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Amenorreia Ciclo menstrual GnRH produzido no hipotálamo é liberado na circulação hipotálamo-hipófise e atua na adenohipófise liberando gonadotrofinas (LH e FSH) que são lançadas na circulação sanguínea e atingem os ovários estimulando o desenvolvimento folicular e a produção de hormônios ovarianos (esteroides e hormônio peptídeo inibina). Os esteroides são estrogênio (estimula liberação de LH), progesterona e androgênio. O hormônio peptídeo inibina atua bloqueando a síntese de FSH. O fluxo menstrual é considerado como o início de um novo ciclo (1º dia da menstruação = 1º dia do ciclo). No entanto, já no final do ciclo anterior (período pré-menstrual), há elevação do FSH. Isto é explicado pelo fato de haver diminuição nas concentrações sanguíneas de estrogênio, progesterona e inibina A, o que determinaria retrocontrole positivo sobre as gonadotrofinas hipofisárias, principalmente sobre o FSH. Esta diminuição dos esteroides ovarianos resultaria em descamação endometrial e consequente fluxo menstrual. O FSH atua nos folículos recrutados, aumentando a concentração de receptores de FSH e LH. Aproximadamente no 6-8º dia do ciclo, há elevação lenta do estradiol, havendo retrocontrole negativo sobre o FSH. Mesmo com a leve queda nos níveis de FSH, os folículos continuam a se desenvolver, ou seja, o mais sensível ao FSH (o que tiver mais receptores e que foi selecionado entre o 5º e 7º dia do ciclo) chegará a dominância enquanto os outros sofrerão atresia. O estradiol também aumenta o número de receptores para o FSH. Na fase ovulatória há dois fenômenos importantíssimos: pico de estradiol (24h antes do pico de LH) e pico de LH (12h antes da ovulação). O pico de estradiol determina retrocontrole positivo sobre a liberação de LH e posterior ovulação. Para que o pico de estradiol seja eficaz, são necessários dois requisitos: concentração de 200 pg/ml e duração mínima de 24 a 36h. O folículo dominante (aquele com maior concentração de receptores) torna-se luteinizado após a ovulação. Entramos na fase lútea, onde há desenvolvimento do corpo lúteo e produção de progesterona para manter uma possível gravidez. Caso não haja concepção, após ± 14 dias, há regressão do corpo amarelo, diminuição dos esteroides ovarianos e descamação endometrial com início da menstruação e de outro ciclo menstrual. Amenorreia O GnRH estimula a secreção de FSH e hormônio luteinizante (LH) pela hipófise, promovendo o desenvolvimento do folículo ovariano e a ovulação. Um folículo ovariano com atividade normal secreta estrogênio; após a ovulação, esse folículo é convertido em corpo-lúteo e há secreção de progesterona, além de estrogênio – hormônios esses que estimulam o desenvolvimento do endométrio. Se não houver gravidez, a secreção de estrogênio e progesterona diminui, e se inicia o sangramento por privação. No entanto, em caso de inatividade de qualquer um dos componentes (hipotálamo, hipófise, ovário, útero e o canal de saída), não há sangramento. Se a gravidez não se concretizar, a secreção de progesterona e de estrogênio é interrompida, resultando em descamação endometrial. O padrão desse “sangramento por falta de progesterona” varia entre as mulheres, tanto em duração quanto em volume de sangue perdido, mas deve se manter relativamente constante ao longo dos ciclos de cada paciente. A amenorreia pode se seguir ao rompimento dessa comunicação articulada. Contudo, mesmo quando ocorrem as alterações hormonais cíclicas esperadas, é possível haver ausência de menstruação, em razão da presença de anormalidades anatômicas. O endométrio deve estar apto a responder normalmente à estimulação hormonal, e o colo, a vagina e o introito devem estar presentes e patentes. As amenorreias podem ser classificadas em primária ou secundária. A inexistência da menarca, isto é, a ausência da primeira menstruação espontânea, caracteriza a amenorreia primária, que deve ser investigada quando a menarca não ocorrer, de acordo com os critérios a seguir: • até os 13 anos de idade e sendo observada completa ausência de caracteres sexuais secundários; • até os 15 anos de idade em meninas com caracteres sexuais secundários presentes; • até três anos após o início do desenvolvimento das mamas, se isto se deu antes dos 10 anos de idade A ausência de menstruação após a existência de ciclos menstruais é denominada amenorreia secundária e deve ser investigada quando a menstruação não ocorre por três meses ou três ciclos menstruais consecutivos. Algumas situações devem ser particularizadas: • Presença de características sexuais secundárias antes dos 16 anos e ausência de menstruação, porém com dor pélvica cíclica: iniciar investigação pelo risco de criptomenorreia, situação na qual as menstruações ocorrem, porém não se exteriorizam por obstrução canalicular causada por agenesia de porção mulleriana da vagina ou defeito do seio urogenital, como hímen imperfurado, por exemplo; • Presença de alteração dos órgãos genitais ou de estigmas somáticos sugestivos de alterações genéticas (ex.: síndrome de Turner): iniciar a investigação independentemente da idade. A menstruação normal exige produção ovariana adequada de hormônios esteroides. A redução da função ovariana (hipogonadismo) resulta de ausência de estimulação pelas gonadotrofinas (hipogonadismo hipogonadotrófico) - em mulheres sem evidências de produção endógena de estrogênio, que apresentam níveis normais ou baixos de FHS, níveis normais de prolactina e ausência de lesão do eixo hipotalâmicohipofisário - ou de insuficiência ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico) – em mulheres com altos níveis séricos de FHS indicativos de insuficiência ou falência gonadal.. Diversos distúrbios estão associados a níveis relativamente normais de LH e FSH (eugonadotróficos), porém com perda da ciclicidade apropriada – em mulheres com evidências de produção de estrogênio e níveis normais de prolactina e FSH. Um exemplo clássico desta categoria é a síndrome do ovário policístico. Etiologia As causas de amenorreia podem ser divididas em etiologias anatômicas e hormonais/endocrinológicas: HERDADAS Obstrução distal do trato genital: É possível haver amenorreia em mulheres com hímen imperfurado (1 em 2.000 mulheres), septo vaginal transverso (1 em 70.000 mulheres) ou atresia isolada de vagina. Pacientes com essas anormalidades apresentam cariótipo 46,XX, características sexuais secundárias femininas e função ovariana normal. Portanto, o volume de sangramento uterino é normal, mas as vias normais para eliminação do sangue estão obstruídas ou ausentes. Essas pacientes podem apresentar sintomas pré-menstruais, como sensibilidade nas mamas, desejos alimentares e mudanças no estado de humor, atribuíveis a níveis elevados de progesterona. Além disso, o acúmulo do sangue menstrual obstruído com frequência causa dor abdominal cíclica. Em mulheres com obstrução do trato genital, o aumento na menstruação retrógrada pode resultar no desenvolvimento de endometriose e complicações associadas, como dor crônica e infertilidade. Ademais, embora estruturalmente normais, os lábios vaginais de algumas meninas podem se apresentar fortemente aderidos, levando à obstrução e amenorreia. Em sua maioria os casos são tratados precocemente com estrogênio tópico e/ou separação manual. Desta forma, evita-se a maioria dos casos de obstrução da saída do fluxo. Adquiridas Estenose do colo uterino: Fibrose pós-operatória e estenose do colo uterino podem se seguir a procedimento de dilatação e curetagem, excisão eletrocirúrgica por alça diatérmica, infecção e neoplasia. Alterações atróficas ou radioterápicas graves também podem causar a estenose. A estenose, na maioria dos casos, envolve o orifício interno, e os sintomas nas mulheres que menstruam incluem amenorreia, sangramento anormal, dismenorreia e infertilidade. As mulheres pós-menopáusicas geralmente se mantêm assintomáticas até que haja acúmulo de líquido, exsudatoou sangue. Os termos hidrometra (líquido), piometra (pus) e hematometra (sangue) são usados para descrever tais condições. Sinéquias intrauterinas (síndrome de Asherman): Também conhecidas como aderências intrauterinas e, quando sintomáticas, síndrome de Asherman, o espectro de fibrose inclui aderências finas, bandas densas ou obstrução total da cavidade uterina (Fig. 16-2). O endométrio é dividido em uma camada funcional, que reveste a cavidade endometrial, e uma camada basal, que regenera a camada funcional após cada menstruação. A destruição do endométrio basal impede que haja espessamento endometrial em resposta aos esteroides ovarianos. Portanto, não há produção de tecido nem seu subsequente descolamento por ocasião da queda hormonal ao final da fase lútea. É possível haver amenorreia nos casos com fibrose intrauterina extensiva. Nos casos menos graves, as pacientes podem se apresentar com hipomenorreia ou com perdas recorrentes de gravidez causadas por placentação anormal. DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS Hipogonadismo hipergonadotrófico (insuficiência ovariana prematura): O termo hipogonadismo hipergonadotrófico se refere a qualquer processo no qual (1) a função ovariana esteja reduzida ou ausente (hipogonadismo) e (2) as gonadotrofinas, em razão da ausência de feedback negativo, LH e FSH, encontrem-se aumentadas no soro (hipergonadotrófico). Essa categoria de distúrbio implica disfunção primária ao nível do ovário, e não em nível central, no hipotálamo ou na hipófise. Esse processo também é conhecido como menopausa precoce ou insuficiência ovariana prematura (IOP), com tendência atual ao termo insuficiência ovariana primária. As duas últimas denominações são as mais adequadas porque descrevem melhor a fisiopatologia dessa condição. Define-se insuficiência ovariana prematura como perda de oócitos e das células de apoio circunvizinhas antes da idade de 40 anos. O diagnóstico é determinado por duas dosagens séricas de FSH acima de 40 mUI/mL, obtidas com intervalo mínimo de um mês. Essa definição distingue entre IOP e perda fisiológica da função ovariana, que ocorre com a menopausa normal. Estima-se que a incidência de IOP seja de 1 em cada 1.000 mulheres com menos de 30 anos de idade e de 1 em cada 100 mulheres com menos de 40 anos de idade. É imprescindível uma investigação rigorosa. Entretanto, na maioria dos casos, a etiologia da IOP permanece sem esclarecimento. • Defeitos cromossômicos. A disgenesia gonadal é a causa mais frequente de IOP. Nesse tipo de distúrbio, observa- se complemento normal de células germinativas na fase inicial de formação do ovário fetal. Entretanto, os oócitos sofrem atresia acelerada, e o ovário é substituído por uma estria fibrosa passando a ser denominado gônada em fita (streakgonad) • Anormalidades adquiridas O hipogonadismo hipergonadotrófico pode ser adquirido por meio de infecções, doenças autoimunes, tratamentos medicamentosos ou outras causas. As causas infecciosas de IOP são raras e pouco compreendidas, sendo que os registros mais frequentes são de ooforite por caxumba. Hipogonadismo hipogonadotrófico A denominação hipogonadismo hipogonadotrófico indica que a anormalidade primária está no eixo hipotálamo-hipófise. A redução na estimulação dos ovários pelas gonadotrofinas leva a perdas na foliculogênese ovariana. Geralmente, nessas pacientes, os níveis de LH e FSH, embora baixos, permanecem dentro da faixa detectável (, 5 mUI/mL). Entretanto, os níveis podem ser indetectáveis em pacientes com ausência total de estimulação hipotalâmica, como ocorre na síndrome de Kallmann. Além disso, a ausência de função hipofisária causada por desenvolvimento anormal ou por lesão hipofisária grave pode resultar em níveis igualmente baixos. Assim, o grupo dos distúrbios relacionados com hipogonadismo hipogonadotrófico pode ser visto como um conjunto contínuo contendo disfunção lútea, oligomenorreia e, nos casos mais graves, amenorreia. • Anormalidades hereditárias do hipotálamo. As anormalidades hipotalâmicas hereditárias estão presentes principalmente em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI). Nesse grupo de pacientes, um subgrupo apresenta defeitos associados à capacidade olfativa (hiposmia ou anosmia) e diz-se que são portadores da síndrome de Kallmann. Essa síndrome pode ser herdada como um distúrbio ligado ao X, autossômico dominante, ou autossômico recessivo. • Distúrbios funcionais ou amenorreia hipotalâmica. As anormalidades hipotalâmicas hereditárias são muito menos comuns que as adquiridas. Na maioria dos casos, supõe-se que a deficiência de gonadotrofinas levando à anovulação crônica tenha origem em distúrbios funcionais do hipotálamo ou de centros nervosos mais elevados. Conhecido também por amenorreia hipotalâmica, esse diagnóstico abrange três grandes categorias: transtornos alimentares, excesso de exercícios e estresse. Sob a perspectiva teleológica, a amenorreia em situações de inanição ou de estresse extremo pode ser considerada um mecanismo de prevenção da gravidez em momentos de recursos subótimos para gestarum bebê. • Anormalidades hereditárias na adenohipófise • Disfunção hipofisária adquirida. Grande parte das disfunções hipofisárias é adquirida após a menarca e, portanto, as mulheres apresentam desenvolvimento puberal normal, seguido de amenorreia secundária. Não obstante, em casos raros, esses distúrbios se iniciam antes da puberdade, resultando em desenvolvimento puberal retardado e amenorreia primária. Os adenomas hipofisáriossão a causa mais comum de disfunção da hipófise adquirida. Os adenomas mais comuns secretam prolactina. Entretanto, a secreção excessiva de qualquer hormônio de origem hipofisária pode resultar em amenorreia. Níveis séricos aumentados de prolactina são encontrados em até 10% das mulheres com amenorreia (“síndrome galactorreia-amenorreia”). A dopamina é o principal regulador de biossíntese e secreção de prolactina e tem papel preponderante. Assim, níveis elevados de prolactina retroalimentam e estão associados a aumento reflexo na produção central de dopamina a fim de reduzir a concentração de prolactina. Esse aumento no nível central de dopamina altera a função neuronal do GnRH. Amenorreia eugonadotrófica Vários distúrbios que produzem amenorreia não estão associados a níveis gonadotróficos significativamente anormais. Nessas mulheres, a secreção crônica de esteroide sexual interfere com a retroalimentação normal entre ovário e eixo hipotálamo-hipofisário. A ausência de ciclicidade interfere na maturação normal de oócitos e na ovulação, impedindo a ocorrência de menstruação. Por terem níveis gonadotróficos relativamente normais, essas pacientes secretam estrogênio e, portanto, pode-se dizer que sejam portadoras de anovulação crônica com estrogênio presente. Isso se opõe às pacientes com insuficiência ovariana ou insuficiência hipotalâmico-hipofisária, nas quais os o estrogênio está ausente. • Síndrome do ovário policístico (SOP) Essa síndrome é, sem dúvida alguma, a causa mais comum de anovulação crônica com estrogênio presente. As pacientes com SOP podem se apresentar com uma ampla variedade de quadros menstruais. Primeiro, ocorre amenorreia total seguindo-se à anovulação. Sem ovulação, não há progesterona e sem a queda súbita de progesterona não há fluxo menstrual. Contudo, em algumas mulheres com SOP, a amenorreia pode ser causada pela capacidade dos androgênios, elevados nessas pacientes, de atrofiar o endométrio. Alternativamente, é possível haver menometrorragia secundária à estimulação estrogênica endometrial sem oposição. No interior desse endométrio instável, espessado em fase proliferativa, episódios de colapso estromal com descolamento levam a sangramento irregular. Os vasos podem estar excessivamente aumentados no endométrio anovulatório e o sangramento talvez seja intenso. Finalmente, as mulheres com SOP ocasionalmente podem ter ciclos ovulatórios com sangramento menstrual normal. Os sinaisclássicos envolvem o hiperandrogenismo ovariano funcional ou a hiperplasia suprarrenal congênita parcial de início tardio podem ocorrer na adolescência. Muitas vezes, esses distúrbios são negligenciados, não são reconhecidos ou não recebem tratamento. As mulheres portadoras até mesmo de distúrbios leves são candidatas à intervenção, que incluem modificações do estilo de vida para normalizar o peso e intervenções farmacológicas para tratamento do sangramento anormal ou do hirsutismo. Tais distúrbios podem ser precursores de diabetes tipo 2, câncer do endométrio e doença vascular cerebral. Acne, hirsutismo e irregularidades menstruais são, comfrequência, considerados normais na adolescência, mas podem ser manifestações de hiperandrogenismo. 52,85 É possível que a anormalidade androgênica persista após a adolescência. Devem-se avaliar obesidade, hirsutismo e acne a fim de que se minimizem os custos psicossociais importantes. As alterações androgênicas são parcialmente reversíveis se detectadas cedo e tratadas de modo correto. As alterações do comportamento (alimentação e exercício) devem ser estimuladas, mas muitas vezes é difícil alcançá-las. Sinais de resistência à insulina (acantose nigricans) também devemser avaliados e tratados corretamente. • Hiperplasia suprarrenal congênita com início na vida adulta Esse quadro é extremamente semelhante ao da SOP, com hiperandrogenismo e ciclos menstruais irregulares. Na maioria dos casos, a hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) do adulto, também denominada HSRC de instalação tardia, é causada por uma mutação no gene CYP21, que codifica a enzima 21-hidroxilase. Nos casos de mutações brandas, as pacientes são assintomáticas até a adrenarca, quando há necessidade deaumento da esteroidogênese suprarrenal. Pacientes portadoras de HSRC não são capazes de converter uma porcentagem adequada de progesterona em cortisol e aldosterona, desviando, consequentemente, os precursores de progesterona para a via androgênica (Fig. 15-5, p. 403). Como na SOP, níveis androgênicos elevados dificultam a maturação de oócitos e, portanto, resultam em anovulação e amenorreia. • Tumor ovariano Embora pouco comum, a anovulação crônica com estrogênio presente também ocorre em casos com tumor ovariano produtor de estrogênios ou de androgênios. Dentre os exemplos desse tipo de tumor estão tumores das células da granulosa, tumores das células da teca e teratomas císticos maduros. • Hiperprolactinemia e hipotireoidismo Conforme discutido anteriormente, a hiperprolactinemia pode ser classificada como uma das causas de hipogonadismo hipogonadotrófico hipofisário. Entretanto, cabe observar que muitas dessas pacientes apresentam níveis gonadotróficos relativamente normais, embora, como grupo, seus níveis estrogênicos estarão discretamente reduzidos. Níveis séricos significativamente elevados de prolactina quase sempre são causados por um tumor hipofisário, como o adenoma secretor de prolactina. De qualquer forma, ao realizar a anamnese, é importante lembrar que muitos medicamentos e fitoterápicos foram associados à galactorreia, sendo possível predizer que prejudiquem a ciclicidade menstrual (Tabela 12-4, p. 341). Os medicamentos antipsicóticos provavelmente sejam os mais comumente encontrados nesse cenário clínico. A doença da tireoide também é uma causa relativamente comum de oligomenorreia associada a gonadotrofinas na faixa normal. Classicamente, diz-se que o hipotireoidismo causa amenorreia, enquanto o hipertireoidismo tem sido implicado com menorragia. Embora mais raramente, é possível encontrar hipertireoidismo em pacientes com amenorreia. INVESTIGAÇÃO / DIAGNÓSTICO Anamnese: A investigação das anormalidades menstruais deve-se iniciar com perguntas sobre o desenvolvimento puberal. A paciente teve puberdade normal em termos de início e progressão? Chegou a ter ciclicidade menstrual regular? Deve-se caracterizar intervalo e duração do ciclo bem como a quantidade de fluxo menstrual. É importante determinar quando foi observada alteração nesse padrão, e se tal alteração foi abrupta ou gradual. O desenvolvimento da amenorreia foi associado à infecção pélvica, cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou outra doença? A história cirúrgica deve se concentrar em procedimentos pélvicos anteriores, particularmente os intrauterinos, incluindo dilatação e curetagem. Deve-se buscar identificar complicações associadas às cirurgias realizadas, principalmente infecções. A revisão dos sintomas também pode ser útil. Por exemplo, cefaleias de início recente ou alterações visuais podem ser indicações da presença de tumor no SNC ou na hipófise. Tumores hipofisários podem comprimir o quiasma óptico resultando em hemianopsia bitemporal, ou seja, perda dos campos visuais externos direito e esquerdo. Galactorreia bilateral espontânea é consistente com o diagnóstico de hiperprolactinemia. A presença de doença da tireoide pode estar associada à intolerância ao calor ou ao frio, alterações de peso ou do sono. Fogachos e ressecamento vaginal sugerem hipogonadismo hipergonadotrófico, ou seja, insuficiência ovariana prematura. Com frequência, hirsutismo e acne são observados em pacientes com SOP ou com HSRC de início tardio. A dor pélvica cíclica indica obstrução do trato genital inferior. As perguntas importantes sobre os antecedentes familiares são as que esclarecem sobre cessação precoce da menstruação ou histórico de doença autoimune, incluindo doença da tireoide, capazes de sugerir risco aumentado de IOP. Antecedentes de irregularidade menstrual ou sinais de produção excessiva de androgênios podem ser observados nas mulheres com SOP. É possível que tenha havido casos de morte súbita neonatal em membros de famílias com mutações no gene CYP21, responsável pela HSRC clássica. Na história social deve-se investigar exposição a toxinas ambientais, incluindo cigarros. É necessária atenção a qualquer medicamento sendo utilizado, em especial aqueles que aumentem os níveis de prolactina, como os antipsicóticos. Ao constatar que gestação, amamentação, amenorreia induzida por medicação e casos de ambiguidade sexual estão excluídos, alguns questionamentos auxiliam nessa investigação: • Presença ou ausência de caracteres sexuais secundários? É importante investigar o período de surgimento da telarca e da pubarca, pois a presença de ambas associadas ao estirão do crescimento caracteriza o processo puberal. Desenvolvimento inadequado das mamas sugere deficiência de estradiol; ausência ou escassez de pelos, principalmente com mamas normodesenvolvidas, sugere deficiência de receptores androgênicos. • Crescimento estatural adequado? Retardo no crescimento pode associar-se à síndrome de Turner ou, menos frequentemente, à deficiência de hormônio de crescimento (GH). • Presença de estresse, alteração de peso, alteração de hábitos alimentares e atividade física ou de doenças crônicas? Essas manifestações podem associar-se à amenorreia hipotalâmica ou hipofisária. Em torno de 60% das mulheres que praticam exercícios físicos de forma intensa podem apresentar amenorreia. Anorexia nervosa e outros distúrbios alimentares estão associados ao estresse e à desnutrição, podendo provocar amenorreia de origem central ou psicogênica. O hipotireoidismo primário e o diabetes tipo II podem ocasionar hiperprolactinemia e hiperinsulinemia, respectivamente, causando amenorreia. • Presença de dor pélvica cíclica (cólica) de caráter progressivo, associada à amenorreia primária? Nesta situação, com hormônios normais e útero funcionante, pode haver obstrução do fluxo menstrual. • Fogachos, secura vaginal? Tais sintomas sugerem hipoestrogenismo, especialmente quando concomitantes com distúrbios do sono e sintomas neurovegetativos, e podem ser decorrentes de falência ovariana prematura. • Sinais e sintomas de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo, virilização)? Essas manifestações podem relacionar- se à anovulação hiperandrogênica característica da síndromedos ovários policísticos, mas também presente na hiperplasia adrenal congênita forma não clássica. • Secreção nas mamas? Galactorreia espontânea ou à expressão das mamas sugere hiperprolactinemia. • Ausência da menstruação pós-parto? Especialmente com a caracterização de agalactia, pode sugerir síndrome de Sheehan. Exame físico A aparência geral é útil na investigação de casos de amenorreia. IMC baixo, talvez em conjunto com desgaste do esmalte dos dentes resultante de vômitos recorrentes, é altamente sugestivo de transtorno alimentar. É muito importante buscar sinais de síndrome de Turner, incluindo baixa estatura e outros estigmas, como pescoço alado ou tórax em forma de escudo. Os defeitos na linha facial média, como fenda palatina, são consistentes com algum defeito no desenvolvimento hipotalâmico ou hipofisário. A presença de hipertensão arterial em pacientes pré- púberes é consistente com mutações no gene CYP17 com desvio da via esteroidogênica para a produção de aldosterona. Alterações no campo visual, em particular hemianopsia bitemporal, indicam tumores hipofisários ou no SNC. A inspeção da pele pode revelar acantos e nigricante, hirsutismo ou acne, que indicam SOP ou outras causas de hiperinsulinemia e/ou hiperandrogenismo. Nas pacientes com síndrome de Cushing podem ser observadas gordura supraclavicular e estrias abdominais com hipertensão arterial. As pacientes com hipotireoidismo podem se apresentar com aumento no volume da glândula tireoide, reflexos retardados e bradicardia. No exame das mamas, galactorreia bilateral implica presença de hiperprolactinemia. O exame da genitália inicia-se com a verificação no padrão de distribuição dos pelos pubianos. Pelos pubianos ausentes ou com distribuição feminina esparsa podem ser causados por ausência de adrenarca ou por SIA. Por outro lado, níveis elevados de androgênios resultam em padrão masculino de distribuição dos pelos genitais. Ao contrário do padrão triangular de distribuição dos pelos pubianos em mulheres, os pelos pubianos masculinos se estendem até a cicatriz umbilical, formando um triângulo ou brasão masculino. Níveis acentuadamente altos de androgênios também podem produzir sinais de virilização, em especial a clitoromegalia. Essas mulheres também podem apresentar engrossamento da voz e padrão masculino de calvície. As evidências de produção estrogênica incluem vagina úmida de cor rosada e muco cervical. O esfregaço vaginal demonstrará predominância de células epiteliais superficiais descreve a caracterização de anomalias müllerianas por meio do exame físico. O toque retal e vaginal pode ajudar a identificar a presença de útero acima de obstrução ao nível do introito vaginal ou na vagina. A presença de hematocolpos indica função ovariana e endometrial normal. • Altura, peso, índice de massa corporal: na síndrome de Turner ou na síndrome de insensibilidade androgênica completa, estatura baixa ou alta, respectivamente, pode fazer parte das características sugestivas da doença. Obesidade e desnutrição ou perda rápida de peso podem estar associadas a alterações do padrão menstrual. • O estágio de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (estágios de Tanner) indica o nível de atividade estrogênica. • Presença de estigmas somáticos, como pescoço alado, baixa estatura, palato em ogiva e malformações do trato urinário, auxilia no diagnóstico de disgenesia gonadal. • Envergadura: considerada normal quando igual ou até 2 cm maior do que a estatura do indivíduo. Alterada pode indicar alguns estados de hipogonadismo. • Na presença de hirsutismo, classificar de acordo com o índice de Ferriman-Gallwey modificado. • Exame genital: o diagnóstico de hímen imperfurado pode ser feito por inspeção vulvar; já o diagnóstico de vagina curta, pela introdução de cotonete ou de histerômetro através do introito vaginal. No exame, deve-se avaliar sinais de atrofia genital. Em pacientes que já iniciaram vida sexual, o exame especular pode auxiliar na avaliação de outras malformações vaginais e de colo, e o toque bimanual, na avaliação dos órgãos pélvicos. Testes laboratoriais e radiológicos O diagnóstico diferencial de amenorreia é extenso, mas a investigação na maioria dos casos é relativamente simples. Assim como para qualquer distúrbio, os exames solicitados podem ser modificados em função da história clínica e do exame físico da paciente. Laboratorial: • A dosagem sérica de hormônio folículo-estimulante (FSH) é útil para indicar comprometimento da reserva ovariana. Quando acima de 12-20 mUI/mL, indica baixa reserva folicular ovariana, e valores acima de 25 mUI/mL sugerem falência ovariana (para avaliar a reserva ovariana, há metodologias mais sensíveis). • Hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de amenorreia e a dosagem de prolactina plasmática deve fazer parte da rotina de investigação da amenorreia secundária. • Quando houver suspeita de disfunção tireoidiana, incluir TSH. Atualmente, é menos frequente que disfunções tiroidianas se apresentem associadas à amenorreia, uma vez que, com o diagnóstico mais precoce de tais disfunções, as ocorrências no ciclo menstrual tendem a ser mais leves, manifestando-se como ciclos longos. Imagem: • Ultrassonografia pélvica transvaginal ou por via abdominal em mulheres que não iniciaram atividade sexual. Particularmente importante nas amenorreias primárias, quando pode mostrar ausência do útero, além de permitir a identificação de malformações uterinas ou obstruções ao fluxo menstrual. Nas amenorreias secundárias, o resultado é utilizado como condição para o diagnóstico de síndrome dos ovários policísticos. • Ressonância magnética em casos particulares. Para avaliação pélvica, em especial em alguns casos de malformação dos órgãos genitais. Ressonância magnética ou tomografia de sela túrcica ou de crânio: quando necessário, deve-se investigar tumores, especialmente nos casos de amenorreia central ou hipogonadotrófica. Cariótipo: Particularmente indicado nas amenorreias hipergonadotróficas, isto é, com níveis de FSH elevados que se manifestem como amenorreia primária ou nas que se manifestam como amenorreia secundária em mulheres com menos de 30 anos. Também deve ser solicitado nas amenorreias primárias com ausência de útero e FSH normal, quando é preciso incluir dosagem de testosterona para investigar a síndrome de insensibilidade androgênica. Pode-se dizer que os três principais “marcadores” da conduta investigativa são: 1. Presença ou ausência de desenvolvimento mamário: marcador da ação estrogênica, portanto de função ovariana em algum momento. 2. Presença ou ausência de útero determinada por meio de exame clínico, de ultrassom ou de ressonância magnética em casos mais complexos. 3. Nível sérico de FSH interpretado como segue: • Elevado indica insuficiência ovariana. • Normal e com útero ausente indica malformação mülleriana ou síndrome de insensibilidade androgênica (neste caso, o nível de testosterona é compatível com níveis do sexo masculino). • Baixo ou normal e com útero presente: deve-se considerar todas as causas de amenorreia com eugonadismo e de hipogonadismo hipogonadotrófico. O cariótipo deve seguir as recomendações internacionais de qualidade da amostra, sendo, no mínimo, 20 células analizadas e, idealmente, 40 células. A racionalização da investigação diagnóstica da amenorreia primária está resumida na figura 1, já a da amenorreia secundária, na figura 2, com as causas mais frequentes. Em ambos os casos, a realização de ultrassonografia (US) pode ser considerada. Exclusão de gravidez Todas as mulheres em idade reprodutiva e com amenorreia devem ser consideradas grávidas até prova em contrário. Portanto, sugere-se dosar os níveis urinário ou sérico de b-hCG. Retirada de progesterona Normalmente, as pacientes são tratadas com progesterona exógena e monitoradas para verificar a presença de sangramento com a retiradado medicamento, alguns dias após completar o teste (teste de provocação com progesterona). No caso de sangramento, pressupõe-se que a paciente produza estrogênio, seu endométrio esteja desenvolvido e o trato genital inferior seja patente. Se não ocorrer sangramento, a paciente deve ser tratada com estrogênio seguido por progesterona. Se mesmo assim não ocorrer sangramento, o diagnóstico é de alguma anormalidade anatômica. Níveis hormonais séricos Conforme sugerido pelo Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2006), considera-se mais razoável iniciar com investigação hormonal nas pacientes com exame pélvico normal Prolactina e hormônio estimulante da tireoide. Esses hormônios devem ser dosados na maioria das pacientes com amenorreia, tendo em vista que adenomas secretores de prolactina e doença da tireoide são relativamente comuns e requerem tratamentos específicos. Além disso, o hipotireoidismo pode, secundariamente, levar a aumento nos níveis de prolactina. Em razão desta relação estreita entre doença da tireoide e níveis de prolactina, a dosagem dos dois hormônios deve ser simultânea. O tratamento de hipotireoidismo normaliza os níveis de prolactina. Se o TSH estiver elevado, há indicação para dosagem da tiroxina livre (T4 livre) a fim de confirmar o diagnóstico de hipotireoidismo clínico. Testosterona. Os níveis séricos desse hormônio devem ser dosados em qualquer mulher com suspeita de SOP ou com sinais clínicos de excesso de androgênios. A avaliação hormonal deve incluir a dosagem sérica da testosterona total. De maneira geral, não se justifica a dosagem da testosterona livre, considerando que esses ensaios têm custo elevado e resultados variáveis. Elevações leves na testosterona são consistentes com o diagnóstico de SOP. Entretanto, valores acima de 200 ng/dL sugerem tumor ovariano e a paciente deve ser investigada por meio de ultrassonografia pélvica. Sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). A secreção desse hormônio limita-se essencialmente à glândula suprarrenal. Níveis normais altos, ou mesmo elevações muito discretas, são consistentes com SOP. Por outro lado, adenomas suprarrenais podem produzir níveis circulantes de SDHEA acima de 700 mg/dL, o que justifica a solicitação de ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) das suprarrenais. O objetivo da dosagem da 17-hidroxiprogesterona (17-OH-P) é identificar pacientes com HSRC de início tardio. Entretanto, a confirmação desse diagnóstico pode ser difícil em razão da sobreposição de valores entre pacientes normais e portadores heterozigóticos e homozigóticos de mutação do gene que codifica a 21-hidroxilase (CYP21A2). Portanto, é possível que haja necessidade de estimulação da suprarrenal com ACTH, conhecida como teste de estimulação com ACTH. Outros testes séricos Sempre que houver suspeita de transtorno alimentar, é importante fazer uma avaliação imediata dos eletrólitos séricos, levando em consideração que quaisquer desequilíbrios podem colocar a vida da paciente em risco. O eletrocardiograma também deve ser considerado nas pacientes portadores de doenças mais graves. De maneira geral, a tri-iodotironina (T3) reversa está elevada em pacientes com amenorreia hipotalâmica funcional. As mulheres portadoras de SOP devem ser rastreadas para resistência à insulina e dislipidemias. Tais distúrbios são comumente encontrados nessas pacientes e aumentam o risco de diabetes e doença cardiovascular. Embora não haja consenso, talvez seja prudente repetir esses testes com intervalo de poucos anos. TRATAMENTO Amenorreia é um diagnóstico sindrômico, ou seja, reflete um sintoma de diversas doenças ou afecções. O tratamento está vinculado à sua etiologia, bem como às expectativas da paciente, em especial, reprodutivas e sexuais, como desejo de tratar hirsutismo ou de engravidar. As anormalidades anatômicas requerem correção cirúrgica, se possível. O hipotireoidismo deve ser tratado com reposição de hormônio da tireoide com posologia para levotiroxina sugerida de 1,6 mg/kg de peso corporal por dia. Na maioria dos casos, é razoável iniciar com 50 a 100 mg de levotiroxina oral diariamente. A resposta do TSH é lenta, e sua dosagem deve ser conferida 6 a 8 semanas após o início do tratamento. O objetivo terapêutico é manter o nível de TSH dentro da variação normal. Se necessário, pode-se aumentar a dose na ordem de 12,5 a 25 mg. As pacientes com hiperprolactinemia devem ser tratadas com agonista de dopamina, como a bromocriptina ou a cabergolina. Nos casos com macroadenomas, talvez haja necessidade de cirurgia se houver déficits secundários, como alterações visuais. Tratamento clínico: Na hiperprolactinemia: tratamento com agonistas dopaminérgicos. A bromocriptina é empregada na dose inicial de 1,25 mg por dia, durante os primeiros sete dias. A seguir, é aumentada gradualmente, dividida em duas a três tomadas diárias, até que se obtenha o controle dos sintomas. A cabergolina é outro agente dopaminérgico com mais especificidade, com menos efeitos colaterais e, por ter meia-vida longa, com mais comodidade posológica. Também mostra melhor resposta terapêutica. A dose inicial é de 0,5 mg, uma vez por semana, com aumento gradativo de acordo com o controle clínico dos sintomas e dos níveis de prolactina. Reavaliações são feitas a cada quatro a oito semanas (não há consenso para o intervalo) e as doses do medicamento, reajustadas. Mesmo nos casos de prolactinomas, isto é, adenomas hipofisários produtores de prolactina, o tratamento cirúrgico atualmente é pouco utilizado por se obter controle com o uso do agonista dopaminérgico. A hiperprolactinemia secundária a medicamentos deve ser discutida isoladamente e não segue a mesma orientação, sendo geralmente tratada com reposição estroprogestativa para reduzir os efeitos advindos do bloqueio do eixo hipotálamo-hipofisário e o consequente hipoestrogenismo, quando a troca do medicamento causador da hiperprolactinemia não é possível. Nos casos de hipotiroidismo, a reposição de hormônio tiroidiano pode ser suficiente para o retorno da menstruação, com normalização dos níveis de prolactina. Nos casos de hipoestrogenismo, a conduta é variável: na amenorreia primária sem desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, deve-se começar o tratamento com pequenas doses de estrogênio e, posteriormente, aumentá-la até o desenvolvimento mamário, com posterior inclusão de progestagênio. Deve-se elevar a dose estrogênica até atingir dose da fase adulta (ver protocolo específico de insuficiência ovariana prematura). Na deficiência estrogênica em mulheres adultas, reposição com estrogênios conjugados ou estradiol por diferentes vias, e nas mulheres com útero, a adição de progestagênio é necessária para prevenir o câncer de endométrio. Quando o hipoestrogenismo for decorrente de situações reversíveis, pode-se proceder à reposição estroprogestativa concomitantemente ao tratamento específico para a causa (exemplo: desordens alimentares ou algumas doenças crônicas), até o restabelecimento da função ovariana. Nos casos de anovulação hiperandrogênica: no hiperandrogenismo iatrogênico, por uso exógeno de androgênio, deve-se orientar a interrupção do fármaco ou substância desencadeante. Na deficiência enzimática da suprarrenal (hiperplasia adrenal congênita de manifestação tardia), tratamento com prednisona 2,5 mg a 7,5 mg ao dia ou dexametasona 0,25 mg a 1 mg ao dia. Na síndrome dos ovários policísticos, o tratamento da amenorreia é feito com a ministração de progestagênios cíclicos isolados ou combinados com estrogênio, que promovem regularização do ciclo menstrual e proteção contra carcinoma endometrial, porém o uso cíclico de progestagênios não trata o hiperandrogenismo. Os contraceptivos orais combinados podem auxiliar no tratamento do hiperandrogenismo. A resistência à insulina deve ser abordada inicialmente com orientações quanto à alteração do estilo de vida e perda de peso,mas quando necessária a introdução de substâncias sensibilizadoras, como a metformina (1.000 mg a 2.000 mg ao dia), apresenta melhora significativa, especialmente nas doses acima de 1.700 mg ao dia. Quando houver desejo de gestação, a indução da ovulação deverá ser realizada. Quando houver associação com obesidade, orientações para hábitos saudáveis e perda de peso deverão ser fornecidas. Em muitos casos de amenorreia de origem hipotalâmica, recomenda-se apoio psicológico e/ou psiquiátrico, bem como acompanhamento multidisciplinar. Nas causas disfuncionais, mudanças no estilo de vida, adequação do peso e orientação de atividade física adequada. Tratamento cirúrgico: O tratamento cirúrgico está indicado nas neoplasias ovarianas e de suprarrenal, bem como na síndrome de Cushing com presença de tumor, nas sinéquias intrauterinas (lise por histeroscopia, podendo ser seguida da colocação de dispositivo intrauterino, associado ou não à terapia estrogênica). Malformações müllerianas têm tratamento, dependendo da malformação encontrada. Na síndrome de Mayer-Rokitansky-KusterHauser com agenesia uterina e de vagina, o tratamento pode ser cirúrgico com realização de neovagina, embora atualmente seja preferível o uso clínico de dilatadores vaginais. Na ausência de útero, o transplante uterino é tratamento experimental. Nos casos de insuficiência ovariana prematura ou de disgenesia gonadal com cariótipo contendo cromossomo Y, a gonadectomia está indicada, bem como nos casos de insensibilidade androgênica pelo risco de malignização da gônada. Restauração da fertilidade Nas mulheres com insuficiência ovariana prematura, é possível gravidez com óvulo de doadora. Nas amenorreias centrais (hipotalâmicas e hipofisárias) ou nas causadas por doenças que levam à anovulação crônica, deve-se considerar a indução da ovulação, caso exista desejo reprodutivo, com escolhas variáveis dependendo, especialmente, da causa da amenorreia e do estado estrogênico: citrato de clomifeno (na dose de 50 a 150 mg/dia, iniciando a partir do segundo ao quinto dia do ciclo menstrual e por cinco dias); letrozol ou gonadotrofinas – utilizados em dose variável, dependendo de vários fatores, sendo importantes a idade da mulher e o crescimento folicular. Síndrome do ovário policístico O tratamento das mulheres afetadas inclui tratamento cíclico com progesterona ou COCs, ou outras formas de tratamento com estrogênio e progesterona. Agentes sensibilizadores insulínicos, como a metformina, são indicados para pacientes com diabetes melito. Naquelas com hiperandrogenismo causado por SOP, com frequência indicam- se contraceptivos orais e/ou espironolactona. Mulheres portadoras de HSRC de início tardio devem ser tratadas com doses baixas de corticosteroides para bloqueio parcial da estimulação suprarrenal por ACTH e, assim, reduzir a produção excessiva dos androgênios suprarrenais. Educação das pacientes As pacientes devem receber orientações adequadas sobre seu diagnóstico, implicações em longo prazo e opções de tratamento. Muitas mulheres têm a falsa impressão de que é perigoso não ter períodos menstruais. Elas devem ser tranquilizadas de que isso não é motivo para preocupações. Por outro lado, todas as mulheres com endométrio intacto devem ter consciência dos riscos da ação estrogênica sem oposição, seja com estrogênio exógeno, como nos casos de terapia hormonal, seja com estrogênio endógeno, como nos casos de SOP. Os médicos devem orientar suas pacientes portadora s de hipoestrogenismo sobre a importância da reposição de estrogênios para proteção contra perda óssea. O estrogênio pode produzir benefícios adicionais, que também devem ser explicados. Além disso, mesmo quando a questão não é levantada pela paciente, a possibilidade de gravidez futura deve ser discutida. SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS É uma endocrinopatia comum que se caracteriza por oligo-ovulação ou anovulação, sinais de hiperandrogenismo e múltiplos pequenos cistos ovarianos. Esses sinais e sintomas variam amplamente entre as mulheres, assim como na mesma mulher ao longo do tempo. Como resultado, as pacientes com SOP podem requerer um acompanhamento multidisciplinar com ginecologista, endocrinologista, dermatologista ou até mesmo cardiologista. Trata-se de uma condição com sinais e sintomas diversos, que incluem alterações reprodutivas, endócrinas e metabólicas, cuja expressão clínica é variável. Na sua essência, ela se caracteriza por ciclos anovulatórios irregulares (às vezes com períodos de amenorreia), infertilidade, manifestações de hiperandrogenismo (hirsutismo e acne), obesidade e ovários aumentados de volume com múltiplos cistos. É portando, a causa mais comum de hiperandrogenismo, anovulação crônica, hirsutismo e infertilidade por fator ovulatório. Etiologia A etiologia da SOP permanece desconhecida. Novos estudos apontam que a SOP seja consequência de uma origem genética multifatorial e poligênica, em virtude do acúmulo de casos bem documentados da síndrome dentro de famílias. Fisiopatologia A exata fisiopatologia da SOP não está totalmente esclarecida. Uns acreditam na origem extragonadal da SOP. Outros consideram as gônadas as prováveis responsáveis pela endocrinopatia. A base da fisiopatologia da SOP é o hiperandrogenismo. E o hiperandrogenismo e a anovulação crônica que acompanham a síndrome podem ser causados por anormalidades em quatro compartimentos endocrinologicamente ativos Entretanto, parece que o compartimento ovariano é o colaborador mais consistente desse processo. A desregulação do citocromo P450c17, enzima formadora de androgênios nas adrenais e nos ovários, pode ser o mecanismo central subjacente ao hiperandrogenismo. Esse citocromo possui ações importantes na esteroidogênese ovariana, a saber: • Cliva o colesterol sintetizando a pregnenolona; • Participa da conversão de pregnenolona em 17-OH pregnenolona; • Participa da conversão de 17-OH pregnenolona em DHEA e androstenediona. O aumento de sua função resulta em maior síntese de androgênios ovarianos. Alterações na liberação pulsátil de GnRH podem resultar em aumento relativo na biossíntese e na secreção de LH versus FSH. O LH estimula a produção androgênica ovariana, enquanto a escassez relativa de FSH evita a estimulação adequada da atividade da aromatase dentro das células da granulosa, reduzindo, consequentemente, a conversão de androgênio em estrogênio potente, o estradiol. Níveis elevados de androgênios intrafoliculares resultam em atresia folicular. Níveis circulantes elevados de androgênios contribuem para anormalidades nos perfis lipídicos das pacientes e para o desenvolvimento de hirsutismo e acne. O aumento de androgênios circulantes também pode ter origem na glândula adrenal. Os níveis séricos elevados de androgênios (principalmente androstenediona) são convertidos a estrogênios (principalmente estrona) na periferia. Como a conversão ocorre principalmente nas células estromais do tecido adiposo, a produção estrogênica será maior em pacientes obesas com SOP. Essa conversão resulta em retroalimentação crônica do hipotálamo e da hipófise, diferentemente das flutuações normais na retroalimentação observadas na presença de folículos em crescimento com níveis de estradiol variando rapidamente. A estimulação de endométrio por estrogênios sem oposição pode levar à hiperplasia endometrial. A resistência insulínica causada por anormalidades genéticas e/ou aumento do tecido adiposo contribui para a atresia folicular nos ovários e para o desenvolvimento da acantose nigricante na pele. A ausência de desenvolvimento folicular resulta em anovulação e subsequente oligomenorreia ou amenorreia. É importante observar que a SOP pode se desenvolver a partir de disfunção primária de qualquer órgão do sistema. Por exemplo, a produção elevada de androgênio ovariano pode ser causada por alguma anormalidade intrínseca na função enzimáticae/ou estimulação hipotálamo-hipofisária anormal por LH ou FSH. Compartimento ovariano Os ovários são as principais fontes de androgênios nas pacientes com SOP. No entanto, pode também ocorrer uma maior produção de androgênios adrenais. A desregulação da enzima formadora de androgênios nas adrenais e nos ovários (citocromo P450c17 ou CYP17) pode ser o mecanismo central subjacente ao hiperandrogenismo. Além disso, foram encontradas alterações na atividade tanto da 5 alfa-redutase quanto da aromatase. O efeito imediato que os androgênios podem fazer é a inibição da secreção e pulsatilidade do FSH. Eles, ainda, alteram os pulsos de GnRH, aumentam os níveis de LH, que estimulam as células da teca ovariana a produzirem mais androgênios. A supressão nos níveis de FSH responde pela falta de estímulo adequado para o crescimento de novos folículos. Esses, por sua vez, nunca chegarão à completa maturação e ovulação. Dessa forma, acumulam-se abaixo da albugínea, e conferem ao ovário o aspecto policístico. Sob o estímulo constante do LH, as células da teca mantêm a produção de androstenediona e testosterona, o que resulta em um aumento da produção de andrógenos. Os androgênios, em excesso, não sofrem aromatização pela falta de FSH e promovem ações intra e extraovarianas. No ovário, eles levam ao espessamento da albugínea (por proliferação fibroblástica) e aceleração da atresia folicular. A nível sistêmico, observam-se as manifestações de hiperandrogenismo. Além disso, nestas pacientes, a seleção do folículo dominante está alterada. Inibidores da ação do FSH (como o sistema IGF) parecem ser osresponsáveis pela diminuição da atividade da aromatase ovariana (enzima que transforma andrógenos em estrógenos) nas células da granulosa de folículos pequenos. Vale lembrar que os folículos atrésicos são ricos em inibina B a qual, por sua vez, também inibe a secreção hipofisária de FSH. COMPARTIMENTO ADRENAL O compartimento adrenal também participa do desenvolvimento da SOP. Embora a enzima CYP17 hiperfuncionante coexista nos dois ovários e nas glândulas suprarrenais, o SDHEA só está aumentado em aproximadamente 50% das pacientes com SOP. FIG. 3 TEORIA DAS DUAS CÉLULAS E DAS DUAS GONADOTROFINAS. Tabela 2 Os níveis de testosterona total e livre correlacionam-se diretamente com os níveis de LH. Os ovários são mais sensíveis ao estímulo das gonadotrofinas, possivelmente como um resultado da desregulação da CYP17. COMPARTIMENTO PERIFÉRICO O componente periférico é constituído pela pele e pelo tecido adiposo. Além da maior produção de androgênios ovarianos e adrenais, a hiperandrogenemia na SOP pode se dever a alterações periféricas na sensibilidade, na disponibilidade e no clearance dos androgênios. Foram encontradas alterações na atividade tanto da 5 alfa-redutase quanto da aromatase. Os androgênios, no tecido periférico, são convertidos em estrona (maior aromatização periférica dos androgênios). Os androgênios em excesso tendem a 5-alfarredução, com a formação de di- hidrotestosterona, o androgênio mais potente, que não é mais aromatizado em estrogênios. Esses metabólicos em excesso inibem a aromatase ovariana e a produção de estradiol. A contribuição do componente periférico no desenvolvimento da SOP se manifesta de várias formas. OBESIDADE NA SOP A obesidade é comumente encontrada nas pacientes com SOP e pode interferir no processo ovulatório por três mecanismos, os quais, inclusive, já foram questão de prova: • Aumento da aromatização periférica de androgênios em estrogênios (estrona); • Inibição da síntese hepática de SHBG, o que resulta no aumento da fração livre de estradiol e testosterona; • Aumento dos níveis de insulina que, por sua vez, atua de forma sinérgica com as gonadotrofinas (LH) e estimulam a síntese de androgênios pelas células da teca no estroma ovariano. A importância da obesidade na fisiopatologia da SOP é confirmada pela regularização dos ciclos e até concepção após redução ponderal superior a 5%. RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA SOP A RI pode ser definida como uma insensibilidade tecidual à insulina, com consequente aumento da quantidade de insulina necessária para obter uma resposta normal na glicemia. A hiperinsulinemia compensatória, por sua vez, produz várias ações sobre os tecidos, que levam ao aumento do nível de testosterona livre. Entre suas ações sobre os tecidos destacam-se: • Acantose nigricans na pele; • Aumento da reatividade do endotélio; • Diminuição da quantidade de SHBG secretada pelos hepatócitos. a resistência à insulina e o hiperinsulinismo participam da disfunção da esteroidogênese ovariana na SOP. A insulina altera a esteroidogênese ovariana de forma independente da secreção de gonadotrofinas na SOP. Os receptores de insulina e do IGF-1 (fator de crescimento insulina-símile) estão presentes nas células estromais ovarianas. O IGF é uma substância que possui grande semelhança estrutural e funcional com a pró-insulina. A insulina inibe a produção hepática de SHBG (globulina carreadora dos hormônios sexuais) e da IGFBP-1 (proteína carreadora do fator de crescimento semelhante à insulina-1). Há consequente aumento das frações livres hormonais de androgênios e estrogênios. Os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF) vão atuar nas células ovarianas. Nos ovários existem receptores de IGF-1 e IGF-2, que respondem aos estímulos da insulina. Os IGF-1 parecem ser mais encontrados nas células da teca e, quando estimulados, determinam maior produção de androgênios neste setor (androstenediona e testosterona), dificultando o crescimento folicular e resultando em anovulação. Assim, é possível concluir que a hiperinsulinemia é capaz de contribuir para o hiperandrogenismo ovariano. A conversão periférica de androgênios em estrona se mantém, e como a SHBG está diminuída, há maior concentração de estrona, que estimula a secreção de LH e este, consequentemente, estimula as células tecais, fechando um ciclo de estímulo hiperandrogênico. Critérios diagnósticos CICLOS MENSTRUAIS IRREGULARES • Normal no primeiro ano após a menarca = transição puberal. • 1 a < 3 anos pós-menarca: < 21 ou > 45 dias. • 3 anos da pós-menarca até perimenopausa: < 21 ou > 35 dias ou < 8 ciclos por ano. • 1 ano pós-menarca > 90 dias para qualquer ciclo. • Amenorreia primária aos 15 anos ou > 3 anos da telarca (desenvolvimento mamário). • Com ciclos irregulares, a SOP deve ser considerada e avaliada conforme as diretrizes. • A disfunção ovulatória pode ocorrer mesmo com ciclos menstruais regulares. Se a anovulação for suspeitada, analisar níveis de progesterona. HIPERANDROGENISMO CLÍNICO Anamnese detalhada e exame físico em busca de hiperandrogenismo clínico. Adultos: acne, alopecia e hirsutismo. Adolescentes: acne grave e hirsutismo. Escalas visuais padronizadas são preferíveis na avaliação do hirsutismo, como a Ferriman e Gallway. Um ponto de corte maior ou igual a 4-6 indica hirsutismo, dependendo da etnia. O autotratamento é comum e reconhecidamente pode limitar a avaliação clínica. A escala visual de Ludwig é preferível na avaliação do grau e distribuição da alopecia. Somente pelos terminais são relevantes no hirsutismo patológico (não tratado > 5 mm de comprimento, formas variadas e pigmentadas). HIPERANDROGENISMO BIOQUÍMICO Uso de testosterona livre, índice de androgênios livres ou de testosterona calculada biodisponível para diagnóstico. Androstenediona e S-DHEA possuem papel limitado no diagnóstico da SOP. Ensaios clínicos de maior qualidade são necessários para uma avaliação clínica mais acurada. A análise de testosterona livre não é preferível. A interpretação de níveis de androgênios deve ser guiada por valores de referência usados pelo laboratório. Avaliação confiável do hiperandrogenismo bioquímico não é possível com a contracepção hormonal. Considerar suspensão da contracepção hormonal = 3 meses antes da testagem, comorientação para uso de contracepção não hormonal nesse período. No diagnóstico, o hiperandrogenismo bioquímico é mais útil quando o hiperandrogenismo clínico é indefinido. Quando níveis estão bem acima das referências laboratoriais, outras causas devem ser consideradas. História de aparecimento e progressão dos sintomas é crucial na suspeita de neoplasia, embora alguns tumores secretores de androgênios induzam apenas a um hiperandrogenismo bioquímico leve a moderado. ULTRASSONOGRAFIA E MORFOLOGIA POLICÍSTICA OVARIANA A ultrassonografia não deve ser utilizada no diagnóstico de SOP nas mulheres com idade ginecológica inferior a oito anos (< 8 anos após a menarca) devido à alta incidência de ovários multifoliculares neste estágio da vida. A abordagem com ultrassonografia transvaginal é preferível no diagnóstico da SOP, se a vida sexual já foi iniciada e se autorizada pela paciente. Uso de um transdutor endovaginal de frequência de 8 MHz, cujo limite para SOP deverá ser = 20 folículos por ovário ou volume ovariano = 10 ml em ambos ovários, desde que o corpo lúteo, cistos ou folículos dominantes não estejam presentes. Se foi empregada uma tecnologia mais antiga, o limite para SOP deverá ser um volume ovariano = 10 ml em ambos os ovários. Em pacientes com ciclos menstruais irregulares e hiperandrogenismo, uma ultrassonografia ovariana não é necessária para o diagnóstico de SOP, embora a ultrassonografia possa identificar o fenótipo completo da SOP. A ultrassonografia transabdominal deverá reportar primariamente um volume ovariano = 10 ml, em virtude da dificuldade de obter uma contagem confiável do número de folículos. Tratamento Farmacológico para pacientes sem pretensões reprodutivas atuais TERAPIAS FARMACOLÓGICAS DE SEGUNDA LINHA ACO + MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA + METFORMINA Nenhuma preparação de ACO é superior na SOP. Devem ser considerados nas pacientes com SOP não responsivas às mudanças no estilo de vida e ao uso de ACO. Devem ser considerados em pacientes adolescentes com SOP e com IMC > 25 kg/m², nas quais o uso de ACO e mudanças no estilo de vida não tenham logrado êxito. Mais benéfico em grupos de alto risco metabólico, incluindo os com fatores de risco para diabetes, intolerância à glicose ou grupos étnicos de alto risco. ACO + ANTIANDROGÊNIOS Evidência limitada na SOP. Anti-androgênios devem ser usados em associação à contracepção para prevenir virilização fetal masculina. Deve ser considerado após seis a 12 meses de tratamento cosmético + ACO, se eles falharem no objetivo terapêutico do hirsutismo. Podem ser considerados na alopecia androgênica. METFORMINA + MUDANÇAS NOS HÁBITOS DE VIDA Com mudanças no estilo de vida, devem ser considerados para efeitos hormonais, metabólicos e de peso e devem ser considerados em adolescentes. Mais útil no IMC = 25 kg/m 2 e em grupos étnicos de alto risco. Efeitos colaterais, incluindo os dose relacionados e autolimitados. Considerar início com dose baixa, aumentando 500 mg a cada uma ou duas semanas. Metformina parece ser segura para uso em longo prazo. Acompanhamento contínuo é necessário e foi associado com baixa de vitamina B12. AVALIAÇÃO E TRATAMENTO DA INFERTILIDADE REFERÊNCIAS Berek, Jonathan S. Berek e Novak : tratado de ginecologia. - 15. ed. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2014. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO). Amenorreia. São Paulo: FEBRASGO; 2021. (Protocolo FEBRASGO-Ginecologia, n. 25/Comissão Nacional Especializada em Ginecologia Endócrina). HOFFMAN, Barbara L. et al. Ginecologia de WILLIAMS. Artmed Editora, 2014.
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