oxidação ac.graxo

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CURSO DE MEDICINA – BIOQUÍMICA
 
Estudo Dirigido sobre Metabolismo de Lipídios 
Disciplina de Bioquímica – Professora Maria Izabel Pereira 
Aluna: Paola Tolotti Fernandes XIX-02
OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
Os lipídios oriundos tanto da alimentação como da reserva estão na forma de trialcilgliceróis. Estes desempenham um papel extremamente importante como fornecedores de energia nos animais.
Os ácidos graxos, energeticamente ricos, são ácidos orgânicos de cadeia longa, possuindo de 4 a 36 átomos de carbono. São formados por um único grupo carboxila e uma cauda hidrocarbonetos apolar, que confere aos lipídios sua natureza oleosa e gordurosa e, portanto, são insolúveis em água. Os ácidos graxos não ocorrem nas células livres, mas sim em formas covalentemente ligadas a diferentes classes de lipídios, a partir dos quais eles podem ser liberados por hidrólise química ou enzimática.
Os trialcilgliceróis são formados por uma molécula de GLICEROL unida a três cadeias de ÁCIDOS GRAXOS, que são os constituintes básicos dos lipídios. Cerca de 95% da energia biologicamente disponível dos trialcilgliceróis reside nos seus três ácidos graxos e apenas 5% desta energia é fornecida pelo glicerol. O glicerol pode ser convertido a diidroxiacetona fosfato e entrar na gliconeogênese ou na via glicolítica. 
A beta-oxidação ocorre nas mitocôndrias e consiste na degradação gradativa dos ácidos graxos até acetil-CoA. A liberação de energia contida nos ácidos graxos só ocorrerá no interior das mitocôndrias (matriz mitocondrial) onde eles se oxidam. Entretanto, como a membrana da mitocôndria não permite a entrada direta do ácido graxo, este terá que ser ativado e passar pela membrana através do transportador acil-carnitina/carnitina.
Etapas da oxidação do ácido-graxo:
1) Lipólise - trialcilglicerol é clivado em 3 moléculas de ácido graxo e 1 glicerol através de lipases.
2) Ativação do ácido graxo pela ação da acil-CoA sintetase em Acil-CoA graxo. Esse processo é irreversível, ocorre no CITOSOL e tem o gasto de 2 ATPs.
3) Introduzir o ácido graxo ativado (acil-CoA graxo) no interior da matriz mitocondrial para sofrer oxidação e para isso é utilizado um sistema específico de transporte (ACIL-CARNITINA /CARNITINA).
4) Beta-oxidação. 
BETA-OXIDAÇÃO
REAÇÕES DE UM CICLO DA BETA-OXIDAÇÃO
A cada volta na beta-oxidação é formado:
1-FADH2
2-NADH
3-Acetil CoA
4- 1 Ácido graxo com 2 carbonos a menos 
A partir desse ponto de formação das moléculas de ACETIL-CoA, o metabolismo das gorduras segue a mesma via do metabolismo dos carboidratos, ou seja, ocorre o ciclo de Krebs, a cadeia de transporte de elétrons e fosforilação oxidativa.
EXERCÍCIOS
1- A partir da degradação de um ácido graxo com 26 Carbonos, calcule quantos ATPs são formados.
 
26/2 – 1= 12 ( -1 devido a volta da cascata de beta-oxidação que libera já 2 ácidos graxos)
12x FADH2 (x1,5 ATP) =18 ATP
12x NADH (x2,5 ATP) =30 ATP
12 acetil- coA + 1 acetil- coA= 13acetil- coA entram no ciclo de Krebs e cada acetil-coA produz 3 NADH, 1 FADH2 E 1GTP, logo:
13x 3NADH (2,5) = 97,5ATP
13x 1FAHD2(1,5) =19,5 ATP
13x 1GTP= 13GTP= 13ATP
TOTAL DE ATPs: 18+30+97,5+ 19,5+ 13= 178ATPs ( -2ATPs) = 176 ATPs (Saldo final)
2- Com relação à formação dos corpos cetônicos, responda:
A) Quando irá ocorrer a formação dos corpos cetônicos? Quais os três corpos cetônicos?
Corpos cetônicos são produtos da transformação de lipídios em glicose, apresentam grupo funcional cetona, são sintetizados na matriz mitocondrial dos hepatócitos (fígado) a partir de um excesso acetil-coA causado pelo excesso de lipólise causado por uma baixa glicemia, ou seja, jejum prolongado que aumenta a lipólise. Acetoacetato, D-β-hidroxibutirato e acetona
B) Explique com suas palavras e detalhadamente como ocorre a formação dos corpos cetônicos.
Corpos cetônicos são produtos da transformação de lipídios em glicose, apresentam grupo funcional cetona, são sintetizados na matriz mitocondrial dos hepatócitos (fígado) a partir de um excesso acetil-coA causado pelo excesso de lipólise causado por uma baixa glicemia, ou seja, jejum prolongado que aumenta a lipólise. A cetogênese (síntese de corpos cetônicos) acontece na mitocôndria das células do fígado. O fígado esta fazendo gliconeogenese para a produção de glicose, com isso esta utilizando oxaloacetato e o acetil-coA não poderá se combinar com o mesmo para a formação de citrato e iniciar o ciclo de Krebs, tendo-se então um excedente de acetil-coA. No fígado dentro da mitocôndria o acetil-coA acumulado sofrera ação das tiolases e se juntarão para a formação dos corpos cetonicos (acido acetoacetico ou acetoacetato). Estes corpos cetonicos sairão da mitocôndria e serão lançados na corrente sanguínea aonde irão para os tecidos neural (cérebro) e muscular que são consumidores do mesmo para produção de energia. O beta-hidroxibutirato como combustível para os tecidos extra-hepáticos é levado pela corrente sanguínea e é convertido em acetoacetato.
C) De que maneira a disponibilidade de oxaloacetato determina a via metabólica que será tomada pelo acetil-CoA na mitocôndria hepática.
Altas concentrações relativas de oxalacetato: A Acetil-CoA entra normalmente no Ciclo do Ácido Cítrico, sendo sistematicamente oxidada para fornecer substratos energéticos. Baixas concentrações relativas de oxalacetato: A Acetil-CoA é desviada para a via cetogênica., formando CoA livre e permitindo a continuidade da beta-oxidação.
D) Explique Hálito cetônico e cetoacidose.
Em casos de diabetes mellitus ou jejum prolongado, nosso organismo busca outras formas de compensar a indisponibilidade de glicose como fonte de energia – já que, no caso da diabete, a ausência da insulina impede o uso da glicose disponível e, no caso de jejum prolongado, a própria glicose está ausente ou em baixas concentrações.
A glicose é a fonte primeira de energia para as nossas células, principalmente para as de nosso cérebro e músculos. Entretanto, no caso de diabetes e jejum prolongado, o organismo identifica a falta de suprimentos e busca outras formas de obter energia. Assim, para obter glicose, utiliza moléculas de oxaloacetato para entrar na via da neoglicogênese a fim de disponibilizá-la.
Há, também, a quebra de ácidos graxos para obtenção de energia. Nesse processo, há a liberação da acetil coenzima A. Como esta última só consegue entrar no Ciclo de Krebs se unindo ao oxaloacetato, é degradada a corpos cetônicos: acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona. Esses componentes podem suprir a falta de fontes de energia em casos de escassez de glicose, priorizando-as para o cérebro e sangue. Entretanto, na falta de glicose, os corpos cetônicos também podem suprir o déficit energético das células nervosas e sanguíneas (75% das necessidades energéticas do cérebro são atendidas pelo acetoacetato, nestes casos).
O fígado é o principal órgão que produz tais substâncias. Estas vão de suas mitocôndrias para o sangue, que as transporta. A produção excessiva destes compostos é denominada cetose, podendo causar acidez sanguínea – cetoacidose – a longo prazo. A acetona, dificilmente oxidada e volátil é eliminada pela urina (cetonúria) e expelida pela boca, conferindo um odor característico, bastante similar ao de frutas envelhecidas, denominado hálito cetônico.
E) Defina cetólie e cetogênese.	Comment by Admin: 
Cetogênese é o processo de produção de corpos cetônicos  pelo fígado ( acetoacetato, B-hidroxibutirato e acetona) durante um jejum prolongado ou quadro diabético. Nessa situação o organismo intensifica a lipólise visando aumentar a concentração de acetil-CoA dentro da mitocôndria (para gerar energia via ciclo de krebs ou corpo cetônico). Ocorre no fígado onde está acontecendo simultaneamente a gliconeogênese (condições de jejum intenso ou ausência de carboidratos na alimentação). Aumentando-se a gliconeogênese aumenta o consumo de oxaloacetato, o ciclo de Krebs é inibido e o Acetil-CoA é direcionado à produção de corpos cetônicos: acetoacetato, B-hidroxibutirato e acetona.
Jáa oxidação completa dos corpos cetonicos, ou seja, o processo no qual os corpos cetônicos sã o convertidos em energia chama-se cetólise . A cetólise ocorre nas mitocôndrias das células que estão necessitando de energia. Sendo assim, o cérebro pode usar de forma indireta aos ácidos gordos como fonte de energia, por meio de uma vi a metabólica adaptada a condições de escassez. Se não fosse dessa forma, o cérebro teria de ser sustentado pela glicose derivada das reservas proteicas, (músculos). Portanto, a cetólise não é mais do que uma adaptação extremamente eficiente e eficaz em jejum prolongado ; a fim de se sustentar a vida. Enquanto a cetogênese é a via metabólicq de síntese de corpos cetônicos e é exclusivamente realizada pelo fígado, a cetólise é um processo extra - hepático de degradação dos corpos cetônicos., e que se associam muito bem com o interesse do organismo. 
Caso Clínico 1 - Deficiência da carnitina.
Uma moça de 19 anos de idade foi remetida a um centro médico universitário porque se cansava facilmente e apresentava pouca tolerância a exercício. Exame neurológico cuidadoso revelou certa fragilidade muscular em suas extremidades. Várias biópsias musculares foram feitas. O exame microscópico indicou que o músculo estava cheio de vacúolos contendo lipídios. Dosagens químicas indicaram que estes materiais musculares continham quantidades grandamente aumentadas de triacilglicerol, mas apenas um sexto da quantidade de carnitina presente em materiais de biópsias obtidas de outros pacientes que não tinham nenhuma doença muscular primária.
Questões bioquímicas
1- Qual é a principal função intracelular da carnitina?
A carnitina é um complexo proteico presente em todas as mitocôndrias do corpo. Este composto de aminoácidos tem recebido atenção por ser um dos responsáveis pela oxidação lipídica de modo que tem sido vendido como um fat burner. Para que os ácidos graxos de cadeia longa atravessem a membrana mitocondrial para serem oxidados, há o auxílio da carnitna-palmitoil transferase, cuja concentração pode ser manipulada pela suplementação de carnitina.
2- Você esperaria que a β-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa estivesse inibida nesta paciente?
Sim, pois os ácidos graxos de cadeia longa, são impermeáveis às membranas, portanto, necessitam do sistema de transporte da carnitina para chegarem dentro da mitocôndria onde sofreriam b-oxidação.
3- Você esperaria que a oxidação de piruvato (derivado da glicose) pudesse estar inibida nesta paciente?
Sim, a carnitina se liga a acetil-CoA para formar a acetilcarnitina e CoA livre, porém como a carnitina está deficiente, não ocorre esse processo, desencadeando um acumulo de acetil-CoA, que inibe o complexo piruvato desidrogenase, responsável pela oxidação do piruvato
4- Como a deficiência de carnitina poderia responder pelo acúmulo de triacilglicerol nos músculos?
As acil -CoA acumuladas no interior do citoplasma acabam sendo depositadas em gotículas de triacilglicerol entre as fibras musculares, o que explica os sintomas de fraqueza muscular nesses pacientes. Esses indivíduos, quando submetidos a um jejum prolongado (como o descrito no teste clínico -laboratorial realizado com a paciente), não podendo produzir ATPs através da β -oxidação, deixam de ajudar o organismo a economizar glicose durante o jejum, o que leva a episódios de: (a) hipoglicemia, pelo consumo forçado de glicose; (b) hiperamonemia, por não haver ATP sufi ciente para realizar o ciclo da ureia; (c) falta de corpos cetônicos para alimentar o cérebro. Em casos mais graves essas condições podem levar ao coma, ocasionalmente observado em algumas crianças.