MARC- SOP

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Marc- SOP e Amenorreia 
Definição: 
Síndrome dos ovários policísticos (SOP) compreende uma forma de hiperandrogenismo acompanhada por anovulação crônica. Conhecida também como síndrome de Stein-Leventhal.
Associação entre amenorreia, hirsutismo, obesidade e ovários policísticos. Cursa com aumento do risco de diabetes e doença cardiovascular. 
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é o distúrbio endócrino mais 
comum nas mulheres em idade reprodutiva, variando de 4 a 16%.
Sua etiologia é multifatorial e ainda não está totalmente esclarecida, envolvendo a predisposição genética e a sua interação ambiental. Atualmente a SOP é considerada uma doença metabólica, pois além das manifestações ginecológicas, essa patologia pode cursar com alterações lipídicas, diabetes mellitus (DM), obesidade, hipertensão arterial sistêmica (HAS), aumento do risco cardiovascular, entre outros 
fatores. 
O principal achado clínico nas pacientes com SOP é a associação do 
hiperandrogenismo e da anovulação, porém as manifestações clínicas são bastante variadas, incluindo hirsutismo, infertilidade, acne, obesidade, entre outras manifestações.
Diagnóstico da SOP é necessário a investigação e exclusão 
de outras patologias que cursam com sinais e sintomas semelhantes, como tumores produtores de androgênios, hiperplasia de adrenal e hiperprolactinemia. 
A SOP é a principal causa de anovulação crônica e hiperandrogenismo em mulheres, estando presente em cerca de 90% das mulheres com ciclos anovulatórios e 80% das mulheres com hiperandrogenismo!
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA:
A etiologia da SOP ainda é desconhecida, porém acredita-se que sua 
origem é muitifatorial e envolvem alterações genéticas poligênicas e suas interações com condições ambientais. Em vários estudos encontra-se uma maior incidência de casos dentro das famílias, sugerindo a transmissão da alteração genética. A fisiopatologia da SOP não é muito 
bem esclarecida, mas sabe-se que ocorre uma alteração da pulsatilidade na liberação do hormônio GnRH pelo hipotálamo. Entretanto, não se sabe e essa disfunção da pulsação no 
GnRH é um distúrbio primário ou secundário a regulação de outros produtos alterados na SOP. De qualquer forma, com a alteração do GnRH, há um aumento da liberação do LH e uma diminuição da liberação do FSH, ambos produzidos pela hipófise anterior.
· GnRH- Hormônio liberador de gonadotrofina, responsável pela liberação de FSH e LH.
· LH - Hormônio folículo estimulante, controla a produção de hormônios ovarianos. 
· FSH - Hormônio luteinizante, controla a produção de hormônios ovarianos
O papel do LH é de estimular as células da teca a produzirem androgênios. Portanto, se há mais LH, haverá também maior produção de androgênio, principalmente testosterona e androtenediona. Já o FSH estimula a produção da enzima aromatase nas células da granulosa. Essas enzimas convertem os androgênios em estrogênios. Sendo assim, como há uma diminuição da liberação de FSH, ocorre também a redução da produção de estrogênios, propiciando um acúmulo de androgênios.
· TECA - As células da teca são responsáveis pela produção de andrógenos.
· GRANULOSA - As células da granulosa são responsáveis pela conversão de androgênios em estrogênios.
O aumento de androgênios ovarianos prejudica o desenvolvimento folicular normal, fazendo com que os folículos fiquem imaturos e se transformem em múltiplos folículos subdesenvolvidos na periferia ovariana. Além disso, níveis elevados de androgênios causam alterações no perfil lipídico das pacientes com SOP e também predispõem ao surgimento de acne. Na periferia, sob ação da enzima 5-alfa-redutase a testosterona é transformada em Di-hidrotestosterona, hormônio que causa hirsutismo. Os androgênios circulantes são convertidos em estrogênios no tecido periférico, sobretudo nas células do tecido adiposo, sendo assim, pacientes obesas com SOP tem maior produção de estrogênio. 
Devido ao não desenvolvimento folicular, a paciente não ovulará, levando ao quadro de anovulação crônica e por consequência, oligo ou amenorreia. Como não há ovulação, também não há formação de corpo lúteo, que é o responsável pela produção de progesterona. Com isso, o endométrio dessa paciente será estimulado somente pelo estrogênio produzido, sem a oposição da progesterona, levando ao risco de sangramento uterino anormal, hiperplasia endometrial e câncer de endométrio.
Devido ao aumento de androgênios e resistência a insulina presentes em algumas mulheres com SOP, ocorre a diminuição da produção da Globulina Ligadora de hormônios sexuais (SHBG, de sex hermone-binding globulin) proteína produzida pelo fígado e responsável pelo carreamento dos esteroides sexuais. Com a redução dessa proteína, ocorre o aumento da concentração de androgênios livres e disponíveis para se acoplarem aos receptores nos orgãos-alvo. Além disso, alguns estudos têm demonstrado associação entre baixos níveis de SHBG e DM2 e DM gestacional.
· Algumas mulheres podem apresentar níveis normais de testosterona, mas sinais de hiperandrogenismo. Isso ocorre devido a maior fração livre da testosterona. A resistência à insulina e o hiperinsulinismo compensatório podem estar presentes tanto em mulheres magras, quanto em obesas com SOP. Acredita-se que prevalência de resistência à insulina em mulheres com SOP varia muito de 44% a 70%. A fisiopatologia envolvida na resistência à insulina ocorre devido a uma anormalidade na sinalização intracelular do receptor insulínico.
· CONCEITO! A resistência à insulina é definida como absorção reduzida de glicose em resposta a uma determinada quantidade de insulina.
A resistência insulínica pode ser responsável por levar a atresia folicular dos ovários, aumento da produção de androgênios pelos ovários, diminuição da produção de SHBG e na pele leva ao surgimento de acantose nigricans. Além disso, está associada ao surgimento de DM tipo 2, hipertensão arterial, dislipidemia e doença cardiovascular (DCV). Cerca de 45% das pacientes com SOP possui síndrome metabólica.
· A Síndrome metabólica se caracteriza por resistência à insulina, obesidade, dislipidemia aterogênica e hipertensão arterial.
Para o diagnóstico da Síndrome Metabólica é necessário a presença de pelo menos três dos critérios abaixo:
1. Circunferência abdominal ≥ 88cm;
2. Triglicérides ≥ 150 mg/dl;
3. HDL < 50 mg/dl;
4. PA≥ 130x85mmHg;
5.Glicemia ≥ 100 mg/dl
SINAIS E SINTOMAS:
A SOP se caracteriza por um amplo espectro de manifestações clínicas, dificultando o seu diagnóstico. Em geral, as apresentações clínicas ficam evidentes anos após a puberdade.
• DISFUNÇÃO MENSTRUAL – Em mulheres com SOP as principais disfunções sexuais apresentadas são a oligomenorreia, amenorreia secundária e/ou sangramento uterino anormal.
◊ Amenorreia/ oligomenorreia:
A amenorreia e a oligomenorreia são consequências do estado de anovulação que não forma corpo lúteo e por isso não produz progesterona. Em alguns pacientes com SOP, a amenorreia pode ser explicada pelos níveis elevados de androgênios
· Amenorreia secundaria ocorre quando existem ciclos menstruais prévios, porém ocorre ausência de pelo menos 3 ciclos menstruais em mulheres com ciclos regulares ou ausência de menstruação por, pelo menos, seis meses em mulheres com ciclos irregulares.
· Oligomenorreia: ciclos com intervalos maiores que 35 dias entre as menstruações
Sangramento uterino anormal: Na SOP também pode ocorrer sangramentos uterinos que variam de intensidade e duração e aparecem de maneira imprevisível. Esses sangramentos se devem a estimulação do endométrio pelos estrogênios, sem contraposição da progesterona, levando a surgimento de um endométrio espesso e instável, resultando em sangramentos.
• HIPERANDROGENISMO – As manifestações do hiperandrogenismo na SOP são principalmente a acne, hirsutismo e/ou alopecia androgênica.
◊ Acne: A acne se deve ao bloqueio da abertura folicular por hiperceratose, produção excessiva de sebo, proliferação de Propionibacterium acnes comensal e inflamação por ação androgênica.
◊ Alopecia: A alopecia ocorre devido a ação da 5-alfa-redutaseno folículo piloso, gerando queda do cabelo. A manifestação mais comum do hiperandrogenismo é o hirsutismo que é definido como a presença de pelos mais escuros e ásperos em padrão de distribuição tipicamente masculino.
◊ Hirsutismo: Dentro do folículo piloso a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona (DTH) pela enzima 5-alfa-redutase. A testosterona e principalmente a DTH são os responsáveis por engrossar e enegrecer os pelos de áreas sensíveis a androgênios. A quantificação da distribuição de pelos pode ser feita utilizando a Escala de Ferriman--Gallwey que possui 9 imagens com diferentes padrões de hirsutismo, sendo que o seu grau é pontuado de 0 a 4. De acordo com as novas recomendações da ASRM e ESHRE, a pontuação para considerar o hirsutismo varia de acordo com a etnia da paciente, sendo considerados o valor de 4 para orientais ou 6 para outras etnias.
· A virilização não é uma manifestação comum da SOP. Portanto, em mulheres com sintomas como aumento de massa muscular, diminuição das mamas, aumento do clítoris e engrossamento da voz, deve-se investigar outras causas de hiperandrogenismo, principalmente tumorais.
· Medicamentos como esteroides anabolizantes, metoclopramida, metildopa, testosterona e progestágenos podem gerar hirsutismo em mulheres. Por isso, devemos estar atentos ao uso dessas substâncias quando estivermos diante de um quadro de hirsutismo.
DISFUNÇÕES ENDÓCRINAS
Mesmo em pacientes com índice de massa corporal (IMC) ideal, é comum na SOP a ocorrência de resistência insulínica, intolerância a glicose e DM2.
· Resistência insulínica: Um dos marcadores da resistência insulínica é o aparecimento de acantose nigricans que é a consequência do estímulo insulínico no desenvolvimento de queratinocitos e fibroblastos da pele, levando ao espessamento e escurecimento em áreas de flexão da pele, principalmente nas axilas e na nuca.
· DM2/intolerância a glicose:mulheres com SOP apresentam risco elevado de desenvolver DM tipo 2 e intolerância a glicose devido a disfunção das células beta pancreáticas presente nessa patologia.
· DISLIPIDEMIA – A dislipidemia tem alta prevalência na SOP e se caracteriza por níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicerídeos e colesterol, além níveis reduzidos de lipoproteína de alta densidade (HDL). Sendo assim, a Síndrome Metabólica é uma entidade frequente nas mulheres com SOP.
· OBESIDADE – Cerca de metade das pacientes com SOP são obesas, ou seja, tem IMC maior que 30. O padrão típico é andrógeno, com aumento da relação cintura/quadril. Esse aspecto contribui para o desenvolvimento de dislipidemia e aumento o risco cardiovascular presentes em mulheres com SOP.
· APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO– Tem alta prevalência em mulheres com SOP e está relacionada com obesidade central, resistência insulínica e alterações metabólicas e hormonais presentes na SOP.
· NEOPLASIA ENDOMETRIAL – Mulheres com SOP tem três vezes mais chance de desenvolver neoplasias endometriais devido ao quadro de anovulação crônica, associada a estimulação estrogênica sem oposição progestágena.
· INFERTILIDADE – Como descrito acima, devido ao processo de alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, ocorre anovulação, visto que o desenvolvimento folicular não é completado. Dessa forma, a SOP é responsável por cerca de 80% dos casos de infertilidade anovulatória.
· HIPERTENSÃO ARTERIAL – A hipertensão arterial tem risco aumentado de ocorrer em pacientes com SOP. Ela ocorre sobretudo no final da idade reprodutiva.
DIAGNÓSTICO: Existem vários critérios que podem ser usados para o diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos, como o National Institutes of Health (NIH), Consenso de Rotterdam e Androgen Excess and PCOS Society (AE- -PCOS). O mais utilizado é o critério de Rotterdam que leva em conta um consenso entre a European Society for Human Reproductive Medicine (ESHRE) e a American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Segundo esse consenso está presente pelo menos dois dos três critérios propostos para o diagnóstico: oligo-amenorreia, hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial e morfologia ultrassonográfica de policistose ovariana. Além disso, é obrigatório que outras doenças que causam hiperandrogenismo deve ser excluídas. 
De acordo com os critérios de Rotterdam é possível o diagnóstico de SOP em mulheres com ciclos regulares e ovulatórios, desde que tenha hirsutismo e ovários policísticos a USG, item obrigatório nos outros critérios citados acima. Outro ponto é de que com esses critérios, é possível haver pacientes com SOP sem os sinais de hiperandrogenismo, que caracteriza a doença.
CRITÉRIOS DE ROTTERDAM
1. Alteração dos ciclos menstruais
2. Hiperandrogenismo clínico
3. Morfologia ovariana policística à ultrassonografia (USG)
De acordo com esses critérios, entende-se por alteração no ciclo menstrual a ausência de menstruação por um período de 90 dias ou mais ou a presença de um número de ciclos menstruais menor ou igual a 9 por ano. Em relação ao hiperandrogenismo, deve-se pontuar esse critério quando houver pelo menos um dos seguintes achados: Acne, hirsutismo e alopecia de padrão androgênico ou hiperandrogenismo laboratorial.
O hiperandrogenismo laboratorial ocorre quando há elevação de pelo menos um androgênio, que pode ser testosterona total, androstenediona e/ou sulfato de desidroepiandrosterona sérica (SDHEA).
· Com relação a presença de ovários policísticos à USG, deve ter mais de 20 folículos antrais de tamanho entre 2 e 9 mm, em pelo menos um dos ovários ou volume ovariano de maior ou igual à 10 cm3 (Imagem 3). Não deve ser considerado o ovário que apresente folículo dominante ou corpo lúteo. Nesses casos, o exame deve ser repetido
· Novos estudos têm usado o hormônio anti-mulleriano (HAM) como método diagnóstico, com evidências de boa correlação entre os os seus níveis e a contagem de folículos, volume ovariano e distribuição periférica dos folículos. Com base nesses estudos, o HAM está sendo contado para substituir a USG, no entanto, devido a discrepâncias no ponto de corte entre esses estudos, o HAM ainda não é utilizado como critério diagnóstico.
Em exames complementares temos: 
• LH e FSH: Normalmente virá com a relação aumentada, maior que 2
• BHCG: para exclusão de gravidez em pacientes com amenorreia. 
• Avaliação hormonal: Testosterona, androstenediona e SDHEA, que podem estar normais ou levemente aumentados. 
• SGBG que estará reduzida devido a redução da sua síntese no fígado por ação dos andrógenos circulantes
· Para o diagnóstico de SOP outras causas de hiperandrogenismo devem ser excluídas. Por isso, é recomendado a investigação dos principais diagnósticos diferenciais.
Como já descrito, disfunções metabólicos como a resistência insulínica, obesidade e o risco de diabetes tipo 2, estão presentes na SOP. Por isso, é importante a investigação dessas patologias, seja no exame físico através da circunferencial abdominal, pressão arterial e da investigação metabólica e bioquímica, com a avaliação do metabolismo glicídico (Glicemia de jejum e/ou TTGO) e lipídico (colesterol total e frações e triglicérides). Essa investigação servirá também para o diagnóstico da Síndrome Metabólica, entidade frequente nas pacientes com SOP.
Em adolescentes, os critérios diagnósticos para SOP são controversos, visto que nesse período da vida os sinais e sintomas sugestivos da SOP podem ser confundidos com os que ocorrem na puberdade normal. De um modo geral, novos consensos recomendam que para o diagnóstico de SOP, as adolescentes devem estar presentes os três critérios citados no consenso de Rotterdam e não dois, como nos adultos. No entanto, para essa faixa etária a morfologia ovariana não considerada, e o hiperandrogenismo implica necessariamente na presença de hirsutismo ou hiperandrogenemia. Além disso, mesmo que preencha esses critérios, é recomendado que o diagnóstico feito na adolescência deve ser revisto após oito anos da menarca ou até postergado para depois dos 18 anos completos. Neste caso, deve-se tratar os sintomas como distúrbiomenstrual e hirsutismo, independentemente do diagnóstico definitivo de SOP.
TRATAMENTO:
A SOP possui uma ampla gama de sinais e sintomas com grande impacto na qualidade de vida das pacientes. Por isso o tratamento dos sintomas da SOP varia de acordo com as queixas de cada paciente individualmente. Além disso, o tratamento precoce da SOP reduz a morbimortalidade por doenças cardiovasculares.
• NÃO MEDICAMENTOSO – Uma das queixas frequentes entre as pacientes com SOP é o sobrepeso e obesidade e para isso, como na população geral recomenda-se modificações do estilo de vida, com cessação do tabagismo e do uso abusivo de álcool, prática de atividade física regular e alimentação saudável. A perda de peso está associada a melhora da obesidade, dislipidemia, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, apneia do sono, regulação endócrina, hiperglicemia e efeitos positivos na normalização dos ciclos menstruais. Evidências apontam que a perda de peso melhora os índices de ovulação, contribuindo para redução da infertilidade. Além disso, está relacionada a redução de abortamentos e doenças gestacionais, tanto fetais, quanto maternas. 
• Para o hirsutismo, medidas cosméticas como métodos de depilação e epilação (retirada inteira dos pelos) também podem ser empregados. 
A depilação é a técnica mais utilizada, no entanto, efeitos colaterais como irritação da pele podem surgir. Dentre as técnicas de epilação pode-se usar a retirada mecânica dos pelos com pinça, cera e laser ou através da retirada permanente com a destruição térmica dos folículos pilosos. É comum em pacientes com SOP problemas psicológicos, como ansiedade e depressão, devido ao impacto do hiperandrogenismo na feminilidade e autoestima, sendo necessário uma abordagem multidisciplinar entre com profissionais ligados a saúde mental.
• MEDICAMENTOSO – O tratamento medicamentoso visa reduzir as queixas mais comuns das pacientes com SOP.
◊ Irregularidade menstrual: Para o tratamento da irregularidade menstrual, é recomendado o uso preferencial de anticoncepcionais hormonais combinados (AHC) no tratamento de mulheres com SOP que não desejam gestar. Esses medicamentos além de promover a regularização dos ciclos menstruais e anticoncepção, também estão ligados a redução dos níveis de androgênios circulantes e promove antagonismo endometrial com a progesterona. Isso ocorre o estrogênio dos AHC aumenta a síntese e liberação de SHBG no fígado, reduzindo a quantidade de testosterona livre. Dessa forma, os AHC diminuem o hirsutismo e mais da metade das pacientes e reduz a proliferação endometrial. Mulheres que possuem contraindicação ao uso de AHC, podem fazer uso do progestágenos isolados para regularização do ciclo, porém esse medicamento não previne a gravidez e o não melhora o hirsutismo, além de está ligado a efeitos colaterais como cefaleia e ganho de peso.
· Em mulheres com amenorreia, deve-se descartar gestação antes de iniciar o uso dos anticoncepcionais. Alguns estudos apontam que com o uso da metformina, além da melhora no perfil metabólico, está associada a redução da secreção de androgênios, melhorando assim o ciclo menstrual. Com isso, esse medicamento pode ser usado no tratamento de segunda linha para melhora das irregularidades menstruais em mulheres com SOP.
Hiperandrogenismo clínico: Para o tratamento do hirsutismo clínico assim como de graus moderado e grave e da acne, pode-se utilizar os antiandrogênicos, associado a AHC. A medicação de escolha é o acetato de ciproterona. Entretanto, esses medicamentos estão associados ao ganho de peso e redução da libido.
· Os antiandrogênicos estão ligados a feminilização de fetos masculinos, por isso sempre deve está associado a métodos contraceptivos. Ademais, os AHC além de promover a regularidade menstrual, estão ligados a redução dos androgênios livres, reduzindo o hirsutismo. Medicações antiandrogênicas como espironolactona e finasterida que é um inibidor da enzima 5-alfa-redutase também podem ser utilizadas no tratamento do hirsutismo, mas possuem alguns efeitos colaterais, sendo mais usadas quando há contraindicação ou não resposta às demais medicações.
Distúrbios metabólicos: Para mulheres que não atingiram controle metabólico com a melhora da qualidade de vida, a metformina pode ser recomendada como adjuvante. Essa medicação é associada à redução da resistência insulínica, obesidade e melhora do perfil lipídico, além de reduzir a gliconeogênese hepática e melhorar as taxas de ovulação.
 Infertilidade: Pacientes que desejam gestar podem utilizar medicações que induzem a ovulação, sendo a droga de primeira escolha o Citrato de Clomifeno. Essa medicação possui bons níveis de ovulação e gravidez. Na intolerância a essa droga, pode-se utilizar ainda gonadotrofinas. Vale lembrar que com o uso dessas medicações a paciente deve ser monitorada com ultrassonografias visando melhor eficacia gestacional e identificação de efeitos colaterais como a Síndrome do hiperestímulo ovariano. A fertilização in vitro (FIV) também tem altas taxas de sucesso em pacientes com SOP que desejam engravidar. Cirurgias para ressecção da cunha ovariana e eletrocauterização ovariana (Drilliing ovariano) também podem ser empregadas em casos selecionados. ◊ Cirurgia bariátrica: Pacientes com SOP que tenham dificuldade de perda de peso, sobretudo com obesidade grave, podem utilizar a cirurgia bariátrica como opção de tratamento. Essa cirurgia, independente da técnica empregada, está relacionada à redução ponderal, regularização hormonal e metabólicos, além de melhoria no hirsutismo, irregularidade menstrual e fertilidade.