MDD4-Hematopoiese

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1 Mecanismo de Defesa de Doencas 
Eduarda Gonzalez 
Sangue 
Composição e função: O sangue é um tecido fluido, que possui células (hematócritos) em suspensão em 
um liquido (o plasma). As células correspondem a 45% do sangue e o plasma a 55%, a parte liquida tem 
92% de água e os 8% restante é composto por proteínas, sais e outros constituintes orgânicos, já a parte 
celular temos a maior parte sendo composta por glóbulos vermelhos ou eritrócitos, também tem a 
presença de glóbulos brancos ou leucócitos e uma pequena porcentagem de plaquetas. 
Na pratica, o valor dos eritrócitos é representado pelo volume ocupado por glóbulos vermelhos. 
 
 
 
 
 
 
 
Plasma: É um liquido viscoso que possui e sua composição a água, componentes orgânicos, inorgânicos 
e lípides. O plasma possui mais de 100 proteínas, sendo a albumina a mais importante, pois é a que mais 
contribui para manutenção da pressão osmótica coloidal. 
Quase todas as proteinas do plasma são produzidas pelos hepatócitos, menos as imunoglobulinas que 
são produzidas pelos linfócitos B e por plasmócitos. 
Viscosidade Sanguínea 
Hematócritos são as células do sangue (plaquetas, glóbulos vermelhos e brancos) e os eritrócitos são 
os glóbulos vermelhos. 
O sangue pode ser mais ou menos viscoso a depender do número de células e da sua composição 
química, sobretudo essa variação vai sofrer mais influencia a partir do valor dos hematócritos, 
principalmente dos eritrócitos que são os mais abundantes. Vamos ter um processo de viscosidade 
alterando o fluxo sanguíneo e além disso, pode ter uma variação do fluxo a partir do calibre dos vasos. 
Na circulação sanguínea temos as células mais densas no centro e as menos densas ao redor dessas, 
sendo assim temos os eritrócitos formando uma fileira na região central e os leucócitos e as plaquetas 
estarão em posição lateral em relação aos eritrócitos. Ainda, há outras macromoléculas caminhando na 
circulação, como o fibrinogênio e as imunoglobulinas. 
Quando há a passagem do sangue pelos vasos de grande calibre para os capilares, vai ter uma seleção 
de eritrócitos, isso se deve a capacidade das células mais jovens conseguirem se deformarem para 
passar nesses vasos menores, enquanto que células mais velhas vão ser mais rígidas e apresentarão um 
formato maior e podem apresentar hemoglobina anormal, fazendo com que elas não consigam se 
deformar e por isso, ficarão presas nas malhas da rede capilar de diferentes tecidos e serão fagocitadas 
e eliminadas da circulação. 
A localização da plaqueta e dos leucócitos mais lateralmente vão ser muito importantes, pois havendo 
qualquer tipo de infecção, vai ocorrer o processo da diapedese dos leucócitos, ou seja, vai ter a 
 
 
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movimentação desse leucócito para os locais de inflamação e infecção, que irão deixar os vasos e irem 
em direção aos tecidos (quimiotaxia). 
Hematopoese 
O processo de formação das células do sangue é dado a partir de um processo denominado de 
hematopoese, que compreende a formação, desenvolvimento e amadurecimento das células 
precursoras do sangue. 
Como dito anteriormente, a porção celular compreende os eritrócitos, leucócitos e plaquetas, e essas 
células terão o mesmo precursor, que é uma célula tronco. 
A Hematopoiese vai ser iniciada no período embrionário na região do saco vitelínico, compreendendo 
o período de 0 ao 2º mês. Posteriormente haverá a hematopoiese no período do 2º ao 7º mês vai ter a 
migração desse processo para a região do baço e do fígado. Após o período hepatoesplenico a 
hematopoese vai ser feita pela porção esponjosa dos 
ossos, então a partir do 7º mês temos a medula óssea 
responsável pela produção dessas células e se 
manterá até a vida adulta. 
Posteriormente vamos ter a passagem desse 
processo de hematopoese apenas para os ossos 
longos durante a infância, e na fase adulta, teremos 
a hematopoese concentrada ao esqueleto central, 
extremidades proximais do fêmur e do úmero. 
Nos idosos a medula óssea vai se restringir a cabeça 
do fêmur, esterno, costelas e crista ilíaca (melhor 
local para biopsia). 
Desenvolvimento da linhagem mieloide e linfoide. A linhagem mieloide pode fazer uma unidade 
formadora que dá origem aos neutrófilos e macrófagos. 
Unidade formadora de eosinófilos, unidade formadora de colônias de eritrócitos (hemácia), 
megacariócitos -plaquetas, eritrócito, linfócito T, 
Linha pré T e linhagem pré-B originando o linfócito T e B, onde o B vai virar o plasmócito. 
 
Hematopoese Extramedular 
Como vimos, a hematopoese na fase adulta vai sendo concentrada em poucos ossos, porem teremos 
algumas situações em que os órgãos hematopoiéticos possam retornar a serem funcionais em produzir 
as células sanguíneas. Dentre esses casos temos um paciente com leucemia mieloide crônica, onde esse 
paciente vai ter um aumento dos leucócitos no fígado e no baço porque ele já possui estroma para 
produzir essas células, quando tem o estimulo das células mutadas, vamos ter um processo de 
hepatoesplenomegalia devido a um processo super produção de leucócitos (hiper proliferação por 
hematopoese de leucócitos). 
• A medula óssea gordurosa pode voltar a ser um tecido hematopoiético, como no caso do fígado 
e baço, e esse processo é chamado de hematopoese extramedular. 
• A medula óssea amarela pode ser convertida em medula óssea vermelha e posteriormente pode 
voltar a ser amarela novamente. 
 
 
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Fatores de Crescimento 
 
 
• A stem-cell tem capacidade de auto-renovação, não é comprometida com nenhuma linhagem de 
células e segue uma linhagem com base no estimulo que ela receber, sendo assim, ela vai 
polarizando a sua diferenciação a partir do que ela vai sendo estimulada a fazer. 
 
• Dentre os estímulos, temos citocinas responsáveis por esses processos, como: fatores 
estimuladores de colônia, unidades formadoras de colônia (CFU), interleucinas (IL-6, TNF, IL-
7...). As CFU variam de acordo com as células que serão estimuladas. 
 
• BFU (unidade formadora de eritrócitos) precede a formação de eritrócitos, pois eles precisam 
de dois estímulos (ou seja, precisa do CFU e BFU). 
 
• O estroma, que é um tecido conjuntivo de sustentação e nutrição será altamente vascularizado, 
sendo um ambiente propício para a proliferação de novas células. 
 
• O CD34 é um receptor e marcador de presente nas células que ainda estão indiferenciadas 
pluripotentes, esperando fatores estimuladores na medula, então temos esse CD34 agindo como 
uma molécula de adesão das stem-cell para fixação dos fatores estimuladores, porém, a medida 
em que essa célula vai amadurecendo, ela vai perdendo a expressão desse marcador, essas 
células só devem expressar o receptor quando não tiverem linhagem definitiva (ou seja, no 
processo de maturação). Dessa forma, quando o CD34 é visto em sangue periférico, é alarmante 
pois pode ser um marcador significativo no diagnóstico de câncer de sangue e de outros tecidos. 
• Os fatores de crescimento são provenientes das células estromais, com exceção da eritropoetina, 
que é sintetizada no rim e da trombopoetina, que é sintetizada no fígado. Esses fatores de 
crescimento podem estimular a proliferação ou a diferenciação de uma célula particular, além 
de poder estimular a produção de um receptor ou até mesmo de outro fator de crescimento. 
 
• A trombopoetina vai ser importante para estimular a formação de megacariócitos da medula 
óssea, além de produzir e liberar as plaquetas. 
 
• A eritropoetina, produzida nos rins vai atuar no controle e estimulação da produção das 
hemácias 
 
 
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Eritropoiese 
 
A eritropoiese é um processo com 
diversos estágios de maturação das 
hemácias, iniciando pela célula mieloide, 
que vai sofrer o estímulo das unidades 
formadoras de colônias BFU, além de ter 
o estimulo da eritropoetina no CFU. Aeritropoetina vai estimular a produção 
de hemácias porque é ela quem diz que 
está necessitando de mais hemácias. 
Assim, quando a eritropoetina estimula 
o CFU para agir nas células mieloides, ela 
vai se diferenciar em proeritroblasto. O 
proeritroblasto vai se diferenciar em 
eritroblasto basófilo, posteriormente em eritroblasto policromático, depois em eritroblasto 
ortocromático e depois em reticulócito. 
Quando ele vira reticulócito, vai estar sem o núcleo. 
A medida em que a hemácia vai amadurecendo, ela vai diminuindo o núcleo, vai formando um núcleo 
piquinótico, porque esse espaço citoplasmático da hemácia que tinha o núcleo vai sendo preenchido 
por hemoglobina, até que o núcleo sofra um processo de exclusão (exocitose do núcleo). 
Boa parte dos reticulócitos vão ficar na medula sanguínea, mas alguns vão para a corrente sanguínea. 
A diferença do reticulócito para hemácia é que no reticulócito temos resquício de material genético e 
na hemácia não. Esses reticulócitos vão perder esse material genético quando eles passarem pelos 
capilares sinusóides do baço, onde sofrerão ação dos macrófagos esplênicos transformando os 
eritrócitos cheios de hemoglobina em eritrócitos maduros. 
 
 
 
 
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Regulação da Produção 
A produção de hemácias é regulada pela oxigenação dos tecidos, que vai estimular a medula óssea, 
sendo assim, com baixa de oxigênio vai ter uma estimulação da produção e com uma alta do oxigênio, 
vai deprimir essa estimulação. 
• ERITROPOETINA 
Quando tem uma diminuição da oxigenação 
sanguínea, teremos a produção e secreção da 
eritropoetina (EPO) pelos rins, e essa 
eritropoetina vai se ligar aos seus receptores 
presentes na medula, estimulando a produção 
dos eritrócitos. 
A eritropoetina será produzida nas células 
intersticiais peritubulares renais (90%) e a outra 
parte da sua produção será por meio do fígado e 
pelos macrófagos da medula óssea. 
A eritropoetina vai agir na estimulação da 
produção de células indiferenciadas da medula, 
além de estimular o amadurecimento dessas células, 
estimula a síntese de hemoglobina (hemoglobinização), além 
de aumentar a quantidade de reticulócitos no sangue. 
Diminuição de O2 nos tecidos ➮ EPO ➮ Medula Óssea ➮ Aumenta produção de Eritrócitos. 
É responsável pela expressão de genes da biossíntese de heme e do receptor da transferrina. 
 
Mecanismo de autorregularão: quando ocorre a doação de sangue, o individuo vai perder muita 
hemácia e se tem menos hemácia, vai ter uma redução do transporte de oxigênio e o corpo vai entender 
que precisa de mais hemácias para poder transportar esse sangue, assim, há o processo de estimulação 
da eritropoetina. 
Influência dos andrógenos: A testosterona influencia a eritropoiese e por isso, os homens tem uma 
maior quantidade de hemácias e hemoglobina. Por isso, os valores de referência no hemograma serão 
maiores para os homens do que as mulheres. 
Uso clinico da Eritropoetina 
• Anemia da doença renal crônica (morrem as células produtoras de eritropoetina). 
• Síndromes mielodisplásicas (Medula para de produzir as hemácias). 
• Anemia da prematuridade. 
• Usos perioperatórios. 
• Anemia das doenças crônicas como artrite reumatoide. 
• Anemia associada ao câncer e quimioterapia. 
 
 
Transferrina: é uma proteina prodozida pelo figado, responsavel pelo transporte do ferro por todo o 
corpo. A dosagem da transefrrina normalmente é solicitada para fazer o diagnóstico diferencial das 
anemias microcíticas. 
 
 
 
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Fatores Nutricionais 
• Ferro 
É um elemento essencial para a formação da hemácia, sendo necessário 4 moléculas de ferro para 
formar uma hemácia e o ferro é adquirido pela alimentação. A maior parte do ferro que nos consumimos 
vai ser excretado, apenas uma pequena quantidade vai ser absorvida. Sendo assim, temos muito mais 
reabsorção do ferro das hemácias que morreram ou que foram destruídas pelos macrófagos, esses 
macrófagos vão pegar esse ferro para ser reciclado. 
Absorção do ferro: 
Temos duas formas de absorção do ferro na mucosa intestinal, que vai depender se é o ferro inorgânico 
ou o ferro heme. 
Ferro inorgânico: Adquirimos o ferro por meio da alimentação na forma de ferro3+ (ferro férrico), que 
vai sofrer ação da enzima ferro redutase na membrana do eritrócito, tornando-a em ferro2+ (ferro 
ferroso). O ferro ferroso pode ser absorvido pelo eritrócito com a ajuda da proteína de membrana 
(DMT1). Quando o ferro entra no eritrócito, ele pode ter dois caminhos, um seria passar direto do 
hepatócito para a corrente sanguínea ou pode ser armazenado no enterócito na forma de ferritina, até 
que ocorra a descamação do intestino e ele seja eliminado. 
O ferro que vai direto para a corrente sanguínea vai ser auxiliado por uma proteína chamada de 
ferroportina, quando o ferro chega à corrente sanguínea ele vai ser oxidado a ferro férrico e segue na 
corrente sanguínea 
Ferro HEME: Esse fero vai ser absorvido no enterócito com o auxílio da proteína de membrana HT, e no 
enterócito ele vai sofrer ação de uma enzima que vão oxida-lo e transformá-lo em ferro ferroso, que vai 
passar pelo mesmo processo que o ferro inorgânico sofreu. 
Quando o ferro é absorvido, ele vira ferro plasmático e ele necessita de uma globulina para poder ser 
transportado, que é a apotransferrina, que vai se tornar a proteína transferrina. 
Temos receptores diferentes na transferrina e alguns receptores vão liberar o ferro pra alguns tecidos 
específicos, principalmente a medula óssea vermelha (para produzir mais eritrócitos) e para a placenta 
(em gestantes. 
O ferro em excesso no sangue vai ser depositado na forma de ferritina e de hemossiderina. A ferritina é 
a forma mais lábil (mais instável) e por isso será mais acessível, sendo assim quando precisamos de 
ferro nos iremos retirar da ferritina. A hemossiderina é um aglomerado de ferritina, sendo mais estável 
e por isso é menos acessível. 
Regulação do ferro: quando há uma alta ingestão de ferro na dieta, uma parte desse ferro vai ser 
absorvido e outra será armazenado em forma de ferritina. Além disso, temos um estoque regulador, 
onde se o corpo está com as reservas cheias de ferro, ele não vai querer absorver mais. Outra forma de 
regulação vai ser a necessidade de ferro para fazer a eritropoiese, então vai diminuir a ferritina que por 
consequência vai estimular uma maior absorção do ferro. 
Mioglobina: Transporta o oxigênio entre as fibras musculares. 
Metabolismo do ferro: as hemácias velhas e defeituosas vão ser destruídas liberando o ferro, porque os 
macrófagos pegam o eritrócito e o destroem, metabolizam a hemoglobina e pegam o ferro, que vai ser 
direcionado para a medula óssea, para ele ser reciclado. 
Quando há aumento da transferrina, não há ferro livre. 
Transferrina insaturada protege contra infecções. 
 
 
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Síntese da Hemoglobina 
A hemoglobina começa a ser sintetizada nos proeritroblasto e segue até o estágio de reticulócito. A 
hemoglobina é formada através de pirróis (succinil-CoA + glicerina), onde a junção de 4 pirróis forma 
uma protoporfirina IX, que se liga ao ferro e forma a molécula heme. A heme é a porfirina mais comum 
no corpo humano e vai ser responsável pela formação de hemoglobina, mioglobina e citocromos. 
HEME: Um anel de porfirina + 1 átomo de ferro. 
Hemoglobina: HEME + Globina. 
4 cadeias de hemoglobina (alfa, beta, gama ou delta) = 1 molécula de hemoglobina. 
São encontradas 4 moléculas de ferro a cada molécula de hemoglobina. Além disso, cada um desses 
átomos pode se ligar a uma molécula de oxigênio, totalizando 4 moléculas de oxigênio por molécula de 
hemoglobina. 
 
Destruição das Hemácias 
Os eritrócitos possuem uma vida media de 120 dias, e elas serão removidas da circulação de forma 
extravascular pelos macrófagos que estão presentesno sistema reticuloendotelial (medula óssea, 
fígado e baço). Como as hemácias não possuem núcleo, a medida em que as suas enzimas vão se 
degradando, elas não vão sendo repostas porque não tem material genético para auxiliar nessa 
reposição. 
O reconhecimento dessas hemácias velhas se dá pela percepção da redução da atividade metabólica e a 
oxidação da hemoglobina. Ocorrera a formação de um agregado de proteinas na membrana da hemácia, 
que será reconhecida como antígenos por anticorpos IgG e pelo complemento, assim teremos a 
deposição de anticorpos e moléculas do complemento, essas hemácias velhas serão reconhecidas e 
eliminadas. 
As hemácias velhas são fagocitadas e decomposta em seus componentes, sendo o mais importante a 
membrana e hemoglobina. A hemoglobina é decomposta por globina (que é metabolizada, dando 
origem a aminoácidos) e com a abertura do anel da protoporfirina, libera o ferro para a recirculação via 
transferrina plasmática, formando bilirrubina, que vai para o fígado. 
O ferro permanece no macrófago e será reaproveitado para a síntese de hemoglobina. Não há no 
organismo via de excreção de ferro, de forma que a molécula passa a fazer parte do pool de 
armazenamento e poderá ser utilizada novamente para síntese de hemoglobina. 
A bilirrubina lipossolúvel (bilirrubina “indireta” ou não conjugada), formada a partir da abertura do 
anel do heme, e liberação do ferro, circula ligada à albumina, sendo retirada de circulação pelos 
hepatócitos. Nos hepatócitos a bilirrubina é conjugada com compostos que a tornam hidrossolúvel. O 
composto hidrossolúvel formado (bilirrubina “direta” ou conjugada) é excretado nos canalículos 
hepáticos, indo finalmente alcançar o duodeno como parte da bile. 
No intestino, numerosos compostos são derivados da oxidação e do metabolismo da bilirrubina direta; 
esse conjunto é coletivamente denominado “urobilinogênio fecal”, e seus produtos de oxidação 
contribuem para dar coloração às fezes. Uma parte do urobilinogênio é reabsorvida do intestino e 
alcança o fígado pela circulação portal (circulação enteroepática), sendo praticamente todo captado 
pelo hepatócito e re-excretado no intestino. Apenas quando há lesão funcional dos hepatócitos é que 
quantidades significativas de urobilinogênio deixam de ser captadas pelos hepatócitos e alcançam a 
circulação sistêmica, sendo filtrado pelo rim e aparecendo na urina. 
 
 
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Portanto, a maior destruição de hemoglobina, que caracteriza as anemias hemolíticas, aumenta a 
concentração de bilirrubina indireta no plasma e a quantidade de urobilinogênio fecal produzida 
diariamente, mas não leva ao aumento grosseiro de urobilinogênio na urina; esse aumento ocorre 
apenas quando há lesão funcional dos hepatócitos. 
 
A hemoglobina é decomposta em globina e o catabolismo do heme dos eritrócitos libera ferro para a 
recirculação, via transferrina plasmática, que é transformada em bilirrubina, indo para o fígado, sendo 
conjugada com glicuronídeos e excretados no duodeno via bile, onde serão convertidos em 
estercobilinogênio e estercobilina. O estercobilinogênio e estercobilina são parcialmente reabsorvidos 
e excretados na urina como urobilinogênio e urobilina.