HEMATOPOESE

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Gustavo Moreno T19
AULA 01: HEMATOPOESE
HEMATOPOESE:
· Volume de sangue circulante no adulto é em torno de 5 litros
· Processo metabólico
· Sangue
· Plasma e elementos figurados (fases ou componentes básicos - água, proteínas, carboidratos, lipídeos, eletrólitos e gases)
· Hemácias, plaquetas e leucócitos - material precipitado
· Fração do sangue que precipita corresponde ao volume globular - hematócrito
· hematócrito pode variar pela idade, sexo → gira torno de 40%
· Adulto produz diariamente torno de 50 ml de sangue e são 400 bilhões de plaquetas 200 bilhões de hemácias e 20 bilhões de leucócitos, esse número é necessário para repor as perdas diárias;
 Hematopoese:
· Auto-reparação e auto-reprodução de células tronco
· Reprodução de maneira assimétrica
· Processo dinâmico
· Comissionamento a linhagens específicas
· Amadurecimento de progenitores → células funcionais
 Célula tronco hematopoética - célula tronco do adulto (formado na infância)
· Se origina na vida embrionária
· Célula tronco do adulto
· Célula indiferenciada
· Habita um tecido diferenciado → medula óssea
· Auto reprodução → gera duas células idênticas a ela
· Origina todas as células do tecido hematopoético
· devido a formação de progenitores
· Primeira célula tronco identificada em seres vivos
· Morfologia indiferenciada
· Emprego terapêutico
· Associada com transplante de medula óssea!!!
· Leucemia aguda, doenças metabólicas decorrentes de doenças genéticas hereditárias …
· CFUs - unidade formadora de colônia no baço - estudo
· Leucemia mieloide crônica - filadelfia - estudo
· alteração no cromossomo do par 22 - Ch Philadelphia (cromossomo pequeno)
· demonstrou que o câncer é uma doença genética
· Ch philadelphia é adquirido e é marcador de neoplasia maligna humana
· Se for identificado, então a célula “mãe” está defeituosa
· Todo nosso sangue provém de uma célula extremamente madura que produz sangue ao longo da vida
 Hematopoese - separação em duas fases (primitiva e definitiva):
· Primária / primitiva:
· Não existe mais em nós
· Início na 3 semana gestacional após a gastrulação e desaparece antes do 60º dia gestacional
· Embrião → hemacias com nucleos, macrofagos → essas celulas sao produzidos no saco vitelino
· Saco vitelino (feito em 15 a 17 dias - depois da fecundação)
· saco vitelino → é infiltrado por células mesodérmicas denominadas hemangioblastos (capazes de gerar células endoteliais e células hematopoéticas primitivas e os hemangioblastos que infiltram no saco vitelino formam os vasos sanguíneos);
· Ilhas sanguíneas → agrupamento de células
· serão produzidos eritrócitos nucleados e macrofagos;
· 15 a 17 dias
· Hemangioblastos → eritroblastos fetais
· Definitiva:
· Início numa estrutura embrionária → AGM, (aorta gônada "mesonéfron") e as primeiras células troncos hematopoéticas
· 4 a 6 semanas (ao redor do 30º dia gestacional) 
· LT HSC
· Identificação célula tronco no adulto
· Transporte no fígado
· Fígado → primeiro órgão hematopoético
· Células produzido no fígado
· Identificação de eritrócitos, monócitos, granulócitos e linfócitos
· Baço - pequena participação
· 2º trimestre
· 11ª semana gestacional - células tronco hematopoéticas no fígado migram para a medula óssea
· Medula óssea:
· Do fígado, algumas células migram para a medula óssea
· 3º trimestre
· Medula óssea se desenvolve no interior dos ossos em formação que se inicia no terceiro trimestre gestacional
· Início da hematopoiese medular 
· Medula óssea assume o processo de produção sanguínea, fígado e baço param com esse processo
· Tecido hematopoético não é localizado em uma região específica do organismo ao contrário da maioria dos órgãos e tecidos humanos, assim ocupando a medula óssea
· Produção centrípeta 
· Adulto → vértebras, bacia, esterno costela, 
· mais produção central do organismo
· Geral: vértebras, bacia, esterno, costela, fêmur e tíbia
· A produção hematopoética nos RN → ocorre na medula óssea de todos os ossos esponjosos e trabeculares nos primeiros anos de vida.
· Assim ela vai sendo substituída por tecido gorduroso
· Na fase adulta, a produção do sangue passa a ocorrer apenas na medula óssea de vértebras, costelas, esterno, ossos da bacia e extremidades proximais dos ossos longos
Modelo clássico da hematopoiese separa 3 comportamentos funcionais não anatômicos
· Compartimento das células-tronco hematopoéticas
· Compartimento das células progenitoras 
· Compartimento das células diferenciadas
· Modelo clássico propõe que as células do compartimento multipotencial além de se reproduzir, elas são capazes de reprodução assimétrica
. Célula tronco → células tronco multipotencial → compartimento progressivo
. Células capazes de auto reprodução e de gerar as progenitoras mielóides e linfóides são chamadas de CFU-GEMM e CFU-L progenitores GEMM, também, se auto reproduzem mas ja eram colônias que nas sua diferenciação final produziram neutrófilos, monócitos, eritrócitos e plaquetas
. CFU-L → produção dos linfócitos t b n k
. Esse compartimento é heterogêneo
· Características básicas:
. Auto-reprodução e de originar todas as células diferenciadas do sangue periférico
. Células progenitoras derivadas da célula tronco
. Células progenitoras proliferam e perdem progressivamente a capacidade de gerar múltiplas linhagens
. Células diferenciadas granulócitos monócitos e plaquetas são resultados final de todo o processo hematopoético que se inicia com uma célula altamente diferenciada
· Hematopoese:
. Características essenciais → expansão / célula tronco → auto reprodução / origem de todas as linhagens → células progenitoras ( ← expansão), perda progressiva capacidade multi-linhagem → granulócitos, monócitos, linfócitos, eritrócitos e plaquetas
Introdução das anemias:
· Anemias são extremamente comuns
· Torno de 1,5 bilhões de pessoas no mundo são portadoras de anemia, sendo essa quantidade maior em crianças com idade pré-escolar e em gestantes
· Mulheres não gestantes → 30/1000
· Anemias ferroprivas e as anemias associadas com doenças crônicas são as formas mais prevalentes
· Definição de anemia: redução na massa eritrocitária - volume total de eritrócitos ou de hemácias estimada no organismo
· Na prática é definida como redução na concentração de hemoglobina ou do hematócrito (abaixo da referência)
· Hemoglobina e hematócrito reflete com bastante acurácia a massa eritrocitária
· Hemoglobina pode diminuir artificialmente quando houver um aumento relativo do volume positivo, seria em estados de hemoconcentração, como em gestantes e pacientes esplenomegalia;
.
· Hemoconcentração →  condição que aumenta artificialmente o valor do hematócrito ou da hemoglobina.
. Pode ser visto em casos de queimaduras extensas e grande depleção do espaço extracelular
· Quantificação da hemoglobina é mais apropriada para definição e identificação de uma anemia e os valores de referências podem variar de acordo com a idade, sexo e a altitude em relação ao nível do mar.
· Valores de referência para hemoglobina:
Idade / hemoglobina
6 - 59 meses → 11,0
5 - 11 anos → 11,5
12 - 14 anos → 12,0
Mulheres:
Não gestantes → 12,0
Gestantes → 11,0
Homens → 13,00
*Obs - Os valores são menores em crianças e mulheres;
Os precursores da hemácias se originam na medula óssea e a necessidade de oxigenação tecidual determina a taxa de produção celular
· Hemácias → derivadas das células tronco hematopoéticas
· BFU-E e CFU-E são as primeiras progenitoras restritas a linhagem eritrocitária
. Não são capazes de gerar qualquer outro tipo celular que não sejam as hemácias;
· As unidades formadoras de colônias eritróide CFU-E, são altamente sensíveis a eritropoetina e possuem uma taxa alta de proliferação celular
. 80% da CFU-E estão no ciclo mitótico em qualquer momento
· Eritropoetina:
. É uma glicoproteína sintetizada e secretada por fibroblastos justa glomerulares renais em resposta a redução na oxigenação tecidual local
. Torno de 10% é sintetizada pelo fígado
. A eritropoetina se liga a um receptor na membrana da CFU-E e ativa as vias que são capazes de induzir a transcrição de númerosde genes e reprodução desses precursores
· Proeritroblasto:
. Primeiro precursor da hemácia identificada morfologicamente
. Célula grande com citoplasma abundantemente rico em RNA
. Auto-reproduz e forma a segunda geração das hemácias → eritroblastos
· Eritroblastos:
. Incorporam o ferro e iniciam a produção de hemoglobina
. Enucleação transforma a célula em reticulócitos ainda na medula óssea
· Reticulócitos:
. Contém restos de RNA em seu citoplasma
. 1 a 2 dias depois de ser originário na medula óssea, ela migra para a corrente sanguínea cerca de 24/48 horas
. Faz remodelagem e perde a parte de sua membrana e todo o conteúdo de DNA citoplasmático
. A célula reduz seu volume, adquire formato de um disco bicôncavo e se torna uma hemácia
. Essa transformação tem interação dos macrofagos esplênico (baço) e hepático;
· Hemácias:
. Célula pequena de 7u
. Anucleada, formada por uma membrana plasmática que se assenta sobre um citoesqueleto extremamente flexível
. Esse citoesqueleto permite a célula transpor capilares na microcirculação tão pequena quanto 3u
. Hemácia possui 100 - 400 milhões de células de hemoglobina, que são responsáveis pela captura de oxigênio nos pulmões pelo transporte suplemento do gás para o metabolismo de todos os tecidos
. Viabilidade celular é de 100 - 120 dias → mantida pela ação do citoesqueleto e pelas enzimas
. Hemacias senescence ou velhas são digeridas por macrofago essenciamente na polpa do baço 
· Hemoglobina:
. Proteína globular
. Tetrâmero formado por 4 cadeias polipeptídicas
. Todas as hemoglobinas possuem duas cadeias alfa e duas cadeias complementares ( beta, gama e delta);
. Cada cadeia globínica está ligada a um grupamento heme e cada grupamento heme é formado por uma molécula de protoporfirina na 9 e um átomo de ferro
· Ferro é o sítio de ligação da hemoglobina com o oxigênio 
· Transporte para o fornecimento de oxigênio aos tecidos é a única função da hemoglobina
· Oxigenação tecidual depende:
. Concentração de hemoglobina intraeritrocitária
. Saturação de hemoglobina pelo oxigênio nos pulmões
. Circulação sanguínea
. Capacidade de hemoglobina libera o oxigênio aos tecidos
· A afinidade da hemoglobina pelo oxigênio é variável e o processo de oxigenação e desoxigenação é expresso pela curva de dissociação da hemoglobina:
· A curva de dissociação da hemoglobina permite a interpretação do transporte e a liberação do oxigênio pela hemoglobina
· Platô 70 mmHg
· A saturação aumenta muito pouco quando O2 ultrapassa os 60 mmHg
· A curva é modificada pelo PH pela temperatura e pela concentração intracelular de 2,3-bifosfoglicerato (2,3 BPG)
· mecanismos compensatórios: aumento da frequência cardíaca, concentração intra eritrocitária de 2,3 BPG, taquicardia (compensação aguda da anemia), aumento do débito cardíaco → aumento da disponibilização de oxigênio nos tecidos
· Eritrocitária de 2,3 BPG mais importante mecanismo de compensação nas anemias crônicas - aumento em sua concentração intra eritrocitária reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, desviando a curva de dissociação para a direita. Isso facilita a liberação do O2 da hemoglobina para os tecidos