Diabetes Mellitus tipo 1 Oxidação de ácidos graxos transporte de gorduraCorpos cetônicos

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Digestão, mobilização e transporte de gorduras 
 ● Os ácidos graxos dos triacilgliceróis fornecem uma grande fração da 
 energia oxidativa nos animais. 
 ● Os triacilgliceróis da dieta são emulsificados no intestino delgado por sais 
 biliares, hidrolisados pelas lipases intestinais, absorvidos pelas células 
 epiteliais intestinais, reconvertidos em triacilgliceróis, e então 
 transformados em quilimícrons pela combinação com apolipoproteínas 
 específicas. 
 ● Os quilomícrons distribuem os triacilgliceróis aos tecidos, onde a lipase 
 lipoproteica libera ácidos graxos livres para a entrada nas células. 
 ● Os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são mobilizados por 
 uma lipase de triacilglicerol sensível a hormônio. 
 ● Os ácidos graxos liberados se ligam à albumina sérica e são 
 transportados no sangue para o coração, para musculatura esquelética e 
 outros tecidos que utilizam ácidos graxos como combustíveis. 
 ● Uma vez dentro das células, os ácidos graxos são ativados na membrana 
 mitocondrial externa pela conversão em tioésteres de acil-CoA graxos. 
 ● A acil-CoA graxo que será oxidada entra na mitocôndria em três passos, 
 pelo ciclo da carnitina. 
 Oxidação dos ácidos graxos 
 ● Na primeira etapa da b-oxidação, quatro reações retiram cada unidade 
 de acetil-Coa da extremidade carboxila de um acil-CoA graxo saturado: 
 1. Desidrogenação dos carbonos a e b (C-2 e C-3) pelas 
 acil-CoA-desidrogenases ligadas à FAD, 
 2. Hidratação da dupla ligação trans-D2 resultante pela 
 enoil-CoA-hidratase, 
 3. Desidrogenação do L-b-hidroxiacil-CoA resultante pela 
 b-hidroxiacil-CoA- desidrogenase ligada à NAD 
 4. Clivagem por CoA do b-cetoacil-CoA resultante pela tiolase, para 
 formar acetil-CoA e um acil-CoA graxo encurtado em dois 
 carbonos. O acil-CoA graxo encurtado entra de novo na sequência de 
 reações. 
 ● Na segunda etapa da oxidação dos ácidos graxos, o acetil-Coa é 
 oxidado a CO2 no ciclo do ácido cítrico. 
 ● Uma grande fração do rendimento teórico de energia livre da oxidação 
 dos ácidos graxos é recuperada como ATP pela fosforilação oxidativa, 
 a etapa final da via oxidativa 
 ● Malonil-CoA, intermediário inicial na síntese de ácidos graxos, inibe a 
 carnitina- aciltransferase I, prevenindo a entrada dos ácidos graxos na 
 mitocôndria. 
 ● Isso bloqueia a degradação dos ácidos graxos enquanto ocorre a 
 síntese. 
 ● Defeitos genéticos na acil-CoA-desidrogenase de cadeia média resulta 
 em doenças humanas graves, assim como mutações em outros 
 componentes do sistema de b-oxidação. 
 ● A oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas enzimas 
 adicionais: a enoil-CoA- isomerase e a 2,4-dienoil-CoA-redutase. 
 ● Ácidos graxos de número ímpar são oxidados pela via de b-oxidação 
 gerando acetil-Coa e uma molécula de propionil-CoA. 
 ● Esta é carboxilada a metilmalonil-CoA, que é isomerizada a 
 succinil-CoA em uma reação catalisada pela metilmalonil-CoA mutase, 
 enzima que necessita de coenzima B12. 
 ● Os peroxissomos vegetais e animais, e os glioxissomos vegetais 
 fazem b-oxidação em quatro etapas semelhantes àquelas da via 
 mitocondrial em animais. 
 ● A primeira etapa de oxidação, no entanto, transfere elétrons 
 diretamente ao O2, gerando H2O2. 
 ● Os peroxissomos dos tecidos animais se especializam na oxidação de 
 ácidos graxos de cadeia muito longa e em ácidos graxos ramificados. 
 ● Nos glioxissomos, das sementes em germinação, a b-oxidação é um 
 passo na conversão de lipídeos estocados em uma variedade de 
 intermediários e produtos. 
 ● As reações da v-oxidação, que ocorrem no retículo endoplasmático, 
 produz intermediários acil-graxo dicarboxílicos, que podem sofrer b- 
 oxidação em qualquer uma das extremidades para gerar ácidos 
 dicarboxílicos curtos como o succinato. 
 ● As reações da a-oxidação degradam ácidos graxos ramificados, tal como 
 o ácido fitânico. 
 Corpos Cetônicos 
 ● A acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos 
 pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer conversão a “corpos 
 cetônicos”, acetona, acetoacetato e D-b- hidroxibutirato, para exportação 
 a outros tecidos. 
 ● A acetona, produzida em menor quantidade do que os outros corpos 
 cetônicos, é exalada. 
 ● O acetoacetato e o D-b- -hidroxibutirato são transportados pelo sangue 
 para outros tecidos que não o fígado (tecidos extra-hepáticos), onde são 
 convertidos a acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico 
 ● Fornecendo muito da energia necessária para tecidos como o músculo 
 esquelético e cardíaco e o córtex renal 
 ● O cérebro, que usa preferencialmente glicose como combustível, pode se 
 adaptar ao uso de acetoacetato ou D-b-hidroxibutirato em condições de 
 jejum prolongado, quando a glicose não está disponível. 
 ● A produção e exportação dos corpos cetônicos do fígado para tecidos 
 extra- -hepáticos permite a oxidação contínua de ácidos graxos no fígado 
 quando acetil-CoA não está sendo oxidada no ciclo do ácido cítrico 
 Os corpos cetônicos formados no fígado são exportados para outros 
 órgãos como combustível. 
 ● A primeira etapa na formação de acetoacetato , que ocorre no fígado é a 
 condensação enzimática de duas moléculas de acetl-CoA, catalisada 
 pela tiolase 
 ● Essa reação é simplesmente o inverso da última etapa da b-oxidação. 
 ● O acetoacetil-CoA então se condensa com acetil-Coa formando 
 b-hidroxi-b-metilglutaril- CoA (HMG-CoA) , clivado a acetoacetato livre e 
 acetil-Coa 
 ● O acetoacetato é reversivelmente reduzido pela 
 D-b-hidroxibutirato-desidrogenase a D-b- -hidroxibutirato . 
 ● Essa enzima é específica para o estereoisômero D; ela não atua 
 sobre L-b-hidroxiacil-CoAs e não deve ser confundida com a 
 L-b-hidroxiacil-CoA-desidrogenase da via de b-oxidação 
 ● A acetona é formada em quantidade muito pequena a partir de 
 acetoacetato, que é facilmente descarboxilado espontaneamente 
 ou pela ação da acetoacetato-descarboxilase 
 ● Como pessoas com diabetes não tratado produzem grandes 
 quantidades de acetoacetato, seu sangue contém quantidades 
 significativas de acetona, que é tóxica. 
 ● A acetona é volátil e provoca um odor característico ao hálito, que 
 algumas vezes é útil no diagnóstico da diabetes 
 ● Acetoacetato oxidado em D-b- Hidroxibutirato pela ação da enzima 
 D-bhidroxibutirato-desidrogenase. 
 ● O acetoacetato é ativado ao seu éster de coenzima A pela transferência 
 da CoA do succinil-CoA, intermediário do ciclo do ácido cítrico em uma 
 reação catalisada pela b-cetoacil-CoA-transferase, também chamada 
 tioforase. 
 ● O acetoacetil-CoA é então clivado pela tiolase gerando dois acetil-CoAs, 
 que entram no ciclo do ácido cítrico. 
 ● Assim, os corpos cetônicos são usados como combustível em todos os 
 tecidos, exceto o fígado, que carece de tioforase. 
 ● O fígado é, consequentemente, um produtor de corpos cetônicos para os 
 outros tecidos, mas não um consumidor. 
 ● A produção e exportação dos corpos cetônicos pelo fígado permite a 
 oxidação contínua de ácidos graxos com mínima oxidação de acetil- 
 CoA. 
 ● Quando os intermediários do ciclo do ácido cítrico são desviados para a 
 síntese de glicose pela gliconeogênese, por exemplo, a oxidação dos 
 intermediários do ciclo desacelera – bem como a oxidação de acetil-CoA. 
 ● Além disso, o fígado contém apenas uma quantidade limitada de 
 coenzima A, e quando a maior parte está comprometida com 
 acetil-CoA, a b-oxidação desacelera esperando por coenzima livre. 
 ● A produção e a exportação de corpos cetônicos liberam a coenzima 
 A, permitindo a contínua oxidação dos ácidos graxos. 
 Os corpos cetônicos são produzidos em excesso no 
 diabetes e durante o jejum 
 ● Jejum e diabetes melito não tratado leva à superprodução de corpos 
 cetônicos, com vários problemas médicos associados. 
 ● Durante o jejum, a gliconeogênese consome os intermediários do ciclo do 
 ácido cítrico, desviando acetil-CoApara a produção de corpos cetônicos. 
 ● No diabetes não tratado, quando o nível de insulina é insuficiente, os 
 tecidos extra- hepáticos não podem captar a glicose do sangue de 
 maneira eficiente, para combustível ou para conservação como gordura. 
 ● Nessas condições, os níveis de malonil-CoA (o material de início para a 
 síntese de ácidos graxos) caem, a inibição da carnitina- aciltransferase I 
 é aliviada, e os ácidos graxos entram na mitocôndria para ser degradado 
 a acetil-CoA – que não pode passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os 
 intermediários do ciclo foram drenados para uso como substrato na 
 gliconeogênese. 
 ● O acúmulo resultante de acetil-CoA acelera a formação de corpos 
 cetônicos além da capacidade de oxidação dos tecidos extra- hepáticos. 
 ● O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-b-hidroxibutirato 
 diminui o pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose . 
 ● A acidose extrema pode levar ao coma e em alguns casos à morte. 
 ● Os corpos cetônicos no sangue e na urina de indivíduos com diabetes 
 não tratado pode alcançar níveis extraordinários – uma concentração 
 sanguínea de 90 mg/mL (comparado com o nível normal de , 3 mg/100 
 mL) e excreção urinária de 5.000 mg/24h (comparado com uma taxa 
 normal de #125 mg/24h). 
 ● Essa condição é chamada cetose . 
 ● Indivíduos em dietas hipocalóricas, utilizando as gorduras armazenadas 
 no tecido adiposo como sua principal fonte de energia, também têm 
 níveis elevados de corpos cetônicos no sangue e na urina. 
 ● Esses níveis devem ser monitorados para evitar os riscos da acidose e 
 da cetose (cetoacidose).