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UC10 | P4 – UNIT AL Proliferação celular [Aula|1] ADAPTAÇÕES CELULARES Adaptações são alterações reversíveis no tamanho, número, fenótipo, atividade metabólica ou funções das células, em resposta a modificações em seu meio ambiente aumento do tamanho das células → resulta no aumento do tamanho do órgão afetado. Não possui novas células, apenas células maiores. O tamanho aumentado das células é devido à síntese e à incorporação de novos componentes estruturais intracelulares. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica. É causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento. Útero normal X Útero gravídico aumento no número de células em um órgão ou tecido em resposta a um estímulo. Há um aumento no número de células → somente ocorre em tecidos que contêm células capazes de se dividir Hiperplasia fisiológica: ocorre devido à ação de hormônios ou fatores do crescimento – quando há necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos hormônio-sensíveis (hiperplasia hormonal); quando há necessidade de aumento compensatório após lesão ou ressecção (hiperplasia compensatória) Hiperplasia patológica: ocorre devido à ação excessiva ou inapropriada de hormônios ou fatores de crescimento sobre suas células-alvo. Embora a hiperplasia seja diferente do câncer, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode, eventualmente, surgir UC10 | P4 – UNIT AL alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular → representa uma resposta adaptativa em que um tipo de célula sensível a um determinado estímulo nocivo é substituído por outro tipo de célula que é mais capaz de suportar o ambiente adverso. Alteração no fenótipo das células diferenciadas, frequentemente em resposta à irritação crônica, tornando as células mais capazes de resistir ao estímulo nocivo; Quase sempre é encontrada em associação com os processos de dano, reparo e regeneração teciduais. Normalmente induzida por alteração na via de diferenciação de células-tronco do tecido; Pode resultar em funções reduzidas ou aumento da propensão para a transformação maligna crescimento desordenado das células → é caracterizada por alterações que incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetural. Proliferação celular exacerbada, perda da arquitetura do tecido e anaplasia (células teciduais com características imaturas) As células displásicas podem exibir pleomorfismo considerável e frequentemente contêm núcleos hipercromáticos grandes com uma grande razão núcleo-citoplasma. Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão não penetra na membrana basal, ela é considerada como uma neoplasia pré-invasiva e é denominada carcinoma in situ. Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo. Displasias leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio podem ser completamente reversíveis. UC10 | P4 – UNIT AL significa ‘’novo crescimento’’ → uma neoplasia pode ser definida como um distúrbio do crescimento celular que é desencadeado por uma série de mutações adquiridas que afetam uma única célula e sua progênie clonal. Todos os tumores apresentam dois componentes básicos: (1) parênquima tumoral, com células neoplásicas clonais; (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e números variáveis de células do sistema imune inato e adaptativo. A classificação dos tumores e seu comportamento biológico são baseados principalmente no componente parenquimatoso, mas seu crescimento e disseminação são criticamente dependentes do seu estroma As neoplasias benignas e malignas são diferenciadas na prática médica por meio de 4 características fundamentais, que incluem: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase. Diz-se que um tumor é benigno quando seus aspectos micro e macroscópicos são considerados relativamente inocentes, significando que ele permanece localizado, não se disseminará para outras áreas e geralmente pode ser removido por cirurgia local, É pequeno, bem demarcado, possui lento crescimento, pouco invasivo, não infiltrável e bem diferenciado. Os tumores malignos podem invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para áreas distantes (metastatizar), levando à morte São referidos coletivamente como cânceres, um derivado da palavra latina caranguejo, pois costumam se aderir a qualquer região na qual estejam, de maneira obstinada. As neoplasias malignas caracterizam-se por apresentarem uma ampla gama de diferenciação celular, desde bem diferenciadas até células completamente indiferenciadas; possuem rápido crescimento com alto grau de disseminação (metástase) Neoplasias malignas que são compostas por células pouco diferenciadas são denominados anaplásicas. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma marca da malignidade. (O termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico se assemelham às células parenquimatosas normais) Tumores mal diferenciados (indiferenciados) tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados. Na maioria das neoplasias benignas e malignas, todas as células parenquimatosas se assemelham entre si. Com pouca frequência, contudo, a diferenciação divergente de um único clone neoplásico cria um tumor misto. Esses tumores contêm componentes epiteliais esparsos em meio a um estroma mixoide que pode conter ilhas de cartilagem ou osso. Todos esses elementos surgem de um único clone capaz de produzir tanto células epiteliais quanto mioepiteliais; portanto, a designação de preferência para tais neoplasias é adenoma pleomórfico UC10 | P4 – UNIT AL NOMENCLATURA DOS TUMORES A nomenclatura dos tumores benignos é designada ligando o sufixo -oma ao nome do tipo de célula a partir do qual se origina o tumor. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem essa regra. Por outro lado, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa; alguns são classificados com base em suas células de origem, outros no padrão microscópico, e ainda outros em sua arquitetura macroscópica. A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado para as neoplasias benignas, com adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem em tecidos mesenquimais sólidos são geralmente chamados de sarcoma. Enquanto os que surgem de células formadoras de sangue são as leucemias ou linfomas. As neoplasias malignas de origem nas células epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são denominados carcinomas Vasos sanguíneos Vasos linfáticos Mesotélio Revestimento cerebral Células hematopoiéticas Tecido linfoide Liso Estriado Escamoso estratificado Células basais da pele ou anexos Revestimento epitelial de glândulas ou ductos Vias respiratórias Epitélio renal UC10 | P4 – UNIT AL Células hepáticas Epitélio do trato urinário (transicional) Epitélio placentário Epitélio testicular (células germinativas) Tumores de melanócitos Glândulas salivares Origem renal Células totipotentes em gônadas ou restos embrionários GLÂNDULA PRÓSTATA A próstata é a maior glândula genital acessória envolta por uma cápsula. No adulto, o parênquima prostático pode ser dividido em 4 zonas: Zona periférica, consiste em glândulas ramificadas compostas. – local onde mais ocorre carcinomas Zona central, com glândulas mucosas periuretrais Zona de transição, com glândulas submucosas periuretrais – local onde mais ocorre hiperplasia Zona periuretral A glândula prostática consiste em 30 a 50 glândulas tubuloalveolares ramificadas que lançam seu conteúdo na uretra prostática por meio de ductos excretores longos. UC10 | P4 – UNIT AL Em cada zona da próstata, o epitélio glandular geralmente é simples colunar ou pseudoestratificado colunar, mas podem ser observadas placas constituídas por epitélio simples cuboide, pavimentoso O lúmen contém concreções (corpos amiláceos) ricos em glicoproteínas e, às vezes, um local de deposição de cálcio Essas glândulas são separadas por um estroma fibromuscular abundante, composto de tecido conjuntivo denso não modelado Os andrógenos testiculares controlam o crescimento e a sobrevida das células prostáticas A próstata secreta fosfatase ácida prostática (PAP), fibrinolisina, ácido cítrico e antígeno prostático específico (PSA). HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB) É o aumento benigno da glândula prostática, que pode restringir o fluxo da urina através da uretra prostática → Resulta de hiperplasia nodular das células do estroma prostático e células epiteliais, e muitas vezes leva a obstrução urinária. Consiste em crescimento nodular do órgão por proliferação não neoplásica das glândulas e do estroma prostáticos, quando suficientemente grandes, comprimem e estreitam o canal uretral causando a obstrução da uretra Os nódulos hiperplásicos originam-se nos lobos laterais e médio, a partir do grupo glandular interno (glândulas mucosas e submucosas). A HBP é atribuída a conversão da testosterona no andrógeno DHT (di-hidrotestosterona), através da enzima 5α- redutase (SRD5A2) – na senilidade, os níveis de testosterona diminuem, porem os níveis de DHT permanecem constantes (menor T + maior DHT = HBP) A testosterona se converte em DHT pela ação da enzima 5α-redutase (SRD5A2) – essa enzima é localizada quase inteiramente nas células estromais. Portanto, as células estromais são responsáveis pelo crescimento prostático dependente de andrógeno. A testosterona e DHT ligam-se aos receptores de andrógenos – desempenham importante papel no desenvolvimento da glândula prostática A DHT é mais potente do que a testosterona porque tem maior afinidade pelos receptores de andrógenos nas células e forma um complexo mais estável com esses receptores. Ligação da DHT ao receptor induz a transcrição de genes que codificam fatores de crescimento, que promovem proliferação de células epiteliais e do estroma prostático – Os mais importantes entre esses são os fatores de crescimento de fibroblasto (FGF) e o fator transformante do crescimento (TGF)-β UC10 | P4 – UNIT AL FGFs, produzidos por células do estroma, são reguladores parácrinos de crescimento epitelial estimulados por androgênio durante o desenvolvimento prostático embrionário, e algumas dessas vias podem ser ”redespertadas” na idade adulta para produzir o crescimento da próstata na HBP. O TGF-β serve como um agente mitogênico para fibroblastos e outras células mesenquimais, mas inibe a proliferação epitelial. Embora a causa final da HPB seja desconhecida, acredita-se que os fatores de crescimento induzidos por DHT atuem aumentando a proliferação das células estromais e diminuindo morte das células epiteliais. O tratamento consiste na administração de de α1-bloqueadores, com finalidade de diminuir a contratilidade da musculatura da uretra prostática, e inibidores da enzima 5α-redutase, para que se tenha o bloqueio da conversão de testosterona em DHT, consequentemente causando a hipotrofia glandular e diminuição do volume prostático é originada quase exclusivamente na porção interna da glândula prostática (zona de transição) inicialmente são compostos quase totalmente por células estromais e mais tarde surgem nódulos predominantemente epiteliais. varia conforme os lobos acometidos e a constituição histológica do nódulo. Nódulos compostos primariamente por estroma fibromuscular são cinza-pálidos e duros; Nódulos que contêm principalmente glândulas são amarelo-rosados e moles Os nódulos hiperplásicos são constituídos predominantemente por estroma, estroma e tecido glandular ou, mais raramente, predominantemente por glândulas. A proliferação glandular assume a forma de agregados de glândulas cisticamente dilatadas pequenas ou grandes, revestidas por duas camadas de células, uma camada colunar interna e uma camada externa cuboide ou achatada A hiperplasia nodular não é considerada uma lesão pré-maligna. A próstata apresenta nódulos hiperplásicos bem delimitados, em sua maior parte constituídos por estroma e glândulas (nódulos estrômato-glandulares). As células epiteliais são colunares, com citoplasma claro de aspecto mucoso, e são mais altas que as da próstata normal. As dobras do epitélio glandular são também mais pronunciadas que na glândula normal. As glândulas são formadas por uma dupla camada de células epiteliais: a mais interna, de células colunares proeminentes, e uma camada periférica de células basais achatadas, que pode ser descontínua Nódulo hiperplásico do tipo estromatoglandular à direita e do tipo estromatoso à esquerda Dupla população celular típica: podem ser vistas a camada de células colunares internas e a camada de células basais achatadas externas. UC10 | P4 – UNIT AL ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA (CÂNCER DE PRÓSTATA) é tipicamente uma doença de homens com mais de 50 anos de idade, faixa etária em quem é bastante comum. Aumenta de 20% em homens na faixa dos 50 anos, para aproximadamente 70% em homens entre 70 e 80 anos de idade. É o terceiro tumor maligno mais frequente no sexo masculino. idade, raça, história familiar, níveis hormonais, influencias ambientais e hábitos alimentares De acordo com o comportamento biológico, o adenocarcinoma prostático apresenta-se sob duas formas Adenocarcinoma clínico – É o carcinoma que se manifesta clinicamente e, se não tratado, evolui com extensão extraprostática, infiltração de órgãos vizinhos e metástases, como acontece em neoplasias malignas de outros órgãos Adenocarcinoma latente ou dormente – é neoplasia apenas histológica que não evolui necessariamente para carcinoma clínico ou evolui de forma lenta. Corresponde a uma neoplasia que não atingiu todas as etapas necessárias da carcinogênese para que as células neoplásicas adquiram o potencial de infiltração local e metastatização. O câncer de próstata tem origem nas glândulas prostáticas principais da zona periférica, com localização mais distante da uretra. Os sintomas urinários não estão presentes no estágio precoce e, com frequência, detecta-se o crescimento do tumor pelo toque retal, pela elevação dos níveis séricos de PSA ou por dor nas costas causada por metástase vertebral. A carcinogênese consiste primeiro no surgimento de lesões pré-cancerosas, em seguida o aparecimento do adenocarcinoma histológico, que pode se tornar um adenocarcinoma clinico ou latente Pode advir de alterações genéticas e epigeneticas em genes associados a neoplasia como: amplificação de oncogenes (ex. MYC); deleção de genes supressores de tumores (Ex: TP53, PTEN); silenciamento gênico por mecanismo epigenético; fusão gênica; ativação da via P13K/AKT (ocorre por mutacao do gene PTEN) Os cânceres de próstata expressam níveis altos de receptores androgênicos, e a sinalização através do receptor androgênico resulta em crescimento, progressão e invasão pelo câncer de próstata. UC10 | P4 – UNIT AL o carcinoma clínico confinado à próstata pode se apresentar em forma de um nódulo endurecido detectado pelo toque retal; a consistência dura, não raro pétrea, deve-se à presença de estroma fibroso abundante (aspecto cirroso). Em alguns casos, contudo, o componente fibroso pode faltar (aspecto medular) e o nódulo não é endurecido. É constituído por pequenos ácinos que se infiltram difusamente no estroma. Osnúcleos das células neoplásicas mostram-se em geral vesiculosos e com nucléolos evidentes. Um dos aspectos frequentes é o arranjo cribriforme, em que a neoplasia mostra glândulas no interior de glândulas. As glândulas tipicamente são menores que as glândulas benignas e estão revestidas por uma camada única de epitélio cuboide ou colunar baixo. As glândulas do adenocarcinoma de próstata são mais aglomeradas e caracteristicamente não possuem ramificações e dobras papilares. O citoplasma das células tumorais varia de pálido- claro até um aspecto anfofílico nítido. Os núcleos são grandes e muitas vezes contêm um ou mais nucléolos grandes. Existe alguma variação no tamanho e na forma do núcleo, mas em geral o pleomorfismo não é acentuado. Figuras mitóticas são raras. O tumor é constituído por células pequenas e claras com discreto pleomorfismo nuclear. Podem estar em arranjo sólido (sem formar glândulas) ou formar microácinos glandulares dispostos muito proximamente entre si (chama-se a isto caráter medular). O carcinoma infiltra a próstata, da qual ainda se observam algumas glândulas remanescentes e feixes de músculo liso. A) Fotomicrografia de pequenos focos de adenocarcinoma da próstata, demonstrando pequenas glândulas aglomeradas entre glândulas benignas maiores. B) Maior ampliação mostra várias pequenas glândulas malignas com núcleos aumentados, nucléolo proeminente e citoplasma escuro, em comparação com a glândula benigna maior (topo). UC10 | P4 – UNIT AL : tumor/N, linfonodos regionais/metástase: Carcinoma de próstata mostrando invasão perineural pelas glândulas malignas. Compare à glândula benigna (à esquerda) UC10 | P4 – UNIT AL define o grau do Adenocarcinoma de próstata → A escala classifica a citoarquitetura tecidual, baseado na diferenciação glandular, em 5 graus distintos, sendo nessa graduação as células do câncer comparadas às células prostáticas normais. Dessa forma, o grau 1 é o mais bem diferenciado e menos agressivo, possuindo melhor prognóstico, e o grau 5 é o menos diferenciado e mais agressivo, com pior prognóstico → Devido à característica multifocal da doença, são encontrados, geralmente, pelo menos 2 graus distintos na amostra de biópsia, e a soma dos dois padrões encontrados gera a pontuação final, caracterizando o escore de Gleason. → Quando apenas um padrão é encontrado, duplica-se o grau para o escore. → O escore de Gleason varia de 2 a 10.
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