ANEMIAS HEMOLÍTICAS

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS 
CONHECER/RELEMBRAR AS PRINCIPAIS CAUSAS DE ANEMIA 
HEMOLÍTICA: AUTOIMUNE, MECÂNICA (EX. CIVD), 
HEMOGLOBINOPATIAS, MEMBRANOPATIAS (EX. 
ESFEROCITOSEHEREDITÁRIA), INFECCIOSA(MALÁRIA). 
São ditas hemolíticas as anemias resultantes de aumento do ritmo de 
destruição dos eritrócitos. Devido à hiperplasia eritropoética e à expansão 
anatômica da medula óssea, a destruição de eritrócitos pode aumentar 
muitas vezes antes que o paciente fique anêmico, situação definida como 
doença hemolítica compensada. A medula óssea normal do adulto, depois 
de expansão total, é capaz de produzir eritrócitos em ritmo até 6 a 8 vezes 
maior do que o normal, desde que seja "eficaz". Isso causa acentuada 
reticulocitose. Esta hiperregeneração reacional faz a anemia decorrente de 
hemólise só vir a ser notada quando a sobrevida eritrocitária for inferior a 30 
dias. 
CLASSIFICAÇÃO 
A Tabela 6.1 apresenta uma classificação simplificada das anemias 
hemolíticas. As anemias hereditárias resultam de defeitos "intrínsecos" dos 
eritrócitos, ao passo que as adquiridas geralmente resultam de uma 
alteração "extracorpuscular" ou "ambiental". A hemoglobinúria paroxística 
noturna (HPN) é uma exceção, porque, embora seja um distúrbio adquirido, 
os eritrócitos têm um defeito intrínseco. Como a HPN associa-se à hipoplasia 
da medula óssea. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
O paciente costuma ter palidez de mucosas, icterícia leve flutuante e 
esplenomegalia. Não há bilirrubina na urina, mas esta pode se tornar escura 
em conservação pelo excesso de urobilinogênio. Cálculos vesiculares de 
pigmento (bilirrubina) são uma complicação frequente (Figura 6.2), e alguns 
pacientes (em particular com anemia de células falciformes) têm úlceras 
em volta do tornozelo. Podem ocorrer 
crises aplásticas, geralmente 
precipitadas por infecção com 
parvovírus, que "desligam" a 
eritropoese, caracterizadas por 
intensificação súbita da anemia e por 
queda da contagem de reticulócitos. 
Raramente, uma crise aplástica pode 
decorrer de deficiência de folato; 
nesse caso, a medula mostra-se 
megaloblástica. 
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ACHADOS LABORATORIAIS 
Os achados laboratoriais, por conveniência, são divididos em três grupos. 
1. Sinais de aumento da destruição eritroide: (a) aumento da bilirrubina 
sérica, não conjugada e ligada à albumina; (b) aumento do 
urobilinogênio urinário; (e) haptoglobinas séricas ausentes, pois ficam 
saturadas com hemoglobina, e os complexos são removidos pelas 
células do sistema RE. 
2. Sinais de aumento da produção eritroide: (a) reticulocitose; (b) 
hiperplasia eritroide da medula óssea; a relação normal mieloide: 
eritroide de 2: 1 a 12: 1 diminui para 1: 1 ou se inverte. 
3. Sinais de dano aos eritrócitos: (a) morfologia (p. ex., microesferócitos, 
eliptócitos, fragmentos); (b) fragilidade osmótica; (e) testes para 
enzimas específicas, para proteínas ou de DNA. 
HEMÓLISES INTRAVASCULAR E EXTRAVASCULAR 
Há dois mecanismos de destruição de eritrócitos na anemia hemolítica. 
Pode haver excesso de remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema 
RE (hemólise extravascular) ou destruição direta na circulação (hemólise 
íntravascular). O mecanismo predominante depende da fisiopatologia 
envolvida. Na hemólise intravascular, (Tabela 6.2 Causas de hemólise 
intravascular), Transfusão de sangue incompatível (em geral, ABO) 
Deficiência de G6PD com estresse oxidante Síndromes de fragmentação 
eritrocitária, Algumas anemias hemolíticas autoimunes graves, Algumas 
anemias hemolíticas induzidas por fármacos e infecções Hemoglobinúria 
paroxística noturna, Hemoglobinúria da marcha, Hemoglobina instável 
G6PD, glicose-6-fosfato-desidrogenase é liberada hemoglobina, que 
rapidamente satura as haptoglobinas plasmáticas, e o excesso é filtrado 
pelos glomérulos. Se o ritmo de hemólise saturar a capacidade de 
reabsorção tubular renal, o excesso de hemoglobina livre é excretado na 
urina. O ferro liberado da hemoglobina nos túbulos renais é visto como 
hemossiderina no sedimento urinário. A metemalbumina também se forma 
no processo de hemólise intravascular. As principais características 
laboratoriais da hemólise intravascular são as seguintes: 
1. hemoglobinemia e hemoglobinúria; 
2. hemossiderinúria; 
3. metemalbuminemia (detectada por espectrofotometria). 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS 
DEFEITOS DE MEMBRANA 
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA: 
A esferocitose hereditária (EH) é a anemia hemolítica hereditaria mais 
comum em norte-europeus. 
PATOGÊNESE 
A EH é causada por defeitos nas proteínas envolvidas nas interações 
verticais entre o esqueleto e a bicamada lipídica da membrana dos 
eritrócitos. A medula óssea produz eritrócitos de forma bicôncava normal, 
mas eles perdem porções de membrana e ficam cada vez mais esféricos 
(perda de área da superfície em relação ao volume) à medida que 
circulam pelo baço e pelo resto do sistema RE. A perda de membrana pode 
ser causada por Iiberação de partes da bicamada lipídica que não estejam 
adequadamente sustentadas pelo esqueleto. Por fim, os eritrócitos tornam-
se incapazes de passar pela circulação esplênica e morrem 
prematuramente. 
ASPECTOS CLÍNICOS 
A herança é autossômica dominante, com expressão variável; raramente, 
pode ser autossômica recessiva. A anemia pode apresentar-se em qualquer 
idade, dos primeiros meses à velhice. A icterícia é flutuante e é acentuada 
se houver concomitância com síndrome de Gilbert (defeito genético da 
conjugação hepática da bilirrubina); a esplenomegalia ocorre na maioria 
dos pacientes. Cálculos vesiculares de pigmento são frequentes; crises 
aplásticas, em geral precipitadas por infecção por parvovírus, causam 
súbita intensificação da anemia. 
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ACHADOS HEMATOLÓGICOS 
Anemia é comum, mas não invariavelmente presente; a gravidade tende a 
ser semelhante nos membros da mesma família. Há reticulocitose, em geral 
de 5 a 20%. A distensão sanguínea mostra microesferócitos, densamente 
corados, com diâmetro menor que o dos eritrócitos normais. 
INVESTIGAÇÃO E TRATAMENTO 
Uma rápida análise em citometria de fluxo para eosina-5-maleimida (EMA) 
ligada aos eritrócitos é usada como teste para a EH e a deficiência de 
proteína da membrana. A identificação exata do defeito não é necessária 
para o diagnóstico e o tratamento, mas a eletroforese das proteínas de 
membrana é realizada em casos difíceis. O teste EMA substituiu a clássica 
determinação da fragilidade osmótica que mostrava que os eritrócitos da 
EH são excessivamente frágeis em soluções salinas diluídas. O teste direto de 
antiglobulina (teste de Coombs) é negativo, excluindo uma causa 
autoimune de esferocitose e hemólise. A principal forma de tratamento é a 
esplenectomia, preferentemente laparoscópica, que só deve ser feita se 
houver indicação clínica, por anemia, litíase biliar, úlceras de perna ou 
retardo de crescimento. A restrição à esplenectomia nos casos 
assintomáticos decorre do risco de sepse pós-esplenectomia, sobretudo na 
infância. Deve ser feita colecistectomia simultânea se houver litíase com 
expressão clínica. A esplenectomia sempre normaliza a hemoglobina, 
apesar de persistirem esferócitos, formados no resto do sistema RE. Em casos 
de EH grave convém receitar ácido fálico para prevenir a deficiência de 
folato. 
ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA 
A eliptocitose hereditária apresenta semelhanças clínicas e laboratoriais 
com a esferocitose hereditária, exceto pela morfologia dos eritrócitos na 
distensão sanguínea, mas, em geral, é um distúrbio clinicamente mais leve. 
Ela é geralmente notada por acaso à microscopia de hemograma, sem 
haver evidências de hemólise. Somente pacientes ocasionais necessitam 
de esplenectomia. O defeito básico é uma falha na associação de 
heterodímeros de espectrina para formar heterotetrâmeros. Várias 
mutações genéticas que afetam as interações horizontais foram 
detectadas. Os pacientes homozigóticos ou duplamente heterozigóticos 
para ovalocitose têm anemia hemolítica grave,denominada 
piropecilocitose hereditária. 
OVALOCITOSE DO SUDESTE DA ÁSIA 
É comum na Melanésia, na Malásia, na Indonésia e nas Filipinas. E causada 
pela deleção de nove aminoácidos na junção dos domínios citoplasmático 
e transmembrana da proteína banda 3. As células são rígidas e resistem à 
invasão por parasitas da malária. A maioria dos casos é assintomática e não 
ocorre anemia. 
CARACTERIZAR A FISIOPATOLOGIA E O QUADRO CLÍNICO DA 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE, BEM COMO A SUA 
INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL E TRATAMENTO INICIAL. 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES 
Anemias hemolíticas autoimunes (AHAis) são causadas por produção de 
anticorpos contra os eritrócitos do próprio organismo. São caracterizadas 
por teste direto de antiglobulina (DAT, ou teste de Coombs) positivo (ver 
Figura 30.5) e divididas em dois tipos, "quentes" e "frios" (Tabela 6.5), de 
acordo com o ótimo térmico dos anticorpos que reagem mais fortemente 
com os eritrócitos a 37ºC ou 4ºC. 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES POR ANTICORPOS 
QUENTES 
Os eritrócitos são cobertos por imunoglobulina (lg) - em geral 
imunoglobulina G (lgG) - isolada ou com complemento, e por isso, são 
ingeridos pelos macrófagos do sistema RE, os quais têm receptores para o 
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fragmento Fe da lg. Parte da membrana revestida por anticorpo é perdida, 
de modo que a célula se torna progressivamente mais esférica para manter 
o volume e, por fim, é prematuramente destruída, predominantemente no 
baço. Quando os eritrócitos são revestidos por lgG e complemento (C3d, o 
fragmento degradado de C3), a destruição é disseminada no sistema RE. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
A doença pode ocorrer em qualquer idade, em ambos os sexos e 
apresenta-se como anemia hemolítica de gravidade variável. O baço, em 
geral, está aumentado. A doença tende a regredir e a recidivar. Pode 
ocorrer de forma isolada ou em associação com outras doenças. Quando 
associada à púrpura trombocitopênica idiopática (PTl), uma condição 
autoimune similar que acomete as plaquetas, é chamada de síndrome de 
Evans. Quando secundária ao lúpus eritematoso sistêmico, os eritrócitos são 
revestidos por imunoglobulina e complemento. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
Os achados hematológicos e bioquímicos são típicos de anemia por 
hemólise extravascular, com esferocitose e policromatocitose proeminentes 
à microscopia da distensão sanguínea. O DAT (Coombs direto) é positivo 
como resultado da fixação de lgG, lgG e complemento ou lgA aos 
eritrócitos; em alguns casos, o anticorpo mostra especificidade dentro do 
sistema Rh. Tantos anticorpos livres no plasma (teste indireto de 
antiglobulina) como na superfície dos eritrócitos (teste direto de 
antiglobulina) são mais bem detectados a 37ºC. 
TRATAMENTO 
1. Eliminar a causa subjacente, se houver (p. ex., metildopa). 
2. Corticosteroides. Em geral, prednisolona é o tratamento de primeira 
linha; I mg/kg/dia é a dosagem comum em adultos, que deve ser 
diminuída gradativamente. Casos com predominância de lgG nos 
eritrócitos costumam mostrar boa resposta; casos com 
complemento quase sempre respondem mal aos corticosteroides e 
à esplenectomia. 
3. Anticorpo monoclonal. O anti-CD20 (rituximabe) provoca remissões 
prolongadas em certa proporção de casos e tem sido usado como 
terapêutica de primeira linha. 
4. A esplenectomia pode ter valor nos casos que não respondem bem 
ou não mantêm nível satisfatório de hemoglobina com doses 
aceitavelmente baixas de esteroides ou manutenção com 
rituximabe. 
5. Depois de falharem as medidas anteriores, ou até antes da 
esplenectomia, pode ser tentada a imunossupressâo. Anti- CD52 
(alentuzumabe), azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, 
ciclosporina e micofenolato de mofetil têm sido tentados. 
6. 6 Pode ser necessário tratar a doença subjacente (p. ex., leucemia 
linfocítica crônica ou linfoma). 
7. Acido fólico é administrado para compensar o excesso de consumo 
em casos com hemólise grave. 
8. Se a anemia for grave, com sintomatologia significativa, podem ser 
necessárias transfusões de sangue. O sangue deve ser o menos 
incompatível possível; se a especificidade do anticorpo for 
conhecida, escolhe-se o doador que não tenha os antígenos 
relevantes. Os pacientes também fabricam prontamente 
aloanticorpos contra os eritrócitos do doador. 
9. Altas doses de imunoglobulina mostram-se menos eficazes do que 
na PT. 
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES COM ANTICORPOS 
FRIOS (CRIOAGLUTININAS) 
Nessas síndromes, o autoanticorpo IgM liga-se aos eritrócitos, principalmente 
na circulação periférica, em que a temperatura do sangue é mais baixa. O 
anticorpo pode ser monoclonal, como na síndrome idiopática de 
crioaglutininas e quando associado a distúrbios linfoproliferativos, ou pode 
ser uma resposta policlonal transiente, como depois de infecção (p. ex., 
mononucleose infecciosa ou pneumonia por Mycoplasma). Os anticorpos 
IgM ligam -se melhor aos eritrócitos a 4ºC e são muito eficientes na fixação 
de complemento, de modo que podem causar hemólise tanto extra como 
intravascular. Nos eritrócitos, o complemento só é detectado sozinho, pois 
os anticorpos IgM são eluídos das células ao fluírem pelas áreas mais 
quentes da circulação. E interessante que, em quase todas assíndromes de 
AHAI a frio, o anticorpo é dirigido contra o antígeno "I" da superfície dos 
eritrócitos; na mononucleose infecciosa, é anti-i. 
DOENÇA DE CRIOAGLUTININAS PRIMÁRIA 
O paciente tem uma anemia hemolítica crônica agravada pelo frio e quase 
sempre associada à hemólise intravascular. Icterícia leve e esplenomegalia 
podem estar presentes. O paciente pode desenvolver acrocianose (pele 
arroxeada nas extremidades) na ponta do nariz, nas orelhas, nos dedos e 
nos artelhos, causada por aglutinação de eritrócitos nos pequenos vasos. 
Os achados laboratoriais são semelhantes aos da AHAI quente. Na 
distensão sanguínea, entretanto, a esferocitose é menos notada, há 
grosseira crioaglutinação dos eritrócitos e o DAT revela somente 
complemento (C3d) na superfície dos eritrócitos. Na maioria dos pacientes, 
a biópsia de medula óssea mostra nódulos de uma população monoclonal 
de linfócitos B. A morfologia e o imunofenótipo diferem do linfoma 
linfoplasmocí tico, que também costuma se associar a uma paraproteína 
IgM; a mutação MYD88, característica deste linfoma, está ausente. Embora 
a doença de crioaglutininas costume ser indolente, pode haver 
transformação em um linfoma agressivo. O tratamento consiste em manter 
o paciente aquecido. Agentes alquilantes, como clorambucil ou 
nucleosídios da purina (p. ex., fludarabina), podem ser usados, e o anti-CD20 
(rituximabe) pode mostrar-se eficaz. Esplenectomia não é indicada, salvo se 
houver grande esplenomegalia. Os corticosteroides são ineficazes. Nos 
casos "idiopáticos", sempre deve ser excluída a presença de um linfoma 
subjacente. 
Hemoglobinúria paroxística ao frio é uma síndrome rara de hemólise 
intravascular aguda após exposição ao frio. E causada pelo anticorpo de 
Donath-Landsteiner, um anticorpo IgG com especificidade para antígenos 
do grupo sanguíneo P, que se liga aos eritrócitos em baixa temperatura, mas 
provoca lise com complemento em temperatura mais alta. As infecções 
virais são causas predisponentes, e a doença, em geral, é autolimitada. 
• Aspectos clínicos: o paciente tem uma anemia hemolítica crônica 
agravada pelo frio e quase sempre associada à hemólise intravascular. 
Pode haver icterícia leve e esplenomegalia. O paciente pode 
desenvolver acrocianose na ponta do nariz, orelhas, dedos e artelhos 
(causada por aglutinação de eritrócitos nos pequenos vasos). 
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• Achados Laboratoriais: semelhantes à Quente, porém com menor 
esferocitose. Nota-se grosseira aglutinação dos eritrócitos. DAT revela 
somente complemento (C3d) nos eritrócitos. A biópsia de medula óssea 
mostra nódulos de uma população monoclonal de linfócitos B. 
• Tratamento: manter o paciente aquecido. Tratar comagentes 
alquilantes como Clorambucil ou Nucleosídios da Purina (Fludarabina). 
Anti CD20 mostra-se eficaz. Se houver esplenomegalia, realizar 
esplenectomia. Caso contrário, não. Corticosteroides são ineficazes. 
 
 
 
 
CONHECER OS PRINCIPAIS MARCADORES DE HEMÓLISE E 
EXPLICA-LOS NESTE CONTEXTO: RETICULÓCITOS, DHL, 
BILIRRUBINA INDIRETA E H A PTOGLOBINA. 
DESTRUIÇÃO NORMAL DOS ERITRÓCITOS 
A destruição dos eritrócitos geralmente ocorre depois de uma sobrevida 
média de 120 dias, quando as células são removidas extravascularmente 
pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial (RE), sobretudo na medula 
óssea, mas também no fígado e no baço. Como os eritrócitos não têm 
núcleo, seu metabolismo deteriora-se à medida que as enzimas são 
degradadas e não são repostas, tornando-os inviáveis. O catabolismo da 
heme dos eritrócitos libera ferro para recirculação via transferrina 
plasmática, principalmente para os eritroblastos da medula óssea, e 
protoporfìrina, que é transformada em bilirrubina. Esta circula para o fígado, 
onde é conjugada com glicuronídios, excretados no duodeno via bile e 
convertidos em estercobilinogênio e em estercobilina (excretados nas 
fezes). O estercobilinogênio e a estercobilina são parcialmente reabsorvidos 
e excretados na urina como urobilinogênio e urobilina. As cadeias de 
globina são quebradas em aminoácidos, que são reutilizados na síntese 
geral de proteínas no organismo. Haptoglobinas são proteínas presentes no 
plasma normal, capazes de ligar hemoglobina. O complexo hemoglobina-
haptoglobina é removido pelo sistema RE. A hemólise intravascular 
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(destruição de eritrócitos dentro dos vasos sanguíneos) desempenha um 
pequeno ou nenhum papel na destruição normal dos eritrócitos. 
 
 
• Reticulócitos: indicativo do aumento da produção de eritrócitos que 
acompanha um quadro hemolítico. 
• DHL: indicativo de destruição eritrocitária. 
• Bilirrubina indireta: indicativo de destruição eritrocitária. 
• Haptoglobina: indicativo de destruição eritrocitária 
EXPLICAR E DIFERENCIAR OS TESTES DE COOMBS DIRETO E 
INDIRETO. 
O Teste de Coombs Direto avalia diretamente os glóbulos vermelhos - 
células responsáveis por transportar e entregar oxigênio pelo corpo, bem 
como o recolher o gás carbônico nos órgãos - para verificar se há 
anticorpos ligados à hemácia e se são derivados do próprio sistema da 
pessoa ou de outras fontes (recebido a partir de uma transfusão, por 
exemplo). 
O Teste de Coombs Indireto, por outro lado, avalia o soro do sangue para 
identificar os anticorpos presentes. É mais utilizado em pré-natal de 
gestantes Rh negativo, triagem de anemias hemolíticas e provas pré-
transfusionais. 
ANEMIA HEMOLÍTICA 
Anemia hemolítica autoimune se refere a um grupo raro de distúrbios em 
que os glóbulos vermelhos são destruídos pelos glóbulos brancos. Ela possui 
dois tipos principais: 
• Anemia hemolítica por anticorpos quentes: nesse tipo, os 
anticorpos se ligam aos glóbulos vermelhos em temperatura 
corporal normal e os destroem. 
• Anemia hemolítica por anticorpos frios (doença de aglutininas 
frias): nesse tipo de distúrbio, os anticorpos se tornam mais ativos e 
atacam os glóbulos vermelhos somente em temperaturas muito 
abaixo da temperatura corporal normal. 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Fundamentos em hematologia. 6a.ed. Porto Alegre: Artmed, 2018. Cap.6 
(Anemias hemolíticas); 
2. Doenças que alteram os exames hematológicos. 2ª.ed. Rio de Janeiro: 
Atheneu, 2017. Cap.5 e 6.