteólise; 
 Hormônio gastrina ‣ induz a síntese de HCl e pepsinogênio – zimogênio; 
 Pepsina ‣ principal enzima proteolítica (atividade máxima pH 2); 
 O início da digestão gástrica gera peptídeos e aminoácidos, liberando os hormônios 
colecistoquinina (CCK) e secretina no sangue; 
 • Colecistoquinina: estimula a síntese de tripsinogênio, quimiotripsinogênio, pró-
elastase e pró-carboxipeptidase pelo pâncreas para atuação no intestino delgado; 
 • Secretina: favorece síntese de bicarbonato pelas células acinares do pâncreas que, 
quando no intestino delgado, elevam o pH a 7. 
Proteólise (ilimitada) 
Clivagem da ligação peptídica → ocorre tanto na digestão de proteínas da dieta até 
aminoácidos, como na degradação de 
proteínas intracelulares; 
Reação de hidrólise realizada pelas proteases. 
 
Proteólise limitada 
Clivagem proteolítica específica 
Visão geral → não tem gasto de ATP; 
 Zimogênio (ou proenzima) como precursor inativo; 
 Ativa inclusive proteínas que estão fora das células – zimogênios no lúmen intestinal;
 Reação irreversível ‣ só ocorre uma vez na vida de uma molécula enzimática. 
 
Enzimas reguladas por proteólise limitada → Enzimas digestivas sintetizadas como 
zimogênios no estômago e no pâncreas | Coagulação do sangue é mediada por uma cascata 
de ativações proteolíticas (rápida resposta ao traumatismo) | Hormônios proteicos (ex.: 
insulina) | Colágeno | Processos de desenvolvimento | Morte celular programada (apoptose): 
caspases sintetizadas na forma de procaspases; eliminação de células danificadas ou 
infectadas. 
Enzimas digestivas → Síntese no estômago, pâncreas e intestino delgado; 
 ▪ Estômago e pâncreas sintetizando intermediários denominados zimogênios que, 
ativados via clivagem proteolítica, se tornam enzimas ativas; intestino delgado produz direto 
enzimas ativas. 
◦ A ativação de zimogênios é um caso específico de modulação covalente exclusivo de 
alguns tipos de enzimas proteolíticas 
 ◦ Zimogênios: as proteases são sintetizadas numa forma inativa por estar em uma 
conformação desfavorável, com bloqueio ou desalinhamento dos resíduos do sítio catalítico. 
► Pepsinogênio: Zimogênio produzido no estômago (pH ótimo 2); 
 Possui dois resíduos de aspartil no sítio ativo, portanto uma 
aspartil protease; 
 Precursor da pepsina ‣ segmento amino-terminal contendo 44 
aminoácidos que impede o sítio ativo e que é removido para a formação 
da pepsina → clivagem da ligação peptídica entre Leu16 e Ile17; 
 Segmento precursor com características básicas, com resíduos de 
Lis e Arg que interagem com radicais carboxilato de Glu e Asp no 
segmento que faz parte da pepsina (pontes salinas); além de um resíduo 
de Lis que interage com os Asp no sítio ativo (interação eletrostática); 
pepsina ativa possui características ácidas; 
► Tripsinogênio: Zimogênio produzido no pâncreas; 
 Precursor da tripsina ‣ tripsina como ativador comum de todos 
os zimogênios pancreáticos → a produção de tripsina leva à ativação de 
outros zimogênios; 
 Ativação do tripsinogênio pela enteropeptidase sendo a principal etapa da digestão 
de proteínas no intestino delgado; 
 Domínios de ativação flexíveis, que quando a enzima é ativada, assumem uma posição 
bem definida; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Mecanismo de inibição da tripsina ‣ Inibidores utilizados a fim de parar a proteólise, 
impedindo a auto degradação do organismo; 
 Inibidor com estrutura complementar ao sítio ativo da enzima, 
interagindo de forma bastante estável impedindo a atividade 
proteolítica; 
 Inibidor clivado em velocidade bastante baixa, colaborando com 
a ativação da tripsina somente no intestino. 
CASCATA DE ZIMOGÊNIOS 
PANCREÁTICOS 
► Quimiotripsinogênio: prod. Pâncreas; no intestino, o quimotripsinogênio é clivado pela 
tripsina em dois pontos – clivagem da ligação da Arg15 com a Ile16 
produzindo quimiotripsina π; 
 ............................................................................................ 
Quimiotripsina π atua sobre outras moléculas de quimiotripsina π, 
gerando quimiotripsina α ‣ forma estável da enzima; 
 
 
 
Atuação das enzimas → especificidade nível ptn 
◦ Amino-peptidases – grupamento amino terminal; 
◦ Pepsina – ligação peptídica com resíduos de AA que contenham 
fenilalanina, tirosina, glutamato e aspartato; 
◦ Tripsina – ligação peptídica com resíduos de AA que contenham 
arginina e lisina; 
◦ Quimiotripsina – ligação peptídica com resíduos de AA que contenham 
fenilalanina, tirosina, triptofano e leucina; 
◦ Elastase – ligação peptídica com resíduos de AA que contenham 
alanina, glicina e serina; 
◦ Carboxi-peptidase A – grupamento C terminal; ligação peptídica com 
resíduos de AA que contenham alanina, isoleucina, leucina e valina; 
◦ Carboxi-peptidase B – grupamento C terminal; ligação peptídica com 
resíduos de AA que contenham arginina e lisina. 
 
Digestão e absorção de proteínas 
Visão geral 
Degradação intracelular de proteínas 
A degradação intracelular ocorre no lisossomo e proteassoma; 
Visão geral 
 • Dentre os objetivos estão regulação de uma via de sinalização e remoção de proteínas 
MUDANÇA CONFORMACIONAL NA ATIVAÇÃO DA QUIMIOTRPSINA 
CLIVAGEM ENTRE ARG15 E ILE16 | INTERAÇÃO DA ILE16 E ASP194 NO SÍTIO ATIVO | MUDANÇA CONFORMACIONAL 
DISCRETA | FORMAÇÃO DO SÍTIO ATIVO (TRÍADE CATALÍTICA = SER-HIS-ASP) | FORMAÇÃO DE SÍTIO OXIANIONTE 
defeituosas/danificadas, uma vez que o acúmulo de proteínas danificadas pode levar a 
condições patológicas; 
 ◦ Depende do tempo de meia vida de cada proteína – turnover proteico; meia vida de 
uma proteína é o tempo após o qual metade das moléculas é degradas (proteínas defeituosas 
e enzimas reguladoras de vias metabólicas geralmente têm meia-vida curta) [lista no slide 31].
 
Vias de degradação proteica 
Turnover proteico lisossomal → Ocorre por 
heterofagia (endocitose/fagocitose) ou autofagia;
 
 • Por endocitose/fagocitose ‣ degradação de 
microrganismos, proteínas extracelulares e de 
membrana e lipoproteínas; 
 • Por autofagia ‣ degradaçãode proteínas 
endógenas “velhas” e organelas; 
 ◦ Conta com ± 50 enzimas hidrolíticas 
(proteases) – catepsinas degradam as proteínas 
em aa livres, que retornam ao pool intracelular 
de aa. 
◦ pH lisossomal ótimo em aproximadamente 5. 
 
Via da ubiquitina-proteassoma → A ubiquitina marca proteínas intracelulares para a 
degradação pelo proteasoma através de ligação a resíduos de Lis; 
 Ubiquitina é uma pequena proteína monomérica (76 AA) e é a mais altamente 
conservada em células eucarióticas; 
 Processo de ubiquitinação com gasto de ATP e reciclagem da ubiquitina; 
 
 • Mecanismo de conjugação da ubiquitina ‣ 
o carboxilato terminal da ubiquitina Ub fica ligado 
a uma cisteína da enzima ativadora de ubiquitina 
E1. A ubiquitina ativada é então levada a uma 
cisteína da enzima de conjugação de ubiquitina 
E2. A ubiquitina-proteína ligase E3 catalisa a 
transferência da ubiquitina para um resíduo de 
lisina da proteína alvo. 
 
Catabolismo de aminoácidos: 
Transaminações e desaminações – Slides 11 
Catabolismo de aminoácidos nos animais 
Visão geral 
Quando ocorre → Durante a síntese e degradação de proteínas celulares – turnover de 
proteínas libera aminoácidos livres que serão degradados/catabolizados | No excesso de AA 
na dieta – aminoácidos não são armazenados, portanto o excesso é catabolizado | Durante o 
jejum prolongado ou diabetes mellitus não tratado os carboidratos estão respectivamente 
esgotados/inacessíveis às células e, nesse sentido, o organismo precisa de outras fontes de 
energias, logo AA são utilizados. 
Metabolismo de aa nos tecidos 
Estado alimentado → Ao serem 
liberados no intestino, AA seguem 
para o sangue e são captados pelos 
hepatócitos. No fígado podem ser 
oxidados, liberando CO2, ou então 
direcionados para a síntese de 
proteínas e compostos nitrogenados. 
O excesso de aa segue para síntese de 
glicose – quando glucagon estiver em 
alta – ou triacilgliceróis – durante alta 
de insulina. 
Estado de jejum → No jejum não há AA provenientes do intestino, portanto serão AA 
oriundos dos órgãos internos. No músculo, a proteólise libera aa que serão utilizados pelo 
mesmo para oxidação, como o ciclo de 
Krebs, bem como libera aa como 
glutamina e alanina que serão 
utilizados por outros órgãos. Os rins 
podem utilizar glutamina, convertendo 
a alanina e liberando amônia excretada 
na urina; o intestino utiliza também 
utiliza glutamina e libera alanina, que é 
captada pelo fígado; o fígado utiliza a 
alanina (e outros aa) para conversão de 
glicose, corpos cetônicos e amônia na 
forma de ureia. Do fígado, os produtos 
obtidos seguem para outros tecidos. 
Catabolismo de aminoácidos 
A desaminação dos aminoácidos é o primeiro passo no seu catabolismo ‣ para que se possa 
utilizar o esqueleto carbônico dos aminoácidos, primeiro é preciso retirar o grupamento 
amino através de duas reações → 1. transaminação e 2. desaminação oxidativa ou não-
oxidativa; 
 
 
1. Transaminações → Catalisada por 
transaminases chamadas aminotransferases;
 • Tem como objetivo remover o grupo 
α-amino dos aa que chegam no fígado e 
concentrá-los em um único aa ► glutamato 
⮩ Glutamato: doador de grupos aminos em 
reações de biossíntese (anabolismo) e doador de 
grupos amino no ciclo da ureia; 
• A coenzima utilizada por todas as 
aminotransferases é o piridoxal fosfato ‣ PLP;
 • Exceção ‣ lisina e treonina não 
possuem transaminases. 
Especificidade das aminotransferases/transaminases 
 As aminotransferases são específicas para o aminoácido que irá doar o grupo α-amino 
para o α-cetoglutarato; a nomenclatura é dada pelo aa que será desaminado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Coenzima das aminotransferases → PLP 
PLP é o grupo prostético das aminotransferases; 
Derivado da vitamina B6 ou piridoxina; 
Ligado ao grupo ε-amino de um resíduo de Lis na enzima 
↳ ligação aldimina (base de Schiff). 
 
 
REAÇÃO GERAL 
Exemplo: 
FORMA ALDEÍDO 
PIRIDOXAL FOSFATO 
FORMA AMINADA 
PIRIDOXAMINA FOSFATO 
https://unicode-table.com/pt/2935/
https://unicode-table.com/pt/2935/
Ciclo catalítico das aminotransferases 
 1. O piridoxal fosfato ligado à enzima reage com 
o aa1, formando uma base de Schiff, ocorre troca na 
posição da ligação dupla; 
 2. Liberação do -cetoácido1 após hidrólise da 
base de Schiff, produção da piridoxamina fosfato; 
 3. Formação de base de Schiff entre a 
piridoxamina fosfato e o -cetoácido2, troca de posição 
da ligação dupla; 
 4. Liberação do aa2 após hidrólise da base 
de Schiff, o piridoxal fosfato é regenerado. 
 
MECANISMO TIPO PINGUE-PONGUE → AA1 E AA2 NÃO SE 
ENCONTRAM EM NENHUM MOMENTO DO CICLO 
[Aplicação de transaminases na prática clínica SLIDE 13] 
2. Desaminações oxidativas e não-oxidativas 
Desaminação oxidativa → Oxidoredução acoplada a desaminação do glutamato. 
 • Liberação do grupo amino do Glu no fígado ► 
Glutamato formado nas reações de transaminação 
sendo o doador principal de amônia para que, dentro 
da mitocôndria, se tenha eliminação de amônia na 
forma de ureia. 
 • Reação reversível catalisada pela enzima L-
Glutamato-desidrogenase; 
 • Produz NAPH ou NADH + α-cetoácido; 
⮩ Glutamato doa prótons e elétrons para NAD 
formando NADH ou NADP formando NADPH e é 
convertido um intermediário com ligação base de 
Schiff; essa ligação facilita a fragilidade da ligação C-H, 
favorecendo a hidrólise e remoção de NH4, formando 
o produto α-Cetoglutarato. 
 
Regulação da desaminação oxidativa 
Regulação alostérica 
• Ativador ‣ ADP, NAD+, leucina; 
• Inibidor ‣ GTP, NADH; 
Transdesaminação 
Transeminação + Desanminação 
 
Reações de síntese e degradação de 
aminoácidos. 
 
 
 
• Geralmente, -cetoácido2 = -cetoglutarato e aa2 = glutamato 
 
 
Glutamato + NAD(P)
+
 + H
2
O -cetoglutarato + NAD(P)H + NH
4
+
 
Glutamato-desidrogenase 
Desaminação não-oxidativa → Enzimas serina-desidratase/treonina-desidratase 
catalisando liberação de grupamento amino em forma livre (NH3), sem formação de nenhuma 
coenzima reduzida | Coenzima PLP | Aminoácido desaminado como produto ‣ α-cetoácido; 
 
 
 
 
 
EXEMPLOS Histidina-amônia-liase | Asparaginase | Glutaminase 
 
 
 HISTIDINA UROCANATO 
 
Fontes de amônia (NH4+) 
Amônia na forma livre que será utilizada no clico da ureia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Catabolismo de aminoácidos: 
Transporte de amônia e ciclo da ureia – Slides 12 
Transporte de amônia 
Transporte de amônia no sangue 
 A amônia é muito tóxica para as células, portanto precisa ser convertida em uma forma 
não tóxica para ser transportada no sangue a partir dos tecidos extra-hepáticos ► Glutamina 
e Alanina. 
Glutaminase 
Glutamato-
desidrogenase 
Catabolismo de Purinas e Pirimidinas 
Serina-
desidratase 
Histidina-
amônia-liase 
Intestino 
(enterócitos e bactérias) 
Asparaginase 
TOXICIDADE AMONIACA NO SNC ‣ EDEMA, AUMENTO DA PRESSÃO INTRACRANIANA, CONVULSÕES E COMA | 
ASTRÓCITOS SINTETIZAM GLUTAMINA À PARTIR DE A-CETOGLUTARATO E AMÔNIA, LEVANDO À DEPLEÇÃO DE 
GLUTAMATO | NH4+ COMPETE COM K+ NA NA+,K+-ATPASE, AUMENTANDO K+ EXTRACELULAR, CAUSANDO 
DESPOLARIZAÇÃO | NH4+ PERTURBA ATIVIDADE DAS AQUAPORINAS, CAUSANDO EDEMA. 
Ciclo glicose-alanina → Transporte de grupos amino do músculo para o fígado; 
 ◦ No jejum, a glicose formada no fígado é liberada no sangue e captada por diversos 
tecidos periféricos, quebrando o ciclo. 
1. Reações de transaminação no músculo ›› coleta de 
grupos amino dos AA ›› Glutamato; 
 AMINOÁCIDO + -CETOGLUTARATO → -CETOÁCIDO + GLUTAMATO
 
2. Transaminação com pituvato catalisada pela alanina-
aminotransferase; 
 GLUTAMATO + PIRUVATO → ALANINA + -CETOGLUTARATO 
 
3. Transporte de grupos amino no sangue através da 
Alanina, que agora contém os grupamentos aminos 
derivados dos AA do músculo; 
 
4. Músculo esquelético ›› Alanina no sangue ›› Fígado; 
 
5. Transaminaçãocatalisada pela alanina-aminotransferase 
(citosol hepático); 
 ALANINA + -CETOGLUTARATO → PIRUVATO + GLUTAMATO 
 
 
 
Glutamina → A glutamina é formada nos tecidos e transportada até o fígado, intestino e rins 
 • Intestino ‣ liberação de amônia, que é transportada até o fígado pela veia porta; 
 • Rins ‣ liberação de amônia no sangue (que é transportada até o fígado pela veia 
porta) e na urina (alcalinização); 
 • Fígado ‣ síntese de ureia; 
SÍNTESE DE GLUTAMINA 
1. Fosforilação do L-Glutamato dos tecidos 
periféricos pela glutamina-sintetase, gerando γ-
glutamil-fosfato; 
2. Glutamina-sintetase catalisando inserção de 
grupamento amino da amônia livre, formando L-
Glutamina; 
3. Glutamina transportada aos tecidos periféricos via 
sangue; 
4. Glutaminase (enzima mitocondrial) hidrolisa 
glutamina, liberando amônia e reestabelecendo o 
L-Glutamato. 
Libera NH4+ para o ciclo da 
ureia ou sofre transaminação 
com oxaloacetato para formar 
Asp (mitocôndria) 
Gliconeogênese 
Piruvato → Glicose 
Ciclo intercelular da glutamina no fígado 
Tem como objetivo interceptar a amônia que não foi incorporada na forma de ureia, para evitar que 
se tenha o efeito tóxico da amônia no organismo. 
 
 
 
Glutamina no rim: Acidose promove desvio de glutamina do fígado para o rim; 
 Na presença de glutaminase há liberação de glutamato e amônia na forma livre, que é 
a responsável pela alcalinização da urina ‣ NH3 + H+ → NH4+ ; 
 O bicarbonato (HCO3-) utilizado no ciclo da ureia é poupado, para conter a acidose; 
 
 
 
 
 
 
 
 Excreção de amônia 
• Animais amoniotélicos 
Maioria das espécies aquáticas/peixes ósseos ›› excretam amônia 
• Animais uricotélicos 
Pássaros e répteis ›› excretam ácido úrico 
• Animais ureotélicos: 
Maioria dos animais terrestres ›› excretam ureia 
Glutamina-sintetase 
Glutaminase 
Ciclo da ureia 
Sangue na 
veia porta 
Instestino 
Fígado 
Sangue na 
veia central 
periportal 
GLNASE = GLUTAMINASE 
CPS = CARBAMOIL-P-SINTETASE I 
Gliconeogênese Oxidação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fluxo de nitrogênio até o ciclo da ureia 
Aminoácidos são transaminados até glutamato; glutamato libera amônia pela GDH; outras 
desaminações oxidativas ou não oxidativas liberam amônia; glutamato pode ser 
transaminado com oxalacetato liberando α-cetoglutarato e aspartato. Com amônia e 
aspartato teremos o ciclo da ureia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ciclo da ureia 
Ocorre principalmente no fígado, liberando ureia para o sangue e excretando pelos rins. 
Início 
• Série de transaminações de 
aminoácidos provendo glutamato e 
α-cetoglutarato; 
• Glutamina como segunda fonte de 
glutamato; 
Matriz mitocondrial 
• Glutamato gerando amônia (NH4+) 
pela ação da glutamato-
desidrogenase; 
• Glutaminase catalisando formação 
de glutamato e NH4+; 
• Carbamoil-fosfato-sintetase I 
catalisando formação de carbamoil-
fosfato a partir de NH4+; 
AMÔNIA + BICARBONATO + 2 ATP → CARBAMOIL-FOSFATO + 2 ADP + Pi 
• Aspartato com segundo substrato 
para o ciclo ›› Ação da aspartato-
aminotransferase; 
GLUTAMATO + OXALACETATO → α-CETOGLUTARATO + ASPARTATO 
⮩ Aspartato como doador de 
grupamento amino/carbamoil-fosfato doador ativo de grupos carbamoil no ciclo de ureia. 
ENZIMAS RESPONSÁVEIS PELA LIBERAÇÃO DE NH4+ NA MATRIZ MITOCONDRIAL ENZIMA RESPONSÁVEL PELA LIBERAÇÃO DE ASPARTATO NA MATRIZ MITOCONDRIAL 
Citosol – ciclo da ureia propriamente dito 
1. Ainda na matriz mitocondrial, ocorre a condensação de ornitina e carbamoil-fosfato 
para formação de citrulina, catalisada pela ornitina-transcarbamoilase ›› citrulina é 
transportada para o citosol; 
2. A argininossuccinato-sintetase é responsável pela condensação da citrulina e aspartato 
(doador do segundo grupo amino) formando o intermediário ativado citrulil-AMP, que 
segue até argininossuccinato; 
3. Argininossuccinase catalisa a reação que libera parte do aspartato (deixando apenas o 
grupamento amino ligado à citrulina) formando fumarato (intermediário do ciclo de 
Krebs) e arginina (aa carregando os 2 nitrogênios provenientes da amônia livre e do 
aspartato); 
4. Arginase catalisa a hidrólise da arginina em ornitina e ureia; 
UREIA SEGUE TRANSPORTADA AO SANGUE E APÓS AOS RINS PARA SER ELIMINADA ENQUANTO ORNITINA SEGUE 
COMO AA NÃO PROTEICO E É TRANSPORTADA PARA DENTRO DA MITOCÔNDRIA À MEDIDA QUE CITRULINA SAI 
2 
⮩ Canalização de substrato ► enzimas agrupadas; o produto de uma reação é o 
substrato da próxima reação ›› maior eficiência do ciclo. 
 
Intersecção entre ciclo da ureia e ciclo de Krebs → bicicleta de Krebs 
 
 
 
 
 
 
 
Regulação do ciclo da ureia → pode ser feito considerando a disponibilidade de substrato 
(mecanismo Feed-forward), expressão gênica das enzimas e regulação alostérica enzimas. 
Conteúdo proteico da dieta: regulação da velocidade do ciclo; 
 • Dieta rica em proteínas ‣ aumenta a quantidade de aa 
disponíveis, aumentando o catabolismo dos mesmos, 
consequentemente aumentando os níveis de amônia e eliminando 
mais ureia; 
 • Desnutrição severa ‣ promove proteólise muscular, que 
também aumenta a concentração de aminoácidos liberando 
grupamento amino na forma de amônia e consequentemente ureia 
– na proteólise as primeiras proteínas utilizadas são as musculares, 
por fim as do SNC; 
 ⮩ Aumentam a expressão das enzimas do ciclo da ureia e da 
carbamoil-fosfato-sintetase I; 
 • Dieta pobre em proteínas ‣ diminui a expressão das 
enzimas do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato-sintetase I por 
diminuição dos níveis de amônia a serem eliminados. 
Excreção no período de jejum 
• Estado alimentado ‣ poucos aa são degradados, turnover normal de proteínas → 
metabolismo do nitrogênio em equilíbrio; 
• Estado de jejum 12h ‣ proteólise muscular intensa, libereação de Ala do músculo,g 
liconeogênese utilizando piruvato → excreção de ureia aumentada; 
• Progressão do jejum ‣ cérebro passa a utilizar corpos cetônicos, que têm os C oriundos de 
ácidos graxos, assim diminui utilização de glicose → excreção de ureia diminuída. 
 
Custo energético do ciclo da ureia ‣ 1,5 ATP 
O ciclo consome 4 ligações fosfato de alta energia, 
porém na via Fumarato → Malato → Oxaloacetato há 
Pontos de intersecção 
• Fumarato → Malato → Oxaloacetato 
• Fumarase e malato-desidrogenase → isoenzimas citosólicas e mitocondriais 
• Transaminação do Oxaloacetato em Aspartato, que deixa a mitocôndria para 
doar seu grupo amino no ciclo da ureia 
Regulação alostérica da Carbamoil-fosfato-sintetase I 
 
produção de NADH pela ação da malato desidrogenase e geração de 2,5 ATP, logo o gasto 
resultante do ciclo é 1,5 ATP. 
Defeitos genéticos no ciclo da ureia → erros 
inatos do metabolismo causados por deficiência em 
cada uma das enzimas do ciclo; 
 • Sintomas: hiperamonemia, vômitos, recusa à 
alimentação com proteínas, ataxia, letargia, 
irritabilidade, retardo mental; 
 • Tratamento: dieta com restrição proteica | 
Carbamoil glutamato (análogo do N-acetilglutamato 
utilizado na deficiência da N-acetilglutamato-sintetase 
| Arginina em pacientes com deficiência na 
argininossuccinase, assim regenerando a ornitina que segue no ciclo até argininossuccinato, 
que é excretado | Benzoato | Fenilbutirato. 
Catabolismo de aminoácidos: 
Destinos do esqueleto de carbono – Slides 13 
Vias de degradação dos aminoácidos 
 Produção de energia proveniente dos aa corresponde a 10-15% do total; 
 Fluxo varia de acordo com o aporte de aminoácidos (oriundos tanto do turnover de 
proteínas quanto dieta) e a demanda para as vias anabólicas; 
 Catabolismo ocorre principalmente no fígado (exceto AA ramificados – metabolismo 
ocorrendo principalmente no músculo). 
Aminoácidos cetogênicos e glicogênicos 
Divisão de classes considerando o destino dos esqueletos de carbono; 
Aminoácidos cetogênicos → aqueles que podem produzir corpos cetônicosno fígado.
 Diabetes melito não tratado ‣ fígado produz grandes quantidades de corpos cetônicos 
a partir de ácidos graxos e aminoácidos. 
 
 
PRODUTOS UTILIZADOS NA SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS 
Aminoácidos glicogênicos → aqueles que podem ser utilizados pela via gliconeogênica. 
 
 
 
 
 
 
 
PRODUTOS UTILIZADOS NA SÍNTESE DE GLICOSE 
Doenças e respectivas enzimas 
 
Leucina | Lisina | Fenilalanina | Triptofano | Tirosina → Acetoacetil-CoA 
Isoleucina | Leucina | Treonina | Triptofano → Acetil-CoA 
Produtos utilizados na síntese de corpos cetônicos 
 
Arginina, Glutamina, Histidina, Prolina → Glutamato → -cetoglutarato 
Isoleucina, Metionina, Treonina, Valina → Succinil-CoA 
Fenilalanina, Tirosina → Fumarato 
Asparagina, Aspartato → Oxaloacetato 
Alanina, Cisteína, Glicina, Serina, Treonina, Triptofano → Piruvato 
 
 
Coenzimas que participam do catabolismo de AA 
Responsáveis pela transferência de unidades monocarbônicas 
Biotina (Vitamina H, B7, B8) → Ligada à enzima via resíduo de lisil, responsável pela 
transferência de grupos CO2 ativados. 
 
 
 
 
 
 
Tetraidrofolato → coenzima que pode transferir 
grupamentos CH3 CH2 ou CduplaO. 
 Ácido fólico (vitamina B9) adquirido através da 
dieta (sintetizado por bactérias); no organismo é 
convertido em diidrofolato e posteriormente em 
tetraidrofolato através da enzima diidrofolato-redutase; 
 Doador de carbono oxidado – Serina como fonte 
de unidades monocarbônicas; 
 
AA que produzem piruvato são 
potencialmente cetogênicos 
Leucina e Lisina são 
exclusivamente 
cetogênicos 
Fenilalanina, Triptofano, 
Tirosina, Isoleucina e Treonina 
são cetogênicos e glicogênicos 
Ácido fólico 
Diidrofolato 
S-adenosilmetionina → Principal coenzima transferidora de grupos metil (1000 vezes mais 
reativa que o tetraidrofolato, devido ao íon sulfônico). 
 Síntese mediada pela metionina-
adenosil-transferase; 
 Transferência –CH3: N5-metiltetra-
hidrofolato → Metilcobalamina → SAM 
 
Anemia perniciosa: deficiência de 
vitamina B12; 
Anemia megaloblástica: deficiência de 
N5,N10-MTHFR na síntese de timidilato; 
 
Tetraidrobiopterina → Participa da reação da fenilalanina hidroxilase (oxidase de função 
mista ‣ responsável pela hidroxilação do substrato pelo O2 e redução à H2O). 
Transferência do tipo “NIH” 
(National Institutes of Health); 
Transferência de elétrons do 
NADH/NADPH para o O2. 
 
 
Oxidação dos aminoácidos 
Grupo 1 – Aminoácidos convertidos a piruvato 
Alanina, cisteína, glicina, serina, treonina e triptofano 
Os AA degradados até piruvato são potencialmente tanto cetogênicos quanto glicogênicos 
Visão geral – Passo a passo da figura a seguir: 
Treonina-desidrogenase oxida treonina formando 2-amino-3-ceobutirato e reduzindo 
coenzima NAD+ em NADH; 2-amino-3-ceobutirato é então metabolizado pela 2-amino-3-
cetobutirato-CoA-ligase liberando uma molécula de Acetil-CoA e glicina; 
Glicina como segundo produto dessa reação é degradada por 3 vias distintas, uma leva a 
piruvato (vista agora). A enzima serina-hidroximetil-transferase, com PLP como coenzima, 
catalisa o recebimento de um metileno do N5,N10-metileno-H4-fosfato e converte glicina em 
serina; Serina é convertida diretamente a piruvato pela serina-desidratase, via desaminação 
não oxidativa; 
Triptofano resulta em alanina a partir de 4 etapas reacionais; Alanina é convertida a piruvato 
pela alanina-aminotranferase conforme visto anteriormente; 
 Cisteína, por sua vez, libera enxofre e depois é transaminada até piruvato. 
Glicina convertida em CO2 e NH4+ pela enzima de clivagem da glicina, com redução de NAD+ a NADH; 
Via da treonina é pouco relevante em mamíferos; 
 
Origem 
animal 
CORPOS CETÔNICOS 
GLICOSE 
OXALOACETATO 
ACETIL-COA 
PIRUVATO 
 
Catabolismo da glicina → 3 vias distintas 
• Via 1: Conversão de Glicina em Serina, que segue para dar origem 
ao Piruvato | Utiliza as coenzimas PLP e N5,N10-
metilenotetraidrofolato | Via pouco representativa em animais; 
Ligação da Glicina com PLP é a primeira etapa da reação, que forma 
ligação do tipo imina: 
1. Abstração de próton e formação de carbânion; 
2. PLP estabiliza o carbânion, que ataca o N5,N10-metilenoTHF 
e produz serina; 
3. PLP liga-se à enzima e libera Serina. 
 
 
 
 
• Via 2: Via mais representativa em mamíferos | Catalisada pela 
enzima de clivagem da glicina ou glicina-sintase (enzima 
mitocondrial) com domínios P, H, T, L | Utiliza as coenzimas PLP e 
tetraidrofolato; 
Os átomos de C da glicina não entram no Ciclo de Krebs, são 
perdidos como CO2 e o outro átomo de C torna-se o grupo 
metileno da coenzima 
Deficiência enzimática → hiperglicinemia não cetótica: aumento de 
glicina, crises convulsivas, retardo mental, morte na primeira 
infância – erro inato do metabolismo; acúmulo de glicina ataca SNC 
uma vez que glicina é neurotransmissor inibitório. 
 
• Via 3: “Menos importante” | Enzima D-aminoácido-oxidase – tem 
como função eliminar D-aminoácidos (cozimento de L-AA, PC 
bacteriana) | Importante no Rim, uma vez que Oxalato forma 
cristais de oxalato de cálcio → pedras renais. 
 
 
 
 
Grupo 2 – Aminoácidos convertidos a Acetil-CoA e Acetoaceti-CoA 
Acetil-CoA: Isoleucina, leucina, treonina e triptofano 
Acetoacetil-CoA: Leucina, lisina, fenilalanina, triptofano e tirosina 
Visão geral – Passo a passo da figura a seguir: 
A parte linear do triptofano dá origem a alanina que, por meio de uma transaminação, origina 
piruvato; O anel endólico do triptofano libera α-cetoadipato, que também é o produto da 
degradação da lisina; α-cetoadipato é descarboxilado oxidativamente e forma Glutaril-CoA; 
Glutaril-CoA é descarboxilado e libera Acetoacetil-CoA; 
Leucina (exclusivamente cetogênica) dá origem à Acetil-CoA e ao aceto-acetato, que forma 
Acetoacetil-CoA com ação da coenzima A; 
Isoleucina dá origem a Acetil-CoA e ao Propionil-CoA que, em 3 etapas, forma Succinil-CoA 
(intermediário do ciclo de Krebs), portanto é cetogênico e glicogênico; 
Fenilalanina é hidroxilada pela fenil-alanina-hidroxilase (oxidase de função mista), 
convertendo em Tirosina, que libera fumarato e aceto-acetato, que reage com a coenzima A 
e libera Acetoacetil-CoA, portanto são cetogênicos e glicogênicos; 
Treonina, como visto antes, forma glicina e acetil-CoA; 
Ainda, o Acetoacetil-CoA, por meio da tiolase, forma 2 Acetil-CoA que podem ser utilizados 
na síntese de corpos cetônicos. 
 
 
Derivados do triptofano 
Catabolismo do Trp é o mais complexo entre os AA; 
Metabolismo da fenilalanina 
A deficiência genética em enzimas do catabolismo 
tem importância médica, implicando em erros inatos; 
 
Alanina 
Acetoacetil-CoA 
Acetil-CoA 
Piruvato 
PKU – Fenilcetonúria 
DEFICIÊNCIA DA FENILALANINA-HIDROXILASE 
▪ Acúmulo de Phe no sangue e outros tecidos 
▪ Através de uma via alternativa a Phe é 
transaminada com o Piruvato, produzindo 
fenilpiruvato, fenilacetato e fenillactato, que também 
são acumulados na doença, e excretados na urina 
▪ Retardo mental grave, olhos e cabelos claros 
▪ Tratamento: dieta com restrição em Phe 
▪ Aspartame contém Phe – adoçante bastante 
utilizado 
DEFICIÊNCIA DA DIIDROBIOPTERINA-REDUTASE, que 
regenera a tetraidrobiopterina, também pode causar 
PKU 
▪ Enzimas afetadas pela deficiência da 
diidrobiopterina-redutase: Phe-hidroxilase, Tyr-
hidroxilase, Trp-hidroxilase 
▪ Síntese de neurotransmissores (Dopamina, 
Epinefrina, Norepinefrina, Serotonina) é afetada 
▪ Tetraidrobiopterina não atravessa a Barreira 
Hematoencefálica 
 
Detecção precoce de Erros Inatos do Metabolismo 
permite o início do tratamento e evita o 
desenvolvimento dos sintomas neurológicos 
característicos dessas doenças 
Grupo 3 – Aminoácidos que são convertidos a -CETOGLUTARATO 
Glutamato, arginina, glutamina, histidina e prolina 
 
 
 
Desaminação ou Transaminação 
Ciclo da Ureia