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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS E FORMAS FARMACÊUTICAS DIVISÃO DA FARMACOLOGIA Farmacocinética Farmacodinâmica • Absorção; • Distribuição; • Metabolismo; • Excreção. Estuda os efeitos fisiológicos, bioquímicos e mecanismo de ação dos fármacos. FARMACOCINÉTICA É a descrição do curso de tempo de uma droga no corpo, englobando absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Em termos simples, pode ser descrita como aquilo que o corpo faz com a droga. Conceitos farmacocinéticos são usados durante o desenvolvimento da droga para determinar a formulação ideal de uma droga, a dose (juntamente com os dados sobre o efeito) e a frequência posológica. VISÃO GERAL DA FARMACOCINÉTICA • Processos farmacocinéticos à absorção, distribuição, biotransformação e a excreção; • Principais vias de administração dos fármacos; • Aplicações da farmacocinética; • Fatores que alteram os parâmetros farmacocinéticos. O clínico deve ter presente que a velocidade de início da ação do fármaco, a intensidade e a duração do efeito são controladas em 4 passagens fundamentais, o que envolve o movimento da molécula e suas modificações no organismo. 1. A absorção do fármaco a partir do sítio de sua administração franqueia a entrada do agente terapêutico (direta ou indiretamente) no plasma (captação); 2. O fármaco pode, então, de modo reversível, deixar a corrente sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular (distribuição); 3. O fármaco pode ser metabolizado no fígado, nos rins ou em outros tecidos (metabólitos); 4. O fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo (eliminação) pela urina, pela bile ou pelas fezes. Há pouco tempo, um novo padrão, aplicável a um número considerável de medicamentos, foi desenvolvido baseado na classificação de fármacos de acordo com suas propriedades biofarmacêuticas. Este novo padrão baseia-se no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), está baseado nas propriedades fundamentais que governam a absorção de fármacos, principalmente permeabilidade e solubilidade. Esses padrões estão baseados em assegurar que tanto o produto de referência, como o produto teste, apresentem o mesmo perfil de concentração plasmática pelo tempo. Nesta etapa, se estuda os fatores físico- químicos relacionados ao fármaco, em sua forma farmacêutica, e a influência que a formulação farmacêutica exerce sobre a liberação e absorção do fármaco no organismo. ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS A administração de medicamentos é uma das grandes responsabilidades de muitos profissionais de saúde. A terapia medicamentosa prescrita pelo médico deve ser aprazada pelo enfermeiro e esta prescrição deve ser encaminhada a farmácia para que este possa realizar a dispensação destes medicamentos. Fármaco: é a molécula com atividade farmacológica. É o princípio ativo do medicamento. Pró-fármaco: é a molécula sem atividade farmacológica. Precisa ser transformada, no organismo do paciente, em molécula ativa através de enzimas presentes nas células do intestino (enterócitos) e do fígado (hepatócitos). Medicamento: é a forma final, aquela que se compra na farmácia. O fármaco é um dos agentes (componentes) presentes no medicamento. Drogas: apesar da palavra “drug” em inglês ser usada para “fármaco”, no Brasil é traduzida para droga e no contexto informal é usada quando referimo-nos a substâncias ilícitas. Beatriz Loureiro Os medicamentos são introduzidos no corpo por diversas vias. Eles podem ser: • Tomados pela boca (via oral); • Administrados por injeção em uma veia (via intravenosa, IV), em um músculo (via intramuscular, IM), no espaço ao redor da medula espinhal (via intratecal) ou sob a pele (via subcutânea, SC); • Aplicados sob a língua (via sublingual) ou entre a gengiva e a bochecha (via bucal); • Inseridos no reto (via retal) ou na vagina (via vaginal); • Aplicados nos olhos (por via ocular) ou ouvido (por via otológica); • Inalados pelo nariz e absorvidos através das membranas nasais (via nasal): • Aspirados até os pulmões, geralmente através da boca (por inalação) ou boca e nariz (por nebulização); • Aplicados sob a pele (via cutânea) para um efeito local (tópico) ou em todo o corpo (sistêmico); • Aplicados na pele através de um adesivo (via transdérmica) para um efeito sistêmico; • Cada via de administração tem vantagens, desvantagens e objetivos específicos. A via de administração dos fármacos é determinada fundamentalmente pelas propriedades do fármaco (como a hidro ou lipossolubilidade, entre outros) e pelos objetivos terapêuticos (ex. se for desejável pronto início de ação; se a administração será a longo prazo, ou se o fármaco deve ficar restrito a um determinado local). Duas vias de administração de fármacos são as mais utilizadas: • Enteral; • Parenteral. Muitos fármacos são ácidos ou bases fracos, sendo, portanto, lipossolúveis e de difícil eliminação. Para que ocorra a excreção, tais compostos sofrerão biotransformação, ou conjugação com substâncias polares (hidrossolúveis), favorecendo a eliminação. HIDRO OU LIPOSSOLUBILIDADE Após a absorção, a distribuição da maioria dos medicamentos não é uniforme em todo o corpo. Os medicamentos que se dissolvem em água (medicamentos hidrossolúveis), como o anti- hipertensivo atenolol, têm tendência de permanecerem no sangue e no líquido ao redor das células (espaço intersticial). Os medicamentos solúveis em gordura (medicamentos lipossolúveis), como o ansiolítico clorazepato, tendem a concentrar- se nos tecidos adiposos. Outros medicamentos concentram-se principalmente em uma pequena parte do corpo (por exemplo, o iodo concentra-se, sobretudo, na glândula tireoide), porque os tecidos nessa região têm uma atração (afinidade) especial pelo medicamento e uma capacidade de retenção do mesmo. Os medicamentos penetram em diferentes tecidos em diferentes velocidades, dependendo da sua capacidade para atravessar membranas. Por exemplo, o antibiótico rifampina, um medicamento altamente lipossolúvel, penetra rapidamente no cérebro, ao passo que o antibiótico penicilina, um medicamento hidrossolúvel, não. Em geral, os medicamentos lipossolúveis podem atravessar mais rapidamente as membranas das células do que os medicamentos hidrossolúveis. No caso de alguns medicamentos, os mecanismos de transporte ajudam o movimento de entrada e saída dos tecidos. Beatriz Loureiro TRAJETO DOS MEDICAMENTOS O estômago é muito ácido (pH entre 1 e 2) e essa acidez pode ser muito prejudicial a alguns medicamentos, destruindo-o antes que ele consiga seguir adiante no organismo. Em razão disso, se costumam usar as cápsulas ou comprimidos revestidos. As cápsulas são fáceis de identificar. São feitas de um tipo de gelatina seca em duas partes que se encaixam, fechando o medicamento em pó dentro dela. Já os comprimidos revestidos podem ser facilmente diferenciados dos comprimidos comuns pela ausência daquele sulco que divide o comprimido em duas partes. Os revestidos não têm esse sulco, como forma de avisar que estes comprimidos jamais devem ser partidos ao meio antes de toma-los. Chegando ao intestino, a maioria dos medicamentos serão absorvidos para o sangue atravessando a parede deste órgão. Porém, eles ainda têm que passar pelo fígado. A maior parte do medicamento que passou para o sangue, vindo do intestino, passará pelo fígado primeiro antes de se distribuir para o resto do corpo. No fígado o medicamento começa a ser biotransformado. Essa biotransformação é diferente para cada tipo de medicamento, alguns sofrem transformação muito rápida, o que em geral pode destruir o medicamento. A forma mais comum de se resolver esse problema, é tomando uma dose maior que compense a parte que vai ser transformada pelo fígado. Interações que podem ser perigosas Essas biotransformações que ocorrem no fígado são feitas por diferentes enzimas (ex. CYP450).Exemplo: quando se toma mais de um medicamento ao mesmo tempo, um pode atrapalhar a transformação do outro de duas formas: (1) pode acelerar a transformação, ou (2) pode atrasá-la. Essas duas possibilidades podem ser bem perigosas para a pessoa. No caso dos antibióticos, podem acelerar a transformação de medicamentos anticoncepcionais. Isso quer dizer que a dose de anticoncepcional no organismo seria reduzida rapidamente, prejudicando seu efeito de prevenir a ovulação, consequentemente aumentando o risco de gravidez. No sentido contrário, ocorre com o uso de medicamentos antiácidos e o anticoagulante varfarina, com isso a concentração desse anticoagulante no sangue aumentará muito com o tempo, podendo causar hemorragias perigosas nessa pessoa. VIAS Enteral Compreende a via enteral as vias oral, sublingual e a retal. Oral: a administração de fármacos pela boca é a via de administração mais comum, porém, é também a mais variável e envolve o trajeto mais complicado de acesso aos tecidos. Certos fármacos são absorvidos no estômago, em geral, o principal sítio de entrada para a circulação sistêmica dos fármacos é o duodeno, em razão da sua maior superfície de absorção. O metabolismo de primeira passagem no intestino ou fígado limita a eficácia de muitos fármacos tomados por via oral. A ingestão de fármacos com alimentos pode influenciar a absorção, visto que, a presença dos alimentos neste local retarda o tempo de esvaziamento gástrico. OBS: a maioria dos fármacos absorvidos no TGI entra na circulação porta e passa pelo fígado antes de ser distribuída pela circulação geral. Além disso, o revestimento entérico de um medicamento protege- o do ambiente ácido e pode prevenir irritação gástrica. Na dependência da formulação, a liberação pode ser prolongada, produzindo uma preparação de liberação sustentada. Muitos medicamentos podem ser administrados oralmente como líquidos, cápsulas, comprimidos ou comprimidos mastigáveis. Como a via oral é a mais conveniente e, geralmente, a mais segura e menos dispendiosa, ela é a via utilizada mais frequentemente. No entanto, ela possui limitações devido ao trajeto característico do medicamento ao longo do trato digestivo. No caso de medicamentos administrados por via oral, a absorção pode começar na boca e no estômago. No entanto, a maioria dos medicamentos geralmente é absorvida no intestino delgado. O medicamento passa pela parede intestinal e chega ao fígado, antes de ser transportado pela corrente sanguínea até sua região-alvo. A parede Beatriz Loureiro intestinal e o fígado alteram quimicamente (metabolizam) muitos medicamentos, diminuindo a quantidade que chega à corrente sanguínea. Por isso, esses medicamentos geralmente são administrados em doses menores quando injetados por via intravenosa para produzirem o mesmo efeito. Quando se toma um medicamento por via oral, alimentos e outros medicamentos no trato digestivo podem afetar a quantidade e a rapidez com que este é absorvido. Dessa forma, alguns medicamentos devem ser tomados com o estômago vazio, outros devem ser tomados com alimentos, outros não podem ser tomados com certos medicamentos e, em alguns casos, a via oral é contraindicada. Alguns medicamentos administrados por via oral irritam o trato digestivo. Por exemplo, a aspirina e a maioria dos outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem danificar o revestimento do estômago e do intestino delgado, podendo causar úlceras ou agravar úlceras preexistentes. Outros medicamentos são absorvidos mal ou inadequadamente no trato digestivo ou são destruídos pelo ácido e pelas enzimas digestivas no estômago. Sublingual: a colocação sob a língua permite ao fármaco difundir-se para a trama capilar mucosa e assim passar diretamente para a circulação sistêmica. A administração de um agente por esta via tem a vantagem de que o fármaco evita o intestino e o fígado, não sendo inativada pelo metabolismo. OBS: essa via é utilizada para administrar medicamentos que são inativados pelo suco gástrico; não pode ser utilizada em pacientes inconscientes, pode causar irritação da mucosa oral e não é indicada em pediatria. Ademais, não é utilizada para todos os medicamentos, pois alguns podem ser absorvidos de forma incompleta. Alguns medicamentos são colocados sob a língua (tomados via sublingual) ou entre a gengiva e os dentes (via bucal) para que possam se dissolver e ser absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sanguíneos que ficam sob a língua. Esses medicamentos não são ingeridos. A via sublingual é especialmente boa para nitroglicerina, que é utilizada para aliviar a angina, devido à sua absorção rápida e ao fato de o medicamento entrar imediatamente na corrente sanguínea, sem necessidade de passar primeiro pela parede intestinal e pelo fígado. No entanto, a maioria dos medicamentos não pode ser administrada dessa forma, porque eles podem ser absorvidos de maneira incompleta ou indevida. Retal: 50% da drenagem da região retal contorna a circulação porta; assim, a biotransformação hepática de fármacos é mínima. Tanto a via sublingual como a via retal têm vantagem adicional de evitarem a distribuição do fármaco por enzimas digestivas ou pelo baixo pH do estômago. A via retal também é útil se o fármaco induz vômito quando administrado por via oral ou se o paciente já está em crise emética. OBS: a via retal também é normalmente usada para administrar agentes antieméticos. Muitos dos medicamentos que são administrados por via oral também podem ser administrados por via retal de forma de supositório. Nesse formato, o medicamento é misturado com uma substância cerosa, que se dissolve ou liquefaz depois de ter sido introduzida no reto. A absorção do medicamento é rápida, uma vez que o revestimento do reto é fino e a irrigação sanguínea é abundante. Prescrevem-se supositórios quando alguém não pode tomar um medicamento por via oral devido a náuseas, impossibilidade de deglutir ou restrições alimentares, como acontece antes e depois de muitas intervenções cirúrgicas. Os medicamentos que podem ser administrados por via retal incluem acetaminofeno (para febre), diazepam (para convulsões) e laxantes (para a constipação). Medicamentos que são irritantes em forma de supositório geralmente precisam ser administrados por injeção. Parenteral A administração parenteral é usada para fármacos que são de difícil absorção pelo TGI e para agentes como a insulina, que são instáveis no TGI. A administração parenteral também é utilizada para o tratamento de pacientes inconscientes e em circunstâncias em que se requer rápido início de ação. A administração parenteral permite o melhor controle sob a dose retal de fármaco dispensada ao organismo. As principais vias parenterais são: Beatriz Loureiro • Intravascular (intravenosa ou intra-arterial); • Subcutânea (sob a pele): • Intramuscular (no músculo); • Intratecal (ao redor da medula espinhal). Intravascular: na administração por via intravenosa, insere-se uma agulha diretamente na veia. Assim, a solução que contém o medicamento pode ser administrada em doses únicas ou por infusão contínua. Em caso de infusão, a solução é movida por gravidade (a partir de uma bolsa de plástico colabável) ou por uma bomba infusora através de um tubo fino flexível (cateter) introduzido em uma veia, geralmente no antebraço. A via intravenosa é a melhor maneira de disponibilizar uma dose precisa por todo o corpo de forma rápida e bem controlada. Ela também é utilizada na administração de soluções irritantes, que causariam dor ou danificariam os tecidos se fossem administradas por injeção subcutânea ou intramuscular. Uma injeção intravenosa pode ser mais difícil, já que inserir uma agulha ou cateter em uma veia pode ser difícil, especialmente se a pessoa for obesa. Quando um medicamento é administrado por via intravenosa, ele chega imediatamenteà corrente sanguínea e tende a apresentar efeito mais rapidamente do que quando administrado por qualquer outra via. Porém, o efeito de um medicamento administrado por essa via costuma durar menos tempo. Portanto, alguns medicamentos devem ser administrados por infusão contínua para manter seu efeito constante. Subcutânea: na administração por via subcutânea, insere-se uma agulha no tecido adiposo logo abaixo da pele. Após um medicamento ser injetado, ele se move para os pequenos vasos sanguíneos (capilares) e é transportado pela corrente sanguínea através dos vasos linfáticos. Medicamentos que são proteínas grandes, como a insulina, costumam alcançar a corrente sanguínea pelos vasos linfáticos, pois esses medicamentos movem-se lentamente dos tecidos para o interior dos vasos capilares. A via subcutânea é a utilizada por muitos medicamentos proteicos, visto que eles seriam destruídos no trato digestivo caso fossem tomados por via oral. Alguns medicamentos (como a progesterona, utilizada no controle hormonal da natalidade) podem ser administrados através da inserção de cápsulas de plástico sob a pele (implante). No entanto, essa via é muito pouco utilizada. Sua principal vantagem é a de fornecer um efeito terapêutico de longo prazo. Intramuscular: a via intramuscular é preferível à via subcutânea quando são necessárias maiores quantidades de um produto farmacêutico. Os medicamentos geralmente são injetados em um músculo do braço, coxa ou nádega. A rapidez com que o medicamento é absorvido na corrente sanguínea depende, em parte, do suprimento de sangue para o músculo: quando menor for o suprimento de sangue, mais tempo o medicamento demora para ser absorvido. Intratecal: insere-se uma agulha entre duas vértebras na parte inferior da coluna vertebral dentro do espaço ao redor da medula espinhal. Neste caso, o medicamento é injetado no canal medular. Frequentemente é utilizada uma pequena quantidade de anestésico local para tornar a zona de injeção insensível. Essa via é utilizada quando é necessário que o medicamento produza um efeito rápido ou local no cérebro, medula espinhal ou tecido que os envolvem (meninges). OUTRAS VIAS Via vaginal: alguns medicamentos podem ser administrados por via vaginal na forma de solução, comprimido, creme, gel, supositório ou anel. O medicamento é lentamente absorvido pela parede vaginal. Esta via é usada com frequência para administrar estrogênio a mulheres durante a menopausa para aliviar sintomas vaginais, como secura, dor e vermelhidão. Via ocular: os medicamentos utilizados para tratar os problemas oculares podem ser misturados com substâncias inativas para produção de um líquido, gel Beatriz Loureiro ou pomada para serem aplicadas no olho. Colírios em forma líquida são de uso relativamente fácil, mas podem sair dos olhos muito rapidamente, impedindo uma boa absorção. Fórmulas em gel e pomadas mantêm o medicamento em contato com a superfície do olho durante mais tempo, mas podem embaçar a visão. Os medicamentos oculares são utilizados quase sempre devido a seus efeitos locais. Por exemplo, lágrimas artificiais são utilizadas para aliviar a secura dos olhos. Via otológica: medicamentos usados para tratar inflamação e infecção de ouvido podem ser aplicados diretamente nos ouvidos afetados. Gotas para ouvidos contendo soluções ou suspensões são tipicamente aplicadas apenas no canal auricular externo. Antes de aplicar gotas para ouvidos, as pessoas devem limpar cuidadosamente os ouvidos com um pano úmido e secá-los. A menos que os medicamentos sejam utilizados por um longo período ou utilizados em excesso, uma pequena quantidade de medicamento entra na corrente sanguínea, logo, os efeitos colaterais generalizados são ausentes ou mínimos. Os medicamentos que podem ser administrados por via otológica incluem hidrocortisona (para aliviar a inflamação), ciprofloxacino (para tratar infecção), e benzocaína (para insensibilizar os ouvidos). Via nasal: caso um medicamento deva ser inalado e absorvido através da fina membrana mucosa que reveste as fossas nasais, ele precisa ser transformado em pequenas gotículas no ar (atomizado). Uma vez absorvido, o medicamento entra na corrente sanguínea. Medicamentos administrados por essa via costumam atuar rapidamente. Vale ressaltar que, alguns deles irritam as vias nasais. Os medicamentos que podem ser administrados por via nasal incluem nicotina (para deixar de fumar), calcitonina (para osteoporose), sumatriptana (para enxaqueca) e corticosteroides (para alergias). Via inalatória: os medicamentos administrados por inalação pela boca devem ser atomizados em partículas menores do que os administrados por via nasal, para que seja possível que o medicamento passe pela traqueia e entre nos pulmões. A profundidade atingida pelo medicamento nos pulmões depende do tamanho das gotículas. Gotículas menores alcançam maior profundidade, o que aumenta a quantidade de medicamento absorvido. No interior dos pulmões, elas são absorvidas e entram na corrente sanguínea. Via por nebulização: similar à via inalatória, medicamentos administrados por nebulização devem ser aerossolizados em pequenas partículas para alcançarem os pulmões. A nebulização requer o uso de dispositivos especiais, geralmente sistemas ultrassônicos ou nebulizadores a jato. Ademais, A utilização apropriada de um dispositivo ajuda a aumentar a quantidade de medicamento liberado nos pulmões. Os medicamentos que são nebulizados incluem tobramicina (para fibrose cística), pentamidina (para pneumonia provocada por Pneumocystis jirovecii) e albuterol (para ataques de asma). Via cutânea: os medicamentos aplicados na pele geralmente são utilizados por seus efeitos locais e, assim, são mais comumente usados no tratamento de distúrbios da pele superficiais, como psoríase, eczema, infecções de pele (virais, bacterianas e fúngicas), prurido e pele seca. O medicamento é misturado com substâncias inativas. Dependendo da consistência dessas substâncias inativas, a formulação pode ser uma pomada, um creme, uma loção, uma solução, um pó ou um gel. Via transdérmica: alguns medicamentos são disponibilizados no corpo todo através de um adesivo sobre a pele. Algumas vezes, esses medicamentos são misturados a uma substância química (como o álcool) que intensifica a penetração pela pele e entrada na corrente sanguínea sem uso de injeções. Através de um adesivo, o medicamento pode ser administrado lentamente e de forma constante, durante muitas horas, dias ou até mesmo mais tempo. Como resultado, os níveis do medicamento no sangue podem ser mantidos relativamente constantes. Os adesivos são particularmente úteis no caso de medicamentos que o organismo elimina com rapidez, pois, se os mesmos fossem administrados de outras formas, teriam de ser tomados frequentemente. No entanto, os adesivos podem irritar a pele de algumas pessoas. Além disso, os adesivos são limitados pela rapidez com que o medicamento pode atravessar a pele. Apenas medicamentos que devem ser administrados em doses diárias relativamente baixas podem ser Beatriz Loureiro administrados através de adesivos. Ex. nitroglicerina (para dor torácica), escopolamina (para enjoo do movimento), nicotina (para deixar de fumar), clonidina (para hipertensão arterial) e fentanila (para alívio da dor). Além das vantagens e/ou desvantagens, também é necessário avaliar os fatores que estão diretamente associados à absorção dos fármacos. A saber: • Desintegração e/ou dissolução incompleta da formulação (comprimidos, drágeas, cápsulas); • Concentração e lipossolubilidade do fármaco; • Efeito de primeira passagem (intestinal e hepático); • Tempo de esvaziamento gástrico; • pH do trato gastrointestinal e pKa do fármaco; • Fluxo sanguíneo no local da administração; • Área disponível para absorção; • Inativação pelo suco gástrico; • Presença de alimentono TGI; • Interações medicamentosas. FORMAS FARMACÊUTICAS A forma farmacêutica é a forma final em que se apresenta o medicamento ao paciente, depois de uma série de operações farmacêuticas realizadas com o princípio ativo e os excipientes adequados, ou sem os excipientes também, com o objetivo de atingir o sucesso terapêutico de acordo com a via de administração mais adequada LOCAL DE AÇÃO ESPERADA Local de ação inesperada é muito importante saber os componentes de uma substância. Para saber como ocorrerá a ação ligação e livre do fármaco, para compreender os efeitos adversos e colateral do fármaco. O fármaco entra no nosso corpo, preparado para atravessar membranas e assim em geral ele é apolar, e tem que estar preparado para passar pelo estomago. Os fármacos em geral têm associação com proteínas plasmáticas como a albumina. E, a preocupação está com o metabolismo de primeira passagem, e isso é importante, para sua ação e excreção. Na excreção tem-se fatores importantes como o suor, rim, o leite materno. Vias de administração Formas farmacêuticas Via oral Comprimido, cápsula, pastilhas, gotas, xarope, suspensão Via sublingual Comprimidos sublinguais Via parenteral (injetável) Soluções e suspensões injetáveis Via cutânea (pele) Soluções tópicas, pomadas, cremes, loção, gel, adesivos Via nasal Spray e gotas nasais Via oftálmica Colírios e pomadas oftálmicas Via auricular Gotas auriculares ou otológicas e pomadas auriculares Via pulmonar Aerossol (bombinha) Via vaginal Comprimidos vaginais, cremes, pomadas, óvulos Via retal Supositórios e enemas Beatriz Loureiro
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