Anemias Hemolíticas

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1 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
 
 
 
 
 
 
Em indivíduos normais, apenas os eritrócitos envelhecidos 
(Senescentes) são removidos pelo sistema reticuloendotelial do 
fígado e do baço, e eles tem como vida média 120 dias. 
No baço, o sangue irá penetrar no parênquima esplênico pelas 
arteríolas centrais → entra na polpa branca (contém linfócitos B e T) 
→ polpa vermelha → retorna à circulação através das fendas 
endoteliais nos sinusoides esplênicos → sistema venular do órgão. 
Essas fendas endoteliais possuem diâmetro de apenas 2-3 micra, 
enquanto as hemácias possuem diâmetro de 8 micra. Sendo assim, 
é impossível que as hemácias passem por essas fendas quando a 
sua capacidade de deformação estiver deficiente. E para que isso 
ocorra, as hemácias devem manter suas propriedades 
viscoelásticas e seu formato bicôncavo. 
Após essa passagem esplênica, as hemácias entram em meio 
marcado pela hipóxia, acidez e grande quantidade de macrófagos, 
que tem como função reconhecer anormalidades nas membranas 
das hemácias. Os macrófagos podem fagocitar pedaços das 
hemácias com o objetivo de retirada de resíduos nucleares, 
hemoglobinas desnaturadas e pigmentos férricos. Ou até mesmo 
fagocitar a hemácia inteira. 
São removidas apenas as hemácias mais velhas (após 120 dias) ou 
hemácias patológicas. Essa função de remoção seletiva é feita 
principalmente pelo baço e é chamada de Hemocaterese. 
 
HEMÓLISE 
É a destruição prematura das hemácias na periferia, ou seja, nos 
espaços intravasculares (interstício de órgãos do sistema 
reticuloendotelial). Isso provoca queda importante de sua meia-vida. 
Quando a meia vida do eritrócito chega a um valor inferior a 20 dias, 
instala-se uma anemia hemolítica. Quando a meia vida está 
diminuída, mas não a ponto de causar uma anemia (porque a 
medula aumenta a capacidade de produção de hemácias em até 8 
vezes), há a “Hemólise Compensada”. Porém, esse estado de 
hemólise compensada pode rapidamente evoluir para uma anemia 
hemolítica se houver deficiência na eritropoiese (redução de ferro, 
ácido fólico, B12, infecções dos eritroblastos etc.). 
Hemólise Extravascular: É o tipo mais comum. Ocorre quando as 
hemácias são destruídas no tecido reticuloendotelial (principalmente 
no baço) pelos macrófagos do cordão esplênico (Billroth). Pode 
ocorrer por alterações hereditárias ou adquiridas, que irão afetar a 
membrana ou a forma do eritrócito e dificultando a sua passagem 
pelas fendas sinusoidais. O revestimento da membrana eritrocitária 
por anticorpos IgG ou Complemento (C3b) – permite o pronto 
reconhecimento pelos receptores macrofágicos – determinando 
destruição precoce. 
Hemólise Intravascular: hemácias destruídas dentro da própria 
circulação e o seu conteúdo é liberado no plasma. Geralmente é por 
anormalidades adquiridas – trauma mecânico, destruição 
imunológica pelo sistema complemento ou exposição a fatores 
tóxicos. 
CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE 
1 – Resposta Medular: A destruição de hemácias, ao provocar uma 
tendência a anemia, estimula liberação de eritropoietina que irá 
atuar na medula óssea e estimular a maturação de eritroblastos na 
corrente sanguínea (hemácias jovens). Essa maior produção 
medular de reticulócitos representa a anemia Hiperproliferativa. 
 
 
 
 
 
 
O reticulócito apresenta VCM maior (em torno de 108 fL) e contém 
RNA ribossomal, que dá o aspecto característico da célula quando 
corada em metileno. 
Os reticulócitos após serem lançadas na circulação irão se tornar 
hemácias maduras após 1 dia. 
Sob forte estímulo de maturação, a MO lança as Shift Cells – que 
são ainda maiores e tem um tempo de maturação de 1,5 a 2 dias. 
Essa resposta medular também pode ser observada no mielograma, 
onde há intensa hiperplasia eritroide, sendo essa uma característica 
de toda anemia hemolítica. Porém, apesar dessa hiperplasia, a 
eritropoese é ineficaz, porque forma muitos eritroblastos e 
reticulócitos anômalos. 
 
2 – Produção de Bilirrubina Indireta: Quando a hemácia é 
destruída, a hemácia libera o seu conteúdo, que é rico em 
hemoglobina. Os macrófagos irão metabolizar essa hemoglobina e 
separar seus componentes do heme: ferro e protoporfirina. 
A protoporfirina será transformada em biliverdina que será 
convertida em bilirrubina indireta. Essa bilirrubina vai para o plasma 
e depois para o fígado (ligada a albumina). 
 
3 – Formação de Cálculos Biliares: Toda hemólise crônica 
predispõe à formação de cálculos biliares (ex: anemias hereditárias 
de curso crônico – espefocitose hereditária, anemia falciforme, 
talassemias). Isso ocorre pois o aumento de bilirrubina pela 
hemólise é fator predisponente, podendo gerar o bilirrubinato de 
cálcio na vesícula biliar (visível no RX). Isso irá promover uma litíase 
biliar que pode gerar 
complicações como: colecistite 
aguda e colangite, promovendo 
icterícia acentuada devido 
bilirrubina direta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 – Contagem de Reticulócitos (índices corrigidos): Em pessoas 
normais, os reticulócitos constituem menos de 2,5% do total de 
eritrócitos, o que em valores absolutos corresponde a menos do que 
100.000 células/mm³. 
O termo reticulose refere-se a um aumento medular na produção de 
reticulócitos. 
Para que a contagem reticulócita (em %) possa refletir fielmente a 
produção medular de reticulócitos, deve-se corrigi-la para 2 fatores: 
grau de anemia e tempo de maturação reticulocitária. 
 
Tutorial 4 
 
2 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
- Primeira correção (Índice de Reticulócitos Corrigidos): 
Pelo Hematócrito: IRC= % de reticulócitos x hematócrito/ 40 
Pela Hemoglobina: IRC= % de reticulócitos x hemoglobina/15 
Os números 40 e 15 são os valores considerados normais para Ht e 
Hb. 
 
- Segunda correção (Índice de Produção Reticulocitária): 
Pelo Hematócrito: IPR= (% de reticulócitos x Ht/40) /2 
Pela Hemoglobina: IPR= (% de reticulócitos x Hb/15) /2 
Essa segunda correção é feita pois em casos de anemia hemolítica, 
a eritropoietina estimula a medula a lançar no sangue reticulócitos 
que possuem o tempo de maturação de mais ou menos 2 dias, ou 
seja, o dobro da normal. Sendo assim, os reticulócitos produzidos 
durante 1 dia, correspondem a apenas metade do número absoluto 
de reticulócitos presentes no sangue. Por isso, divide-se por 2. 
Diz que há reticulose propriamente dita quando o IPR está acima de 
2. 
CRISES ANÊMICAS 
São exacerbações agudas da anemia hemolítica crônica. As 
anemias hemolíticas hereditárias (ex: esferocitose hereditária, 
anemia falciforme) são as principais condições a essas 
complicações: 
Crises Aplásica: crise mais comum. Ocorre principalmente por 
infecções pelo parvovírus B19. Esse vírus tem tropismo pelo pró-
eritroblasto, que ao ser infectado perde a capacidade de se tornar 
um reticulócito. Deve ser tratado com hemotransfusão. Em 
imunocompetentes, a infecção é autolimitada (3-7 dias) 
Crise Megaloblástica: a exigência de uma produção aumentada de 
hemácias faz com que sejam mais consumidos ferro, ácido fólico, 
B12. O ácido fólico é o mais propenso a faltar. 
Crise Hemolítica: Infecções virais que ativam o sistema 
reticuloendotelial podem aumentar a atividade dos macrófagos dos 
cordões esplênicos, promovendo uma exacerbação da hemólise. 
Paciente evolui com piora súbita da hemólise, aumento da 
reticulocitose e esplenomegalia. É a crise anêmica menos comum. 
Crise de Sequestro Esplênico: crise exclusiva da anemia falciforme 
em crianças menores de 5 anos. 
 
ETIOLOGIA 
Divididas em: Anemias hemolíticas 
hereditárias e Anemias hemolíticas 
adquiridas. 
 
 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Leve icterícia (associado a palidez) 
Esplenomegalia 
História familiar presente de anemia (sugere anemias hereditárias) 
Uso de medicamentos (alfa-metildopa) 
Urina avermelhada ou marrom (hemoglobinúria). 
A icterícia costuma ser leve, pois a hiperbilirrubinemia indireta nunca 
ultrapassaa faixa dos 5 mg/dL, a não ser em recém natos. 
A hiperbilirrubinemia indireta é comum, mas não é obrigatória na 
hemolítica. 
 talassemia é a anemia que mais aumenta o tamanho do baço. 
 
DIAGNÓSTICO 
Desidrogenase Lática (LDH): quase sempre elevado na hemólise, 
devido a liberação dessa enzima do interior das hemácias. Porém, 
seus valores não ficam tão grandes quanto os da anemia 
megalobásltica, ficando em torno de 580 U/mL. 
Heptoglobina: é uma alfa globulina sintetizada pelo fígado que se 
liga a fração globina da hemoglobina. Na presença de hemólise as 
cadeias de globina liberadas se unem a haptoglobina e indo direto 
para o fígado. Por isso, os níveis séricos de haptoglobina diminuem 
nas hemólises. 
Indicadores de Hemólise Intravascular: 
Hemoglobinemia: Plasma avermelhado pela Hb 
Hemossiderinúria: Às vezes a capacidade de ligação com 
a haptoglobina é excedida, fazendo com que a 
hemoglobina seja filtrada pelos rins e reabsorvida no TCP. 
Nas células tubulares, é catabolizada e o Fe do Heme é 
armazenado nas proteínas de depósito – Hemossiderina e 
Ferritina – aí as células epiteliais se descamam e a 
hemossiderina é identificada na urina. 
Hemoglobinúria: Quando a destruição das hemácias no 
interior dos vasos é ainda mais intensa – ocorrendo 
saturação de hemossiderina presente nos túbulos. Aí a 
hemoglobina filtrada não vai ser absorvida nos túbulos e 
surge hemoglobinútia. Urina vermelho-acastanhada. 
Hemopexina e Metemalbumina: Hemoglobina no plasma 
que não pode se ligar à haptoglobina sofre logo oxidação, 
transformando-se em metemoglobina. Heme é 
prontamente desligado desse composto, ligando-se a uma 
proteína que se chama Hemopexia e na albumina – 
formando a metamalbumina. → redução dos níveis de 
hemopexina, aumento do complexo hemopexina-heme, 
aumento dos níveis de metamalbumina. 
Indices Hematimétricos e Hematoscopia: 
Anemia normocítica e normocrômica 
Em casos graves: macrocítica (devido à grande liberação 
de reticulose) 
Hematoscopia do Sangue Periférico: Anisocitose e 
poiquilocitose são achados comuns. 
 
 
 
 
 
 
 
3 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
 
 
 
1. Anemias Hemolíticas Hereditárias: Alterações no Citoesqueleto 
e Membrana dos Eritrócitos 
A membrana do eritrócito é composta de uma rede de proteínas que 
formam o citoesqueleto. 
A Espectrina é uma proteína fibrilar em forma de hélice que é o 
principal constituinte do sistema. 
Forças horizontais – interação espectrina-actina – fundamental para 
manutenção da rede. 
Forças verticais – fibras de espectrina + anquirina. 
Essa anquirina serve como ponte para unir a espectrina a proteína 
banda 3 (Glicoforina). 
A interação entre anquirina-espectrna é reforçada pela proteína 4.2 
(palidina). 
Sendo assim, defeitos genéticos nas forças verticais- espectrina, 
anquirina, banda 3 e proteína 4.2- levam a esferocitose. 
Já defeitos genéticos de força horizontal – espectrina, actina, 
proteína 4.1 – levam a eliptocitose. 
 
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA 
É uma desordem autossômica dominante em 80% dos casos e 
recessiva nos 20% restantes. 
Ocorre por deficiência em graus variados de algumas proteínas do 
citoesqueleto: espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2. 
A deficiência mais comum é a de anquirina, que consequentemente 
leva a uma deficiência de ancoramento da espectrina, porque a 
primeira é necessária para incorporação da última à membrana do 
eritrócito. 
Essa deficiência de ancoramento da espectrina no citoesqueleto do 
eritrócito leva à perda de fragmentos da camada lipídica da 
membrana, sendo que a célula perde superfície em relação ao 
volume, perdendo seu formato bicôncavo e o transformando em 
esferócito. 
Esses esferócitos, ao passarem pelos cordões esplênicos, não 
conseguem se deformar o suficiente para passar nas fendas 
sinusoidais, ficando mais tempo em contato com os macrógafos e 
consequentemente perdendo pequenos pedaços de sua membrana 
e gerando microesferócitos. (São esses microesferócitos que estão 
no sangue periférico do paciente). 
O esferócito e o microesferócito são células com pouca superfície 
de membrana em relação ao seu volume. 
 Manifestações Clínicas 
Anemia geralmente moderada, mas pode ser leve, grave 
ou não haver anemia. 
Em crianças geralmente há esplenomegalia. 
Icterícia discreta 
Presença de litíase biliar – por cálculo de bilirrubinato de 
cálcio. 
O quadro mais preocupante é o da crise aplásica (pelo 
parvovírus B19) 
A icterícia pode ser bem intensa em neonatos, nos 2 
primeiros dias de nascimentos, podendo ser tão grave a 
ponto de causar kenicterus. 
 Diagnóstico 
É dado pelo encontro de anemia hemolítica crônica 
(confirmada laboratorialmente), na presença de 
reticulócitos e microesferócitos no sangue periférico. 
Anemia leve a moderada normocítica e hipercrômica 
(devido aumento no CHCM) 
Presença de múltiplos microesferócitos no sangue 
periférico. 
Teste de Coombs: deve ser negativo, para afastar anemia 
imuno-hemolítica. 
Teste de Fragilidade Osmótica: É indicado quando dúvida 
de presença de microesferócitos – positividade indica 
microesferocitose em grande número de hemácias. 
Microesferócitos tem pouca membrana e muito volume, 
sendo sensíveis à osmose – por isso se faz o teste., pode 
apresentar uma série de falsos negativos se associados a 
outros tipos de anemia. 
 Tratamento 
Esplenectomia (exceto para pacientes com anemia leve 
ou com hemólise compensada). A esplenectomia cura a 
anemia e todas as complicações da doença, mas não 
elimina os esferócitos do sangue periférico. Em crianças, 
a cirurgia deve ser evitada até os 4 anos devido a risco de 
sepse por germes encapsulados. Além disso, a vacina 
antipneumocócica polivalente deve ser administrada em 
todos os pacientes antes da cirurgia. 
Terapia com ácido fólico (evitar anemia megaloblástica). 
Crise Aplásica – Tratada com hemotransfusão. 
ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA 
Desordem autossômica dominante. 
Ocorre por déficit de espectrina ou de proteína 4.1 (Forças 
Horizontais). 
A maioria dos indivíduos é assintomática, com uma hemólise de 
leve intensidade, sem anemia ou esplenomegalia. 
Sangue periférico: presença de ovalócitos e eliptócitos. Sendo que 
eles não possuem relação com o grau de hemólise. 
Fragilidade osmótica: normal. 
Tratamento: esplenectomia (quando evolui para episódios 
hemolíticos frequentes e graves). 
PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA 
Distúrbios autossômico recessivo muito raro 
Anemia hemolítica grave (precisa de esplenectomia) e presença de 
poiquilócitos bizarros, além de hemácias fragmentadas no sangue 
periférico 
Microcítica. 
Anormalidade é na síntese de espectrina. 
ESTOMACITOSE HEREDITÁRIA 
Doença de caráter autossômico dominante. 
Defeito da membrana permite que haja grande influxo de sódio e 
água para o interior da hemácia. 
Hemácia fica edemaciada com uma redução de sua HCM – Fica 
pálida – com a área central parecendo uma boca – por isso o termo 
estomatócito. 
Maioria dos pacientes tem esplenomegalia e anemia hemolítica 
Esplenectomia deve ser evitada – porque pode induzir eventos 
tromboembólicos graves. 
 
4 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
Estomatócito pode estar presente em afecções adquiridas e não 
relacionada à hemólise – como alcoolismo e doença hepática 
 
 
2. Anemia Hemolítica: Defeitos Enzimáticos: 
A hemácia é uma célula com padrão de metabolismo muito simples, 
sendo que a energia requerida pelo eritrócito serve exclusivamente 
para manter a NA/K/ATPase funcionante e para regenerar seus 
lipídios de membrana. Há 2 vias importantes para manter esse 
processo- Via Glicolítica e Via Metabólica. Sendo assim, qualquer 
defeito nas enzimas dessas vias, podem causar danos celulares e 
estresse oxidativo. 
 
DEFICIÊNCIA DE G6PD (Shunt da Hexose Monofosfato- Via 
Metabólica) 
A deficiência mais comum dessa via é a de Glicose-6-fosfato 
desidrogenado(G6PD). 
É uma desordem muito comum no mundo e afeta cerca de 200 
milhões de pessoas. 
Tem uma herança ligada ao X, sendo mais comum (mas não 
exclusiva) no sexo masculino. 
Essa via, tem como objetivo regenerar o glutation, que é um 
elemento que protege a Hb e a membrana da hemácia de estresse 
oxidativo por liberação de derivados do oxigênio que são formados 
em processos infecciosos, drogas e toxinas. 
Essa deficiência da enzima é definida pela presença de mutantes 
enzimáticos com atividade reduzida ou meio-vida curta. Os 
principais mutantes enzimáticos são: Gd^- (mais comum em negros) 
e Gdmed (mais comum em descendentes italianos, gregos, árabes e 
judeus). O primeiro mutante está associado a um quadro mais 
brando da deficiência. 
A enzima G6PD tem meia vida de 60 dias. O mutante Gd apresenta 
meia vida de 13 dias, sendo que nesse casos, devido ao curto 
tempo de meia vida do mutante, as hemácias jovens estão 
protegidas do estresse oxidativo. Já o mutante Gdmed tem atividade 
desde o início da vida eritrocitária, gerando hemólise. 
Quando ocorre a hemólise, ela sempre vem precedida de algum 
estresse oxidativo – infecções, uso de drogas. 
Drogas que causam estresse oxidativo: sulfas, dapsona, 
primaquina, nitrofurantoína, ácido nalidíxico, azul de metileno, 
Piridium, naftaleno. 
Quando há desnaturação oxidativa da cadeia de globina, há 
produção de precipitados intracelulares de hemoglobina 
desnaturada – Córpusculos de Heinz. Esses corpúsculos irão se 
ligar a banda 3 da membrana eritrocitária e formar agregados. 
Esses agregados são reconhecidos como antígenos e promovem 
ligação de IgG. Quando passa pelo baço, os macrófagos 
reconhecem essa estrutura e retiram o pedaço, gerando “células 
mordidas” e “células bolhosas” 
 Manifestações Clínicas 
Hemólise intravascular aguda, associada a febre, 
lombalgia, palidez e icterícia SEMPRE precedidas de 
infecções ou administração de drogas. 
Nos negros, devido ao gene mutante mais leve, o 
processo é mais brando e sempre autolimitado: Pico de 
reticulócitos entre 7-10 dias após início da anemia, 
hematócrito sobe após 1 semana. 
Já em pacientes do mediterrâneo, a crise hemolítica é 
mais grave e pode ser autolimitada. 
 Diagnóstico 
Hemoglobinemia 
Hemoglobinúria 
Metalbuminemia 
Sangue periférico com células mordiscadas e células 
bolhosas e presença de Corpúsculos de Heinz. 
Dosar atividade da G6PD. 
 Tratamento 
Não há tratamento específico, apenas hemotransfusão e 
suporte clínico. 
Evitar substâncias oxidativas e tratar precocemente as 
infecções. 
DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE 
(VIA DE EMBDEN-MEYERHOF) 
Um defeito aqui ocasionará uma queda na produção de ATP – 
hemácias sem energia – o que resultará em disfunção da 
membrana – pois seus lipídios não serão renovados. 
Ocorre rigidez da célula e destruição precoce no baço. 
Grau de hemólise é variável. 
Indivíduos afetados geralmente apresentam a desordem desde a 
infância, acompanhada de icterícia e esplenomegalia. 
Gravidez e infecções podem precipitar uma crise hemolítica. 
Sangue periférico – Eritrócitos bizarros e múltiplos equinócitos 
(hemácias crenadas) – porém, não se observa esferocitose. 
Teste da fragilidade osmótica das hemácias é negativo. 
Tratamento – Geralmente não precisa, só prescrição de ácido fólico 
mesmo, para os pacientes em casos moderados a graves. 
Esplenectomia é recomendada em casos graves. 
 
 
 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI) 
É a anemia hemolítica adquirida mais importante, tanto pela sua 
frequência quanto pela sua potencial gravidade. 
Nesse caso, a hemólise é induzida pela ligação de anticorpos e/ou 
componentes do complemento à membrana da hemácia. 
Geralmente ocorre por autoanticorpos que reagem a determinados 
antígenos da membrana que fazem parte do sistema de grupos 
sanguíneos (ex: sistema Rh). 
O mecanismo de hemólise na AHAI depende, basicamente, da 
opsonização. Ou seja, inicialmente os anticorpos IgG se ligam a 
membrana eritrocitária, e depois irão se ligar a receptores 
específicos dos macrófagos esplênicos, promovendo fagocitose das 
hemácias e consequentemente hemólise. Apenas os anticorpos da 
classe IgG possuem receptores nos macrófagos. 
O componente C3b do sistema complemente, também é capaz de 
promover essa opsonização das hemácias. Macrófagos hepáticos 
(células de kupffer) são os responsáveis pela destruição das 
hemácias revestidas por C3b. 
A AHAI é composta de duas síndromes distintas: 
(1) AHAI por anticorpos quentes (IgG): se ligam à 
superfície do eritrócito na temperatura corpórea em torno 
de 37 graus. Esse tipo de anticorpo possui fraca ativação 
do sistema complemento. Vão ativar o complemento só se 
 
5 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
estiverem em grande número ao redor da hemácia, aí 
ativa o complemento e a gravidade da opsonização é pior. 
– Mais hemólise 
(2) AHAI por anticorpos frios (IgM): se ligam à 
superfície do eritrócito na temperatura de 10 graus. 
Também são chamados de crioaglutininas. São potentes 
ativadores do sistema complemento, sendo que um único 
IgM já pode desencadear a formação de C3b. Quando um 
grande número de IgM se liga à membrana das hemácias 
(evento raro) pode ocorrer um intenso complexo de 
ataque à membrana, sendo muito grave. 
AHAI POR IgG (ANTICORPOS QUENTES) 
Variante mais encontrada na prática clínica. 
Esses autoanticorpos geralmente se dirigem contra antígenos do 
sistema Rh (D, C, E, c, e). 
Principal local de hemólise: baço. Pois os macrófagos esplênicos 
são ricos em receptores para IgG. 
Cerca de 50% dos casos de AHAI por IgG são idiopáticos, e o 
restante está associado com: drogas (alfa-metildopa)*, LES*, 
colagenoses, artrite reumatoide, retocolite ulcerativa, leucemia 
linfocitica crônica*, linfoma não Hodgkin*, infecções do tipo 
tuberculose etc. 
Faixa etária entre 50-60 anos. 
Manifestações Clínicas: variam desde assintomáticas e sem anemia 
(hemólise compensada) até episódios hemolíticos agudos com 
anemia profunda, ICC e colapso vascular. Icterícia leve, 
esplenomegalia discreta. 
Em crianças os episódios geralmente são seguidos de quadros 
virais respiratórios, com início repentino e severo da doença. 
A reação autoimune pode não ser restrita às hemácias, sendo que 
plaquetas, granulócitos podem ser atacados por autoanticorpos → 
petéquias, hemorragia de mucosas. 
Normo ou macrocítica 
Pode haver associação com a AHAI por IgG + PTI (púrpura 
trombocitopênica autoimune) que ganhou a denominação de 
Síndrome de Evans. 
Achados Laboratoriais: anemia com variações de intensidade, 
reticulose e um VCM que pode ser normal ou aumentado 
(normocítica ou macrocítica). A macrocítica é justificada devido a 
reticulose acentuada. 
O esfregaço de sangue periférico apresenta microesferócitos, 
devido a fagocitose parcial no baço. 
Diagnóstico: Teste de Coombs Direto (ou Teste da Antiglobulina 
Direta). 
Esse teste irá identificar a presença de anticorpos ou 
complementos ligados à superfície das hemácias do 
paciente. 
É adicionado “soro de Coombs” a uma gota de sangue do 
paciente e incubado a 37 graus, se houver aglutinação no 
tubo de ensaio, o teste é positivo. 
Esse teste também pode reagir com C3b 
Tratamento específico: Glicocorticoides (prednisona) por 3 a 4 
meses com retirada gradual. 
Os corticoides reduzem a afinidade dos receptores dos macrófagos 
esplênicos, reduzem afinidade dos anticorpos IgG com a membrana 
eritrocitária e diminuem produção de IgG. 
Em pacientes que não melhoram ou não toleram corticoides: 
Esplenectomia. 
Em pacientes não responsivos a esplenectomia: imunossupressores 
(ciclofosfamida, azatioprina). 
Tratamento de Suporte: Ácido fólico (para pacientes com hemólise 
crônica) e Hemotransfusão (fazer teste de Coombs, pois geralmente 
nessa AHAI sempre há aglutinação por parte de qualquer sangue 
doado). 
AHAI POR IgM (ANTICORPOS FRIOS)Esse anticorpo geralmente se dirige contra o antígeno I(i) da 
membrana eritrocitária 
Principal local de destruição de hemácias: fígado. 
Geralmente a AHAI por IgM é de causa idiopática – Doença de 
Crioaglutinina – ou seja, trata-se de uma expansão clonal de 
linfócitos B que gera uma produção excessiva de IgM monoclonal. 
Faixa etária: 50-70 anos. 
Causas não idiopáticas: linfomas não-hodgkin, macroglobulinemia 
de Waldenstrom, LES. Mas na prática clínica a causa mais comum 
de AHAI por anticorpos frios é a infecção por Mycoplasma 
Pneumoniae. Mas há outros agentes infecciosos: caxumba, vírus 
Epstein Barr, CMV. 
Manifestações Clínicas: quadro clínico geralmente brando e 
indolente quando comparado a IgG. Os casos por infecção são 
autolimitados. 
Laboratório: Coleta do sangue e colocar ele na geladeira em uma 
temperatura de 4 graus, se houver presença de crioaglutininas o 
exame é positivo. Além disso, esses grumos logo de desfazem após 
o aquecimento com a temperatura corpórea (na mão). 
Diagnóstico: Teste de Coombs Direto e Pesquisa de Títulos Séricos 
de Crioglutinina. 
Sangue periférico pobre em microesferócitos. 
Tratamento: Imunossupressores. NÃO há respostas a 
corticosteroides nem a esplenectomia (pois a doença ocorre no 
fígado). Evitar exposição ao frio. 
ANTICORPOS DE DONATH-LANDSTEINER 
É um anticorpo de classe IgG, mas suas características são de um 
anticorpo frio e apresenta sua atividade máxima em temperatura de 
0-10 graus. 
Atua contra o antígeno P da membrana eritrocitária. 
Inicialmente foi descrito associado a sífilis terciária. 
É um anticorpo de potente hemolisina – Criomolisina – e possui alta 
ativação do sistema complemento e permite formação de complexo 
de ataque à membrana, provocando hemólise no intravascular. 
Mais comum em crianças após infecções virais associado a quadro 
hemolítico leve a moderado e associado a hemoglobinúria gerando 
a Síndrome Crioemoglobinúria Paroxística. 
Curso autolimitado. 
 
ANEMIA IMUNO-HEMOLÍTICA FARMACOINDUZIDA 
Mais importantes fármacos: alfa-metildopa, levopoda, penicilina e 
quinidina. 
TIPO AUTOIMUNE – Pela alfametildopa e levodopa – altera 
estrutura do complexo antigênico RH, tornando-o um autoantígeno. 
Autoanticorpos da classe IgG se ligam na superfície das hemácias. 
TIPO HAPTENO – Quando uma molécula não proteica, ao se 
combinar com uma proteína do organismo, forma um complexo 
antigênico, passando a se denominar hapteno. Penicilina G 
Cristalina pode causar. 
 
6 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
ANEMIA FALCIFORME (OU DREPANOCITOSE) 
Também chamada de Drepanocitose 
Doença genética da hemoglobina pertencente ao grupo das 
hemoglobinopatias estruturais. 
É a doença hematológica mais comum da humanidade. 
As síndromes falcêmicas integram um grupo de condições em que 
há herança do gene beta-globina S. (Sickle= afoiçamento). 
A Hb S é insolúvel e forma cristais quando exposta a baixa tensão 
de oxigênio. 
Os eritrócitos sofrem deformação falciforme e podem ocluir diversas 
regiões de microcirculação ou de grandes vasos, cursando com 
infarto de vários órgãos. 
Essa anomalia é causada pela substituição de ácido glutâmico por 
valina na posição 6 da cadeia beta: 
 
EPIDEMIOLOGIA 
Acredita-se que o gene ßs tenha se fixado e expandido na região 
conhecida como “CINTURÃO DA MALÁRIA” – Com o 
desenvolvimento das cidades na idade do ferro – aumentou 
proliferação do mosquito Anopheles, gerando hiperendemias da 
infecção. Aí o ßs se espalhou para o resto do mundo devido 
migrações e tráfico de escravos. 
8-10% dos negros norte-americanos possuem pelo menos uma 
cópia do gene ßs 
1 a cada 600 nascimentos nesse população negra apresenta 
anemia falciforme 
1 a cada 400 possui traço falciforme. 
No Brasil depende da região – 1 a cada 500 na Bahia, 1 a cada 
1200 no RJ, 1 a cada 8000 no RS. 
 
FISIOPATOLOGIA 
É um tipo de anemia hemolítica grave, pontuada por crises. 
A hemoglobina formada a partir dessas células mutantes possui 
tendência a se polimerizar quando está dessaturada (desligada do 
oxigênio) e se polimerizando de volta quando em contato com o 
oxigênio. Esse polímeros de hemoglobina transformam a hemácia 
em um gel alongado e deformado, semelhante a uma foice. 
Devido a mudança em sua morfologia, ela irá causar algumas 
complicações: destruição precoce das hemácias e oclusão aguda 
ou crônica das microvasculaturas. 
Sendo assim, ela pode ser considerada uma doença multissitêmica. 
BAIXA SOLUBILIDADE 
Ocorre troca de ácido glutâmico pela valina, resultando em perda de 
ELETRONEGATIVIDADE e ganho de HIDROFOBICIDADE 
A menor carga elétrica negativa da cadeia ßs aliada à sua repulsa 
pela água, gera uma tendência à autoagregação, que pode culminar 
na súbita formação de polímeros de Hemoglobina S no interior do 
citoplasma (perda de solubilidade), polímeros esses que possuem 
fibras alongadas e rígidas, que alteram forma da célula, 
prejudicando sua deformidade. 
Polímeros de HbS não carreiam oxigênio. 
No portador de anemia falciforme, o afoiçamento de hemácias 
ocorre de forma espontânea em graus variáveis, mas se torna 
exacerbados na vigência de – Hipóxia, Acidose E Desidratação 
Celular 
Hipóxia – Transforma a oxi-Hbs em desoxi-HbS. O limiar 
de solubilidade da desoxi-HbS está muito abaixo da 
CHCM – desencadeando a polimerização. 
Acidose – Desloca curva de saturação de hemoglobina 
para a direita – reduzindo afinidade da Hb pelo O2. Logo, 
na vigência de acidose, há mais desoxi-HbS para um 
menor nível de pO2, aumentando polimerização também. 
Desidratação Celular – Favorece a polimerização por 
aumentar a CHCM – com isso a concentração de desoxi-
HbS também aumenta, ultrapassando seu limiar de 
solubilidade. 
Importante destacar que uma vez resolvidos esses fatores, os 
polímeros de HbS se desfazem e as hemácias podem retornar ao 
seu formato original – mas isso também pode não acontecer e gera 
as Irreversibly Sickled Cells, ou ISC 
A mistura intracelular com outras hemoglobinas também interfere na 
polimerização da HbS. A redução na proporção de HbS dificulta 
formação de polímeros, diminuindo afoiçamento. 
Por isso que a forma da doença mais grave é a homozigose HbSS 
(anemia falciforme), onde mais de 90% da hemoglobina é HbS. 
INSTABILIDADE MOLECULAR 
HbS é uma molécula instável – sendo que ela sofre oxidação com 
mais facilidade que a hemoglobina normal. 
Taxa de auto-oxidação é de até 40%. 
Quando em contato com fosfolipídios da membrana 
celular, oxidação aumenta absurdamente, chegando a 
taxas de 340% - levando à formação de macromoléculas 
desnaturadas. 
Na hemácia do portador de anemia falciforme, tais 
produtos (macromoléculas desnaturadas – com 
fragmentos de globina, ferro e fosfolipídeos) são gerados 
incessantemente, e permanecem ancorados na face 
interna da membrana – que acarreta uma série de 
prejuízos 
PREJUÍZOS PARA A HEMÁCIA 
A tendência a polimerização a instabilidade molecular, respondem 
pela cascata de eventos fisiopatológicos no interior da hemácia. 
Além da alteração morfológica patognomônica, ocorre também 
aumento no estresse oxidativo intracelular. 
Uma vez que o mero contato com os fosfolipídeos da membrana 
plasmática exacerba a instabilidade da HbS, pode-se deduzir que 
um excesso de reações oxidativas acontece o tempo todo dentro 
das hemácias do falcêmico – independentemente da polimerização 
da HbS – acometendo até as hemácias bem oxigenadas e não 
afoiçadas. 
As macromoléculas desnaturadas criadas durante esse processo 
possuem um ferro NÃO HEME em sua composição – isso catalisa 
síntese de espécies reativas de oxigênio (radicais livres) 
Todas as células vermelhas no sangue de um falcêmico apresentam 
níveis aumentados de estresse oxidativo 
ESTRESSE OXIDATIVO 
MEMBRANA PLASMÁTICA SOFRE DANO CUMULATIVO – 
ocorrendo peroxidação de lipídios e oxidação de muitas proteínas 
estruturais – fazendo microvesículasna superfície, que se destacam 
para a corrente circulatória. Fluidez da membrana também é 
comprometida – que faz com que hemácias não saiam do estado 
afoiçado mesmo quando os polímeros de HbS se desfazem, 
 
7 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
gerando as Irrversibly Sickeld Cells (ISC). Num espaço de tempo 
entre 7-30 dias, a célula se torna tão frágil que ocorre lise osmótica 
ou mecânica no próprio compartimento intravascular. 
TRANSPORTE IÔNICO É AFETADO – Perioxidação de lipídeos 
aumenta a permeabilidade da membrana aos cátions, em particular 
na vigência de afoiçamento. Resultado final é a desidratação 
celular. (Hemácias desidratadas se afoiçam com mais facilidade) 
MODIFICAÇÕES ANTIGÊNICAS NA MEMBRANA – Há agregação 
de proteína BANDA 3 – que opsoniza a hemácia e aí ela é 
fagocitada no sistema reticuloendotelial. Também há a Exposição 
da Fosfatildilserina – uma molécula com propriedades diretamente 
adesiogênicas e pró-inflamatórias. Ela pode ficar pro lado de dentro 
ou de fora da membrana – de acordo com a enzima Translocase – o 
estresse oxidativo desregula a translocase, fazendo que seja mais 
externalizada – fazendo lesão endotelial difusa e estímulo à 
resposta inflamatória. 
PREJUÍZOS PARA O ORGANISMO 
As hemácias ricas em HbS são o agente do caos dentro do corpo 
do paciente. 
Primeira repercussão orgânica é a anemia hemolítica – Com 
hemólise intravascular associada à disfunção do endotélio 
Quando hemácias falcêmicas são destruídas no interior da corrente 
circulatória, ocorre liberação de seu conteúdo para o sangue – 
hemoglobina S e moléculas desnaturadas nessas células são ricas 
em ferro não heme – catalítico – que exerce série de efeitos – como 
depleção do óxido nítrico (vasodilatador, antitrombótico e anti-
inflamatório) 
Também antes da destruição definitiva da hemácia, as 
microvesículas ricas em fosfatidilserina que se desprendem da 
membrana já deram início ao processo de lesão endotelial. 
Além de tantos efeitos tóxicos diretos, ocorre ainda um indireto – os 
conteúdos de hemácias e as microvesículas ricas em FS estimulam 
células da imunidade inata (macrófagos e monócitos) a produzir 
citocinas pró-inflamatórias → paciente falcêmico está sempre 
inflamado – corroborando para disfunção endotelial. 
Resultado final da disfunção endotelial é exposição de fatores 
adesinogênicos dele na superfície – tendo um processo de 
hiperplasia e fibrose na parede dos vasos de maior calibre, como 
obstrução progressiva do lúmem, além da inflamação sistêmica 
crônica produzir ainda hipercoagulabilidade, facilitando surgimento 
de tromboses. Também ocorre vaso oclusão capilar – que 
caracteriza as crises falcêmicas. 
Já a lesão crônica da parede vascular associada à 
hipercoagulabilidade – explica vasculopatia mascroscópica – com 
complicações como AVE isquêmico e Hipertensão Pulmonar. 
VASO-OCLUSÃO CAPILAR 
O evento mais clássico da anemia falciforme. Também justifica as 
crises álgicas (de dor), mas também ocorre de forma crônica, em 
baixa escala, levando a disfunção orgânica progressiva (pequenos 
infartos teciduais cumulativos) 
Adesão de hemácias ao endotélio das vênulas pós capilares – 
lentificando o fluxo sanguíneo local. 
Impactação e empilhamento de hemácias a montante – 
Inicialmente as ISC e posteriormente as hemácias não afoiçadas. A 
estase sanguínea subsequente produz hipóxia e acidose, o que faz 
o afoiçamento se generalizar, criando obstrução microvascular 
propriamente dita – ocasionando isquemia tecidual. 
Adesão de hemácias pode ocorrer espontaneamente, mas 
também pode ser precipitada por fatores endógenos – qualquer 
tipo de estresse – frio, desidratação, infecção – fatores que 
aumentam a chance de polimerização da HbS, mas também 
estimulam diretamente a resposta inflamatória – ativando ainda 
mais as células endoteliais, aumentando a exposição de moléculas 
adesiogênicas – estopim para que um grande número de hemácias 
fique presas na microcirculação. 
CONSEQUÊNCIAS DA VASO-OCLUSÃO 
Isquemia tecidual, com focos de necrose em MO, medula renal, 
baço, pulmões, intestino. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Os sintomas da anemia costumam ser mais leves do que o 
esperado para a severidade da anemia, porque a Hb S libera 
oxigênio nos tecidos com mais facilidade do que a Hb A, pois a sua 
curva de dissociação é desviada para a direita. 
A clínica da doença é muito variada da Hb SS é muito variável, com 
alguns pacientes sem crise e outros sofrendo crises desde os 
primeiros meses de vida, podendo morrer no início da infância ou 
quando adultos jovens. Essas crises podem ser: vasoclusivas, 
viscerais, aplásticas ou hemolíticas: 
(1) Crises Vasoclusivas: são as crises mais frequentes. 
São precipitadas por fatores como a infecção, acidose, 
desidratação e desoxigenação (altitude, cirurgia, parto, 
estase circulatória, exposição ao frio, exercício violento). 
Infartos dolorosos nos ossos (quadril, ombros e vértebras 
são comumente afetados). 
Síndrome mão-pé (dactilite doloroda causada por infarto 
dos pequenos ossos): pode ser a primeira apresentação 
da doença e pode causar variação de tamanho dos 
dedos. 
Pode atingir também pulmões, baço. Porém a crise mais 
fatal é a cerebral (AVC) e de medula espinal. 
 
(2) Crises de Sequestro Visceral: são causadas por 
deformação falciformes de eritrócitos e retenção de 
sangue em órgãos, quase sempre associado a anemia 
grave exacerbada. 
Síndrome falcêmica torácica: paciente apresenta-se com 
dispneia, queda de PO2, dor torácica e infiltrado pulmonar 
no RX. Deve ser tratado com analgesia, oxigênio, 
exsanguiotransfusão e suporte ventilatório. Quadro 
bastante grave. 
Sequestro esplênico: ocorre esplenomegalia, queda da 
hemoglobina e dor abdominal. O tratamento é feito com 
transfusão. Essas crises tendem a ser recidivantes e com 
necessidade de esplenectomia. 
 
(3) Crises aplásticas: Podem ocorrer devido infecções por 
parvovírus ou por deficiência de folato. É caracterizada 
por queda subida da hemoglobina e em geral exige 
transfusão. 
Além da queda da Hb, há também queda da contagem de 
reticulócitos. 
 
(4) Crises Hemolíticas: caracterizadas por aumento do 
ritmo de hemólise com queda na Hb e aumento na 
reticulose. Geralmente é acompanhada de crises 
dolorosas. 
Outros aspectos clínicos: úlceras nas extremidades das pernas 
(causadas por estase vascular e isquemia local), baço aumentado 
em lactentes e no início da infância, mas depois acaba diminuindo 
de tamanho por causa de infartos, HAS pulmonar, aumento da 
velocidade de regurgitação tricúspide, retinopatia proliferativa, 
priapismo, lesão crônica do fígado, cálculos vesiculares de pigmento 
(bilirrubina). 
DIAGNÓSTICO 
Hemoglobina baixa (entre 6-9 g/dL). 
Eritrócitos falciformes e células em alvo no sangue. Corpúsculos de 
Howell-Jolly também podem estar presentes, mostrando aspecto de 
atrofia esplênica. 
 
8 Tutorial 4 – Vitor Benincá 
Exames de triagem: deformidade falciforme. 
Eletroforese de Hb: na Hb SS a Hb A não é detectada. 
RASTREIO 
PRÉ-NATAL 
Nas gestações onde existe risco de HbSS (homozigota) no 
concepto – seria os dois pais com traço ou anemia falcêmica. 
Diagnóstico por meio da biópsia de vilo coriônico – análise genética 
Aborto é proibido se descoberto. 
NEONATAL 
No Brasil, todos os recém-nascidos, por lei, devem realizar o teste 
do pezinho (2-30 dias de vida) – para detectar uma série de 
doenças genéticas, como a anemia falciforme. 
Se descobrir usa medidas preventivas. 
 
TRATAMENTO 
1. Profilaxia das crises: evitar fatores conhecidos que precipitam as 
crises (desidratação, anoxia, infecções, estase de circulação e 
resfriamento da pele). 
2. Ácido Fólico (5 mg 1x por semana) 
3. Boas condições de nutrição e higiene. 
4. Vacinação contra pneumococo, haemophilus e meningococo. 
Penicilina oral deve ser administrada na ocasião do diagnóstico até 
pelo menos a puberdade. Transfusõessão eventualmente 
necessárias. 
5. Nas crises: tratar com repouso, aquecimento, hidratação via oral 
ou intravenosa, antibióticos (se houver infecção), analgesia 
(paracetamol, AINEs e opiáceos), transfusão de sangue é feito 
somente se houver sintomas sérios de anemia, 
exsanguinotransfusão (quando houver sequestro visceral e crises 
dolorosas repetidas- objetivo de diminuir a Hb S para 30% ou 
menos). 
6. Em grávidas, deve-se fazer transfusões de glóbulos para diminuir 
níveis de Hb S durante a gravidez, antes do parto e em cirurgias de 
pequeno porte. 
7. Transfusões: algumas vezes são feitas repetidamente como 
profilaxia em pacientes com crises frequentes ou com lesões de 
órgãos importante (ex: lesão cerebral). 
8. Hidroxicarbamida (não deve ser usado durante a gravidez). 
9. Transplante de células tronco. 
COMPLICAÇÕES 
CRISE ÁLGICA – dor aguda é o sintoma inicial da AF em >25% dos 
casos. Por isso pacientes procuram o auxílio médio. A forma mais 
comum é a crise esquelética – vaso oclusão na MO. Região dorso-
lombar, tórax, extremidades e abdome são os locais mais 
frequentes de dor. 4 a 10 dias de dor. Analgésicos, hidratação 
DOR CRÔNICA – Possuem fraturas vertebrais, úlceras cutâneas 
persistentes – analgésicos 
CRISES ANÊMICAS – Devido à meia-vida curta das hemácias. 
Crise aplásica, megaloblástica, sequestro 
pulmonar/esplênico/hepático pode ocorrer, crises hiper-hemolíticas 
INFECÇÕES – Com febre... inicia antibioticoterapia empírica 
AVE – Uma das complicações mais devastadoras. Transfusão de 
troca parcial crônica (profilaxia primária e secundária). O 
maior fator de risco para desenvolver AVE é a história de AVE 
prévio. No AVE Agudo – transfusão de troca parcial també. Faz TC 
de crânio, arteriografia cerebral... 
COMPLICAÇÕES PULMONARES – Síndrome torácica aguda 
(infiltrados pulmonares novos, com febre, tosse, dor torácica, 
secreção purulenta, dispneia e hipoxemia) Hipertensão Pulmonar 
(acredita-se que pela depleção de NO endotelial) 
COMPLICAÇÕES HEPATOBILIARES – Colelitíase por cálculos de 
bilirrubinato de Ca (comprometimento usual de doenças 
hemolíticas). Pancreatitie aguda biliar também pode ocorrer 
COMPLICAÇÕES GENITURINÁRIAS – Insuficiência renal terminal 
é uma das principais disfunções orgânicas crônicas da AF. Necrose 
de papila, hipostenúria (perda da capacidade de concentração 
urinária máxima), GEFS, PRIAPISMO!!! 
COMPLICAÇÕES OCULARES – Retina é um outro órgão alvo da 
anemia falciforme 
COMPLICAÇÕES ESQUELÉTICAS – Expansão da MO Vermelha 
produz deformidades como turricefalia e proeminência exagerada 
da fronte, OSTEONECROSE, Crise mão-pé (vaso-oclusão dos 
ossos das extremidades), osteomielite por Salmonella. 
COMPLICAÇÕES DERMATOLÓGICAS – Úlceras cutâneas 
crônicas 
COMPLICAÇÕES CARDÍACAS – Aumento do DC resulta em 
dilatação das câmaras cardíacas – cardiomegalia e sopros de 
regurgitação mitral e tricúspide. Geralmente em crianças 
COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS – Gestação falcêmica tem maior 
frequência de crises álgicas, além de demandar mais ferro e ácido 
fólico, risco de ITU, pneumonia também aumentam. DIU é o método 
contraceptivo indicado (sem estrogênio) 
 
 
TRAÇO DE CÉLULAS FALCIFORMES 
Ocorre por condição heterozigótica para Hb S, sendo uma condição 
benigna, sem anemia e com aspecto normal dos eritrócitos nas 
distensões do sangue. 
Hematúria é o sintoma mais comum, e geralmente é causado por 
pequenos infartos de papila renal. 
Na eletroforese de hemoglobina vamos ter 40% da hemoglobina S e 
60% da A normal 
Portadores do traço falcêmico são assintomáticos, não apresentam 
anemia ou crise vaso-oclusivas. Expectativa de vida é igual a da 
população em geral e não se esperam disfunções orgânicas 
progressivas 
Não há necessidade de qualquer tipo de tratamento. 
Somente lembrar que pode ocorrer algumas complicações em 
ambientes com baixa tensão atmosférica de O2, existindo o 
sequestro esplênico. Em escaladas os voos despressurizados. 
Também é válido lembrar que mesmo ao nível do mar, portadores 
de traço, assim como os falcêmicos – desenvolvem lesão isquêmica 
de Medula Renal – hipostenúria (densidade <1,008) no EAS. 
Outra complicação associada ao traço é o carcinoma de medula 
renal.