APG 24 - Anemias Hemolíticas

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Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
 
A anemia hemolítica se caracteriza por: 
❖ Destruição prematura das hemácias (hemólise). 
❖ Retenção orgânica de ferro e outros produtos da degradação 
da hemoglobina. 
❖ Aumento na eritropoese. 
Quase todos os tipos de anemia hemolítica se distinguem pela 
existência de hemácias normocíticas (tamanho normal) e 
normocrômicas (cor normal). Pela redução da vida útil da hemácia 
(menos de 120 dias), a medula óssea geralmente se torna hiperativa, 
resultando no aumento de reticulócitos (hemácias imaturas) na 
circulação sanguínea. 
Na anemia hemolítica, a degradação das hemácias pode ocorrer 
dentro ou fora do compartimento vascular: 
Hemólise intravascular -> é menos comum e ocorre como resultado 
da fixação do complemento em reações transfusionais, dano 
mecânico ou fatores tóxicos. 
❖ Caracterizada por hemoglobinemia, hemoglobinúria, icterícia e 
hemossiderinúria. 
Hemólise extravascular -> quando as hemácias perdem parte da 
capacidade de deformação, o que dificulta sua passagem através dos 
sinusoides do baço. As hemácias anormais são sequestradas e 
fagocitadas por macrófagos. 
❖ Caracterizada por anemia e icterícia. 
Outra classificação de anemia hemolítica se baseia na causa: 
Causas intrínsecas -> incluem defeitos da membrana das hemácias, 
diversas hemoglobinopatias podem causar a lise das hemácias: 
substituição anormal de um aminoácido na molécula de Hb, como 
nos casos de anemia falciforme, e falhas na síntese de uma das 
cadeias polipeptídicas que formam a porção globina da molécula de 
Hb, como na talassemia. 
Causas extrínsecas/adquiridas -> causadas por agentes externos às 
hemácias, como medicamentos, toxinas bacterianas e outras, 
anticorpos e traumatismo físico. 
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA 
Distúrbio caracterizado por defeitos hereditários (intrínsecos) da 
membrana eritrocitária, formando esferócitos, que são células não 
deformáveis altamente vulneráveis ao sequestro e destruição no 
baço. Geralmente é transmitida de forma autossômica dominante. 
FISIOPATOLOGIA 
É causada por defeitos no citoesqueleto da membrana, uma rede de 
proteínas que estabiliza a bicamada lipídica do eritrócito. 
 
 
A espectrina é a principal proteína do citoesqueleto da membrana, 
consiste em um heterodímero longo e flexível que se entrelaça em 
uma extremidade e se liga a filamentos curtos de actina na outra 
extremidade. Esses contatos criam uma malha bidimensional 
conectada às proteínas transmembranares banda 3 e glicoforina 
pelas proteínas de ligação anquirina, banda 4.2 e 4.1. 
 
As mutações que causam a esferocitose hereditária envolvem 
frequentemente a anquirina, a banda 3 ou a espectrina. Uma 
característica comum entre as mutações patogênicas consiste no 
enfraquecimento das interações “verticais” entre o citoesqueleto 
da membrana e as proteínas membranares intrínsecas do 
eritrócitos. 
❖ Esse defeito de algum modo desestabiliza a bicamada lipídica 
dos eritrócitos, que secretam vesículas membranares na 
circulação à medida que envelhecem. 
Pequena parte do citoplasma é perda nesse processo, e como 
resultado, a relação área superficial/volume é reduzida 
progressivamente ao longo do tempo, até que as células se tornam 
esféricas. 
O papel crítico do baço na esferocitose hereditária é ilustrado pelo 
efeito benéfico da esplenectomia; embora os defeitos dos 
eritrócitos e os esferócitos persistam, a anemia é corrigida. Em 
contrapartida, os esferócitos apresentam deformabilidade limitada 
e são sequestrados nos cordões esplênicos, onde são destruídos 
pelos macrófagos residentes. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Anemia de gravidade variável, esplenomegalia e icterícia. A 
evolução clínica do paciente geralmente é estável e pode ser 
pontuada por crises aplásicas. A falta da produção de eritrócitos 
resulta na piora da anemia. 
A icterícia pode ser pronunciada nos RN, com necessidade de 
exsanguinotransfusão. Após o período neonatal, a icterícia costuma 
tornar-se leve a moderada, podendo ser intermitente, piorando 
com esforços físicos, infecções, estresses ou gravidez. Cálculos 
biliares aparecem frequentemente. 
APG 24 - Anemias Hemolíticas 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
Podem surgir úlceras na perna e pode haver crise megaloblástica, 
que é decorrente de deficiência de folatos, cujas necessidades estão 
aumentadas nas anemias hemolíticas crônicas. Aparecimento de 
massas decorrentes de hematopoese extramedular, simulando 
tumores, principalmente paravertebrais e mediastinais é outra 
complicação da doença. 
DIAGNÓSTICO 
Anemia pode estar presente ou não, mas reticulose (aumento da 
taxa de reticulócitos no sangue) ocorre sempre, refletindo hemólise 
e tentativa de compensação medular. Hiperbilirrubinemia indireta e 
aumento de DHL também ocorrem. 
Presença de esferócitos é característica da doença, embora possa 
ocorrer também nas anemias hemolíticas autoimunes por 
anticorpos quentes, que deve ser excluída pelo teste de Coombs 
direto. Existe aumento da concentração de Hb corpuscular média 
(CHCM), reflexo de células desidratadas e que perderam a 
membrana sem perder conteúdo de hemoglobina. 
TRATAMENTO 
No período neonatal, casos com hemólise grave e 
hiperbilirrubinemia acentuada podem necessitar de 
exsanguinotransfusão. É indicada a suplementação com ácido fólico 
também. Transfusões de sangue podem ser necessárias durante 
exacerbação de hemólise e nos episódios de crises aplásticas e 
megaloblásticas. 
Esplenectomia é considerada curativa e está indicada nos casos mais 
graves (Hb < 8g/dL e reticulócitos > 10%), na presença de 
comprometimento físico e intelectual devido à anemia, de 
eritropoese extramedular e de cálculos biliares, que sugerem grande 
atividade hemolítica. 
❖ Geralmente é realizada a partir dos 6 anos de idade. Em idades 
muito precoces, indica-se a esplenectomia parcial. 
ANEMIA FALCIFORME 
É uma doença hereditária em que ocorre a produção de uma Hb 
anormal (HbS), que conduz a um estado crônico de anemia 
hemolítica, dor e falência de órgãos. O gene HbS é transmitido por 
herança recessiva e pode se manifestar como traço de células 
falciformes ou anemia falciforme. É a anemia hemolítica familiar 
mais comum. 
FISIOPATOLOGIA 
Anemia falciforme é causada por uma única substituição de 
aminoácido na β-globina que resulta na tendência de HbS 
desoxigenada se autoassociar em polímeros. As Hb normais são 
tetrâmeros compostos por 2 pares de cadeias semelhantes. 
Em média, o eritrócito adulto normal contém 96% de HbA, 3% de 
HbA2 e 1% de Hb fetal. 
Em pacientes com anemia falciforme, a HbA é completamente 
substituída pela HbS, enquanto nos portadores heterozigotos, 
apenas cerca de metade é substituída. HbS difere da HbA por 
apresentar um resíduo de valina em vez de um resíduo de 
glutamato na 6ª posição da cadeia de aminoácidos da β-globina. 
Na desoxigenação, moléculas de HbS sofrem uma alteração 
conformacional que permite que os polímeros se formem através 
de contatos intermoleculares envolvendo o resíduo anormal de 
valina. Esses polímeros distorcem o eritrócito, que assumem uma 
forma alongada crescêntica, ou em foice. 
 
O afoiçamento dos eritrócitos inicialmente é reversível. Entretanto, 
a distorção da membrama produzida a cada episódio falciforme leva 
a um influxo de cálcio, que provoca a perda de potássio e água, e 
danifica o esqueleto da membrana. Esse dano cumulativo cria 
células irreversivelmente falciformes que rapidamente sofrem 
hemólise. 
Fatores para identificar se a polimerização clinicamente significativa 
de HbS ocorre nos pacientes: 
Níveis intracelulares de Hb além da HbS -> em heterozigotos, 40% 
da Hb é de HbS e o resto de HbA, que interage fracamente com a 
HbS desoxigenada. 
A presença de HbA retarda a polimerização da HbS, então 
eritrócitos HbS heterozigotos apresentam pequena tendência ao 
afoiçamento in vivo. Essesindivíduos são considerados portadores 
do traço falciforme. 
Da mesma fora, HbF interage fracamente com HbS, os RN com 
anemia falciforme não manifestam a doença até que os níveis de 
HbF diminua e atinja níveis de adultos. HbC é uma β-globina 
mutante e aproximadamente 2,3% dos afro-americanos são 
portadores heterozigotos dela, então, por probabilidade, 1 em 
1.250 RN será duplo heterozigoto para HbC e HbS. 
❖ Indivíduos duplos heterozigotos HbS/HbC apresentam um 
distúrbio sintomático falciforme -> doença HbSC. 
Concentração intracelular de HbS -> polimerização da HbS 
desoxigenada é significativamente dependente da concentração. A 
desidratação dos eritrócitos, a qual aumenta a concentração de Hb, 
facilita o afoiçamento. Por outro lado, a coexistência da α-
talassemia, que reduz a concentração de Hb, reduz o afoiçamento. 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
Tempo requerido pelos eritrócitos para passar através da 
microvasculatura -> tempo normal necessário para o trânsito dos 
eritrócitos através dos leitos capilares é muito pequeno para que 
ocorra uma polimerização significativa da HbS desoxigenada. Logo, 
os tecidos que são mais suscetíveis à obstrução pelo afoiçamento 
são aqueles que o fluxo sanguíneo é mais lento (baço e medula 
óssea). 
O afoiçamento também pode ocorrer em outros leitos 
microvasculares em razão de fatores adquiridos que retardam a 
passagem dos eritrócitos, particularmente a inflamação. A 
inflamação diminui o fluxo sanguíneo pelo aumento da adesão de 
leucócitos e eritrócitos ao endotélio e pela indução de exsudação 
de fluido através de vasos. 
Além disso, eritrócitos falciformes apresentam maior tendência à 
adesão às células endoteliais do que os eritrócitos normais, 
aparentemente devido aos episódios de afoiçamento. 
! Esses fatores favorecem o prolongamento do tempo de trânsito 
dos eritrócitos falciformes, aumentando a probabilidade da doença 
clinicamente significante. 
2 consequências patológicas principais surgem a partir dos 
eritrócitos falciformes: anemia hemolítica moderadamente grave 
(dano à membrana celular dos eritrócitos) e obstruções vasculares 
(lesão tecidual isquêmica e crise de dor). 
O tempo de vida médio dos eritrócitos na anemia falciforme é de 
apenas 20 dias, e a gravidade da hemólise correlaciona-se com a 
fração de células irreversivelmente falciformes que estão presentes 
no sangue. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A doença progride de forma incessante e pontuada por crises. A 
anemia falciforme homozigota geralmente é assintomática até os 6 
meses. A maioria das crises graves é do tipo vaso-oclusivas que são 
caracteristicamente associadas à dor e muitas vezes causam lesões 
teciduais. 
Entre as crises vaso-oclusivas mais comuns e graves estão: 
Síndrome mão-pé -> resulta do infarto dos ossos das mãos e dos 
pés, é o sintoma de apresentação mais comum em crianças 
pequenas. 
Síndrome torácica aguda -> o fluxo sanguíneo lento no pulmão 
inflado leva ao afoiçamento dentro do leito pulmonar hipoxêmico. 
Isso exacerba a disfunção pulmonar, resultando em piora da 
hipoxemia pulmonar e sistêmica. 
❖ Caracterizada por dor torácica súbita. A tosse desenvolve por 
causa de infiltrados pulmonares. Insuficiência respiratória 
resulta em dispneia. 
AVE -> ocorre no quadro da síndrome torácica aguda, os quais 
juntos são as principais causas de morte relacionada com a 
isquemia. 
Retinopatia proliferativa -> consequência da vaso-oclusão ocular 
que pode levar à perda de acuidade visual e cegueira. 
 
Devido à lentidão do fluxo sanguíneo e à baixa tensão de oxigênio 
no baço, a hemoglobina nas hemácias que atravessam o baço sofre 
desoxigenação, que provoca isquemia. A lesão esplênica se inicia na 
infância, caracterizada por congestão intensa, e geralmente é 
assintomática. 
A congestão causa asplenia funcional e predispõe ao 
desenvolvimento de infecções potencialmente fatais por 
microrganismos encapsulados, incluindo S. pneumoniae, 
Haemophilus influenzae tipo B e Klebsiella. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico neonatal da anemia falciforme é feito com base nos 
achados clínicos e nos resultados de solubilidade da Hb, que são 
confirmados por eletroforese. 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
Teste do Pezinho -> realizado gratuitamente antes do bebê receber 
alta da maternidade, proporciona a detecção precoce das 
hemoglobinopatias, como a anemia falciforme. 
❖ São coletadas amostras de sangue do calcanhar que são 
submetidas à eletroforese para separar a HbF da HbA e HbS. 
TRATAMENTO 
Não existe cura conhecida para a anemia falciforme. As estratégias 
de tratamento se concentram na prevenção de episódios de 
afoiçamento, manejo dos sintomas e tratamento das complicações. 
A pessoa é aconselhada a evitar situações que precipitam episódio 
de afoiçamento das hemácias, como infecções, exposição ao frio, 
esforço físico intenso, acidose e desidratação -> as infecções devem 
ser tratadas de maneira agressiva e pode ser necessário transfusão 
de sangue em um episódio de crise. Para as crianças, recomenda-se 
manter o calendário de vacinação em dia, incluindo vacina contra H. 
influenzae e contra Hepatite B. 
Hidroxiureia -> fármaco citotóxico utilizado para evitar complicações 
da anemia falciforme, e é recomendado como tratamento padrão 
para todos os portadores dessa condição. 
❖ Viabiliza a síntese de uma quantidade maior de HbF e menor 
de HbS, reduzindo o processo de afoiçamento. 
❖ São desconhecidos o efeito do uso a longo prazo. 
Transplante de medula óssea ou de células-tronco tem o potencial 
de cura em crianças sintomáticas, mas traz vários riscos de 
complicações. 
TALASSEMIAS 
São distúrbios hereditários causados por mutações que reduzem a 
síntese das cadeias α ou β-globina. A diminuição da síntese de uma 
globina, além de resultar na deficiência de Hb, resulta também em 
danos aos eritrócitos causados pela formação de precipitados, 
devido ao excesso de cadeias globinas “normais” não pareadas. 
FISIOPATOLOGIA 
Várias mutações de α ou β-globina são condições autossômicas 
codominantes. HbA consiste em um tetrâmero composto por 2 
cadeias α e 2 cadeias β -> as cadeias α são codificadas por 2 genes 
de α-globina apresentados em tandem no cromossomo 16, 
enquanto as cadeias β são codificadas por um único gene da β-
globina localizado no cromossomo 11. 
β -TALASSEMIA 
Mutações relacionadas à essa talassemia podem ser classificadas em 
2 categorias: 
❖ β0, associada à ausência total de produção de cadeias de β-
globina. 
❖ β+, caracterizada pela redução na síntese (em níveis 
detectáveis) de β-globina. 
O sequenciamento dos genes da β-talassemia revelou mais de 100 
mutações diferentes responsáveis, a maioria resultando de 
mutações de uma única base. Indivíduos que herdam 1 alelo 
anormal apresentam β-talassemia menor, que é assintomática ou 
levemente sintomática. 
A maioria das pessoas que herdam 2 alelos β0 e β+ apresenta β-
talassemia maior. Indivíduos que herdam 2 alelos β+ apresentam 
uma forma mais branda da doença -> β-talassemia intermediária. 
Ao contrario da α-talassemia, as deleções de genes são incomuns 
na β-talassemia. 
As mutações responsáveis pela β-talassemia são diversas e 
interferem na síntese da β-globina de vários modos diferentes. As 
mutações mais comuns levam a um splicing anormal do RNA, 
enquanto outras levam a falta no promotor do gene da β-globina 
ou regiões de codificação. 
A síntese defeituosa da β-globina na β-talassemia contribui para a 
anemia por meio de 2 mecanismos: 
❖ Formação inadequada de HbA, resultando em pequenos 
eritrócitos com pouca Hb. 
❖ Permitindo o acúmulo de cadeias de α-globina não pareadas, 
que formam precipitados tóxicos que lesam gravemente as 
membranas dos eritrócitos e dos percursores esteroides. 
Uma fração alta de percursores eritroides é tão gravemente 
danificada que morre por apoptose (eritropoese ineficaz),e as 
poucas hemácias produzidas apresentam uma vida útil reduzida. 
A hematopoese ineficaz também está relacionada ao aumento 
inadequado da absorção de ferro da alimentação, que, sem 
intervenção médica, causa sobrecarga de ferro -> o aumento na 
absorção de ferro é causado pela hepcidina inadequadamente 
baixa, que é um regulador negativo da absorção de ferro. 
 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
α -TALASSEMIA 
É causada principalmente por deleções envolvendo um ou mais 
genes de α-globina. Gravidade da doença é proporcional ao número 
de genes deletados de α-globina. 
O excesso de cadeias de β-globina e γ-globina forma tetrâmeros 
relativamente estáveis β4 e γ4 conhecidos como HbH e Hb Bart, 
respectivamente, que causa menos danos à membrana do que as 
cadeias livres de α-globina encontradas na β-talassemia; como 
resultado, a eritropoese ineficiente é menos pronunciada na α-
talassemia. 
Infelizmente, tanto a HbH quanto a Hb Bart apresentam alta 
afinidade anormal pelo oxigênio, o que as torna ineficazes na 
liberação de oxigênio para os tecidos. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
As manifestações clínicas surgem 3-6 meses após o nascimento: 
❖ Palidez, inapetência, fadiga, dispneia, icterícia. 
❖ Esplenomegalia. 
❖ Crescimento deficiente -> atraso ou ausência da puberdade. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico laboratorial das talassemias é feito por hemograma e 
eletroforese de hemoglobina. Também é possível estudar a mutação 
genética específica. O diagnóstico de talassemia beta menor não é 
possível de ser feito pela triagem neonatal “exame do pezinho”, 
enquanto na talassemia alfa encontra-se a hemoglobina Bart’s (só é 
detectada no recém-nascido) na triagem neonatal. 
Apesar de não ser doente, a pessoa com talassemia menor ou traço 
alfa-talassemia deve ser identificada, para fins de orientação 
familiar e para estabelecer o diagnóstico diferencial entre anemia 
ferropriva. 
TRATAMENTO 
❖ Às vezes, transfusões de sangue, remoção do baço ou terapia 
de quelação de ferro. 
❖ Transplante de células tronco. 
A maioria das pessoas com uma talassemia leve não precisa de 
tratamento. 
As pessoas com talassemia mais grave podem precisar de cirurgia 
para remover o baço (esplenectomia), transfusões de sangue ou 
terapia de quelação de ferro -> excesso de ferro é retirado do 
sangue. 
❖ Os quelantes de ferro podem ser administrados por via oral 
usando-se deferasirox ou deferiprona ou por uma infusão de 
deferoxamina, a qual pode ser administrada por via cutânea 
ou intravenosa. 
DEFICIÊNCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE 
Os eritrócitos são constantemente expostos a oxidantes endógenos 
e exógenos, que são inativados pela glutationa reduzida (GSH), 
anormalidades nas enzimas que fazem a síntese do GSH tornam os 
eritrócitos vulneráveis a lesão oxidativa e a hemólise. E a mais 
comum é a deficiência da glicose-6-fosfato-desidrogenose (G6PD), 
que se localiza no cromossomo X. 
FISIOPATOLOGIA 
A deficiência de G6PD está associada a episódios transitórios de 
hemólise intravascular causada pela exposição a um fator ambiental 
(geralmente agentes infecciosos ou fármacos) que causa estresse 
oxidativo. 
Os episódios de hemólise são desencadeados por infecções, que 
induzem os fagócitos a gerar oxidantes como parte da resposta 
normal do hospedeiro. Esses oxidantes, como o peróxido de 
hidrogênio, normalmente são inativados pela GSH, que é convertida 
a GSH oxidada no processo. Como a regeneração da GSH está 
prejudicada nas células deficientes em G6PD, substâncias oxidantes 
encontram-se livres para “atacar” outros componentes dos 
eritrócitos incluindo as cadeias de globina. 
A hemoglobina oxidada desnatura e forma precipitados, 
caracterizados como inclusões intracelulares 
denominadas corpúsculos de Heinz, que podem lesar a membrana 
eritrocitária o suficiente para causar hemólise intravascular. 
Outros eritrócitos menos lesados perdem sua capacidade de 
deformação e sofrem mais danos quando os macrófagos esplênicos 
tentam remover os corpúsculos de Heinz, originando as chamadas 
“células mordidas”. Tais células ficam aprisionadas até a 
recirculação para o baço e são destruídas por fagócitos (hemólise 
extravascular). 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Como ela é ligada ao cromossomo X, os eritrócitos de homens 
afetados encontram-se uniformemente deficientes e vulneráveis à 
lesão oxidativa. 
Nas mulheres há eritrócitos normais e deficientes, desse modo 
muitas não são afetadas, exceto em casos de muitos deficientes 
(situação conhecida como lionização desfavorável). 
 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN) 
FISIOPATOLOGIA 
É uma anemia hemolítica causada por mutações adquiridas 
em PIGA, um gene necessário para a síntese de fosfatidilinositol 
glicano (PIG), que serve como uma âncora de membrana para muitas 
proteínas. Como o PIGA é ligado ao X, as células normais possuem 
apenas um gene PIGA ativo, cuja mutação é suficiente para causar a 
deficiência de PIGA. 
As mutações ocorrem em um progenitor hematopoiético inicial que 
é capaz de originar eritrócitos, leucócitos e plaquetas. A progênie do 
clone PIGA mutado não possui a capacidade de produzir proteínas 
com “cauda PIG”, incluindo várias que limitam a atividade do 
complemento; como resultado, os eritrócitos derivados de 
precursores deficientes de PIGA são extremamente sensíveis à lise 
pelo complexo de ataque à membrana C5b-C9 do sistema 
complemento. 
A hemólise noturna que dá o nome de HPN ocorre porque a fixação 
do complemento é reforçada pela diminuição do pH sanguíneo que 
acompanha o sono (devido à retenção de CO2). No entanto, a 
maioria dos pacientes apresenta anemia e deficiência de ferro, 
resultante da hemólise intravascular crônica, de forma menos 
intensa. 
A complicação mais temida da HPN é a trombose, que geralmente 
ocorre nos vasos abdominais, como a veia porta e a veia hepática. O 
estado protrombótico também está, de alguma forma, relacionado 
com a atividade excessiva do complemento, pois o Eculizimab, um 
anticorpo que se liga ao C5 e inibe a montagem do complexo de 
ataque de membrana C5b-C9, diminui consideravelmente a 
incidência de trombose, bem como o grau de hemólise intravascular. 
Eculizimab não apresenta efeito nos estágios iniciais da fixação do 
complemento, e os pacientes tratados continuam a desenvolver 
diferentes graus de hemólise extravascular por causa da deposição 
de C3b nas superfícies dos eritrócitos. 
A perda da atividade de C5b-C9 em pacientes que recebem 
Eculizimab representa um risco para infecções por Neisseria, 
particularmente sepse meningocócica; assim, todos os pacientes 
tratados devem ser vacinados contra N. meningococcus. 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE 
Causada por anticorpos que se ligam a determinantes nas 
membranas dos eritrócitos. Estes anticorpos podem surgir 
espontaneamente ou ser induzidos por agentes exógenos, como 
fármacos ou produtos químicos. A anemia imuno-hemolítica é 
incomum e é classificada com base na: 
❖ Natureza do anticorpo. 
❖ Presença de condições predisponentes 
O diagnóstico depende da detecção de anticorpos e/ou 
complemento nos eritrócitos. 
Pode ser realizado através do teste direto de Coombs, no qual os 
eritrócitos do paciente são incubados com anticorpos contra 
imunoglobulina humana ou complemento. Em casos de resultado 
positivo, esses anticorpos causam o aglomeramento dos eritrócitos 
(aglutinação). 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE POR ANTICORPOS A QUENTE 
Resulta da ligação de autoanticorpos de alta afinidade aos 
eritrócitos, que então são removidos da circulação por fagócitos no 
baço e em outros sítios. Além da eritrofagocitose direta, o consumo 
incompleto, por macrófagos, dos eritrócitos (“células mordidas”) 
revestidos pelo anticorpo, remove a membrana e transforma os 
eritrócitos em esferócitos, que são rapidamente destruídos no 
baço, assim como na esferocitosehereditária. É causada por 
anticorpos de imunoglobulina G (IgG) ou (raramente) IgA que são 
ativos a 37°C. 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE POR ANTICORPOS A FRIO 
São causadas por anticorpos IgM de baixa afinidade que se ligam às 
membranas dos eritrócitos somente a temperaturas abaixo de 
30°C, como se observa nas regiões distais do corpo (p. ex., orelhas, 
mãos e pés) em climas frios. 
Apesar de as IgM ligadas fixarem bem o complemento, as últimas 
etapas da cascata do complemento ocorrem de modo ineficiente 
em temperaturas inferiores a 37°C. Como resultado, a maioria das 
células com IgM ligada recruta algumas moléculas C3b, porém não 
são lisadas no ambiente intravascular. 
Quando essas células circulam em direção a áreas mais quentes, a 
fraca ligação do anticorpo IgM à membrana é rompida, mas o 
revestimento de C3b permanece. Como a C3b é uma opsonina, as 
células são fagocitadas por macrófagos, principalmente no baço e 
no fígado; por isso, a hemólise é principalmente extravascular. 
A ligação da IgM pentavalente também resulta na ligação cruzada 
de eritrócitos e causa aglomeramento dos mesmos (aglutinação). A 
estase do sangue nos capilares, por causa da aglutinação, 
geralmente resulta no surgimento do fenômeno de Raynaud nas 
extremidades de indivíduos afetados. 
Em alguns casos, as aglutininas ao frio também são detectadas de 
modo transitório durante a recuperação de pneumonias causadas 
por Mycoplasma spp. e mononucleose infecciosa, desencadeando 
anemia leve de pouca importância clínica. Formas crônicas mais 
importantes de anemia hemolítica por aglutinina ao frio ocorrem 
em associação a certas neoplasias de células B ou como condição 
idiopática. 
Causas: 
❖ Desconhecida em 50 a 60% dos casos. 
❖ Doenças linfoproliferativas (leucemia linfoide crônica, 
doença de Hodgkin, linfoma). 
❖ Colagenoses. 
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❖ Infecções (Mycoplasma, mononucleose infecciosa, anti-HIV, 
hepatites B e C, citomegalovírus). 
❖ Síndrome mielodisplásica. 
❖ Neoplasias malignas. 
❖ Medicamentos: metildopa, quinidina, penicilina, 
cefalosporinas, procainamida. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Icterícia, palidez cutânea, mucosas descoradas, fraqueza, febre, 
taquicardia, esplenomegalia leve, hepatomegalia (rara), acrocianose 
(anticorpos a frio) e levedo reticular (autoanticorpos a frio). 
DIAGNÓSTICO 
Hemograma -> anemia macrocítica (VCM maior que 96 fℓ), 
policromasia, poiquilocitose à custa de esferócitos e hemácias 
fragmentadas, eritoblastos circulantes, plaquetopenia 
eventualmente (síndrome de Evans) 
 
Teste de Coombs direto -> adiciona-se um preparado de 
imunoglobulinas anti-imunoglobulina humana em uma suspensão 
de hemácias do paciente, observando-se a presença de aglutinação 
– reação positiva em 90% dos casos. 
 
❖ Reticulocitose: > 2,0%. 
❖ Hiperbilirrubinemia à custa de bilirrubina indireta (> 0,6 
mg/dℓ). 
❖ Desidrogenase láctica (DHL) elevada (> 480 U/ℓ). 
❖ Haptoglobulina reduzida (< 26,0 mg/dℓ). 
 
ANEMIA HEMOLÍTICA DECORRENTE DE TRAUMATISMOS 
 
Ocorre de duas formas -> hemólise traumática produzida por 
próteses valvares cardíacas defeituosas que podem criar fluxo 
sanguíneo suficientemente turbulento para cortar os eritrócitos e 
durante golpes físicos repetidos de uma ou mais partes do corpo. E 
a segunda forma é a anemia hemolítica microangiopática, em que 
pequenos vasos ficam obstruídos ou estreitados por lesões que 
predispõem a passagem de eritrócitos a lesões mecânicas, que pode 
ser causada por coagulação intravascular disseminada (CID), lúpus, 
câncer disseminado, hipertensão maligna, e púrpura 
trombocitopênica trombótica.