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81 BIOQUÍMICA Unidade II 5 LIPÍDIOS 5.1 Estrutura e função dos lipídios Os lipídios são substâncias químicas relativamente apolares e, por isso, apresentam a característica de serem solúveis em substâncias apolares (lipossolubilidade); ao mesmo tempo, não são solúveis em água (hidrofóbicas), porque a água é um solvente polar. Em geral, os lipídios são solúveis em solventes orgânicos, como acetona, álcool isopropílico, éter, clorofórmio e benzeno. Quimicamente, pode-se conceituá-los como sendo ésteres de ácidos graxos, ou seja, substâncias químicas obtidas a partir da reação entre um ácido graxo (composto orgânico que contém um grupamento carboxila (COOH ou COO-) na extremidade da cadeia carbônica que o caracteriza como um ácido carboxílico cujo número de átomos de carbono na cadeia carbônica é maior ou igual a 4 e um álcool (compostos orgânicos que possuem pelo menos uma hidroxila ligada a um carbono). O organismo humano tem uma elevada capacidade de armazenar gordura em seu tecido adiposo. E uma das várias funções dos lipídios é reservar energia. Além disso, funcionam como: componentes estruturais, como os fosfolipídios e os esteróis que fazem parte da membrana plasmática; coenzimas, na forma de vitamina A e K; hormônios, na forma de vitamina D e prostaglandinas; transportadores na forma de lipoproteínas; isolante térmico e protetor do organismo contra injúrias mecânicas. Os lipídios também funcionam como solventes das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K e são divididos em ácidos graxos, triacilgliceróis, glicerofosfolipídios, esfingolipídios e esteroides. Os ácidos graxos apresentam como grupamento funcional a carboxila, que é característico da função orgânica ácido carboxílico. C O OH Figura 78 – Grupo carboxila e função orgânica ácido carboxílico Além do grupo carboxila, os ácidos graxos têm uma cadeia carbônica que pode variar entre 4 e 36 átomos de carbono. Os ácidos graxos são compostos anfifílicos ou anfipáticos, pois o grupo carboxila representa a parte polar da molécula, e a cadeia carbônica, a parte apolar. 82 Unidade II A cadeia carbônica é a responsável pela baixa solubilidade do ácido graxo em água. Quanto mais longa ela for, menor será a solubilidade. O grupo carboxila é o responsável pela pequena solubilidade apresentada por ácidos graxos de cadeia curta. Os ácidos graxos podem ser saturados, ou seja, só apresentar simples ligações entre os átomos de carbono; ou insaturados, ou seja, ter uma ou mais duplas ligações entre átomos de carbono. As cadeias carbônicas dos ácidos graxos saturados são flexíveis e distendidas, já os ácidos graxos insaturados apresentam dobras rígidas na molécula em que existe uma dupla ligação. C C 0- 0-O O A. B. Figura 79 – A) ácido graxo saturado; B) ácido graxo insaturado As propriedades físicas dos ácidos graxos – por exemplo, o ponto de fusão – dependem do tamanho da cadeia carbônica e da ocorrência ou não de insaturações. Observação A bainha de mielina é encontrada nos axônios das células nervosas e contém grande quantidade de um tipo de lipídeo chamado esfingolipídio, que permite a rápida transmissão dos impulsos nervosos. Caso ocorra perda ou diminuição da eficiência da bainha de mielina, a transmissão dos impulsos nervosos fica prejudicada. Na doença autoimune esclerose múltipla, que afeta o sistema nervoso central (cérebro, nervos ópticos e a medula espinal), o sistema imunológico do corpo confunde as células saudáveis do corpo humano, no caso os neurônios, com intrusas, e as destrói de forma progressiva, degradando a bainha de mielina. Não se sabe ao certo a causa dessa doença, mas há indícios de que a predisposição genética, a exposição a algum agente ambiental e até a exposição a alguns vírus podem ter relação com o início da doença. 83 BIOQUÍMICA Aquelas moléculas com maior cadeia carbônica têm maior quantidade de interações e, portanto, o maior ponto de fusão (figura a seguir). Menor cadeia carbônica Menor quantidade de ligações intermoleculares Menor ponto de fusão Maior cadeia carbônica Maior quantidade de ligações intermoleculares Maior ponto de fusão Figura 80 – Relação entre o tamanho da cadeia e o ponto de fusão Já as cadeias com maior quantidade de insaturações têm menor quantidade de interações entre as moléculas e, portanto, possuem menor ponto de fusão (figura a seguir). Cadeia saturada Maior quantidade de ligações intermoleculares Maior ponto de fusão Cadeia insaturada Menor quantidade de ligações intermoleculares Menor ponto de fusão Figura 81 – Relação entre a presença ou não de insaturações e o ponto de fusão Resumindo, pode-se dizer que a temperatura de fusão diminui com o número de insaturações e aumenta com o comprimento da cadeia. A nomenclatura desses compostos especifica o tamanho da cadeia carbônica e a quantidade de duplas ligações separadas por dois pontos. Por exemplo, o ácido palmítico pode ser representado por 16:0, pois tem 16 átomos de carbono e é um ácido graxo saturado; o ácido oleico é representado por 18:1, pois tem 18 carbonos e uma dupla ligação. As posições das duplas ligações são representadas com um delta seguido por números subscritos que indicam a posição da dupla ligação. Se um ácido graxo tem 20 carbonos e uma dupla ligação entre os carbonos 9 e 10 e outra entre os carbonos 12 e 13, será representado da seguinte maneira: 20:2∆9,12. Existem certos ácidos graxos (AG) que não são fabricados pelos animais, mas são extremamente necessários para várias funções, por exemplo: constituir membranas. São poli-insaturados, com duplas ligações cis da família -3 ou -6, necessitando obrigatoriamente serem ingeridos pela alimentação. 84 Unidade II Por essa razão, são chamados de essenciais. Em termos de número de instauração, as gorduras insaturadas se subdividem em gorduras monoinsaturadas (ômega-9) e poli-insaturadas (ômega-3 e ômega-6). As fontes e funções desses ácidos graxos estão melhores descritas a seguir: • Ômega-3 (OM-3): são ácidos graxos que apresentam diversas ligações duplas e poli-insaturadas, sendo que a primeira ligação dupla pode ser encontrada nos terceiro e quarto átomos de carbono (a primeira insaturação está entre 3 ºC e 4 ºC a partir do radical metil), tendo como ponto de partida a extremidade oposta do grupo funcional, grupo ácido carboxílico, que é a parte final da cadeia carbônica. De modo geral, ela abaixa os triglicerídes e LDL-colesterol e aumenta o HDL-colesterol, controlando doenças cardiovasculares inflamatórias e hipertensão. • Ácido alfa-linolênico (poli-insaturado): também chamado de ácido α-linolênico (ALA), é descrito como (C18H30O2): CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-COOH. Entre as diversas moléculas de OM-3 existentes, as mais importantes sob o ponto de vista de manutenção do estado de equilíbrio dinâmico e da saúde em seres humanos são: ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA). No que diz respeito às cadeias carbônicas, as moléculas de OM-3 possuem cadeias carbônicas curtas ou longas. Entre os alimentos que contêm os OM-3 de cadeia curta, podem-se destacar os encontrados em vegetais verdes (brócolis, rúcula, couve, espinafre e alface) e óleos vegetais (soja, girassol, milho e sementes de linhaça e nozes); já as longas são encontradas nos peixes de águas frias (salmão, truta, sardinha, óleo de fígado de bacalhau). • Ômega-6: encontrados na castanha de caju, na semente de uva, no amendoim, no óleo de milho, de algodão, de soja, de girassol e nas nozes. São identificados com as siglas AL e AA. Ácidos graxos n-6, conhecidos como ácidos graxos ω-6 ou ácidos graxos ômega-6, são uma família de ácidos graxos insaturados que têm em comum uma ligação dupla carbono-carbono na posição n-6, ou seja, na sexta ligação a partir de sua terminação (a primeira insaturação está entre o 6 ºC e 7 ºC a partir do radical metil). O ômega-6 reduz o colesterol ruim (LDL) e os triglicérides, prevenindo doenças cardiovasculares, pois,dessa forma, evita o depósito de gordura (colesterol) nas paredes das artérias (aterosclerose), uma das principais causas de infarto do miocárdio e de derrames. Também atua positivamente no sistema imunológico, na regulação da temperatura corporal e na perda de água pelo corpo. Deve haver a ingestão equilibrada de ômega-3 e ômega-6, pois este último pode desencadear efeitos inflamatórios devido à conversão de ácido araquidônico (20:4n-6) em eicosanoides como prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos, mediadores inflamatórios. • Ômega-9: ácido graxo monoinsaturado, ou seja, possui apenas uma insaturação entre o 9 ºC e o 10 ºC. Não é um ácido graxo essencial, já que pode ser sintetizado pelo organismo humano a partir da ingestão do ômega-3 e ômega 6. O nome ômega-9 significa uma ligação dupla C=C no nono carbono a partir da extremidade oposta à carboxila. É importante para a regulação da temperatura do corpo, para a produção de hormônios sexuais como o estrogênio e a progesterona, e também para o aumento da absorção de vitaminas A, D, E e K no corpo. Os alimentos que os contêm são: semente de girassol, avelã, macadâmia, óleo de soja, azeite, amêndoa e noz. Um dos mais importantes é o ácido oleico (18 carbonos). O ômega-9 é muito indicado para quem pratica exercícios regularmente, pois é ótima fonte de energia. 85 BIOQUÍMICA Diversos estudos publicados demonstraram que dietas ricas em OM-3 são capazes de diminuir a intensidade do processo inflamatório (efeito anti-inflamatório) e as disfunções e sequelas cardíacas causadas pela ocorrência de infarto do miocárdio. Além disso, observou-se que tais substâncias reduziram a taxa de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, assim como também houve redução da concentração plasmática de diversas citocinas inflamatórias como, por exemplo, o fator de necrose tumoral ou tecidual (TNFα) e as interleucinas (IL-1 e IL-6), relacionadas à morte súbita em modelos animais de epilepsia. Os glicerídeos ou acilgliceróis são compostos nos quais há a união de uma molécula de glicerol e ácidos graxos. Entre eles estão os triacilgliceróis, triglicerídeos ou triglicérides (TG). Esses ésteres são formados por moléculas de glicerol (álcool) ligadas a uma, duas ou três moléculas de AG. Nos animais vertebrados, ficam armazenados no tecido adiposo, principalmente sob a pele, já que os lipídeos são ótimos isolantes térmicos. Também podem ser armazenados nas sementes de muitas plantas com a função de fornecer energia para a germinação. A vantagem de armazenar triacilgliceróis em vez de polissacarídeos glicogênio e amido é que fornecem mais energia, e como são hidrofóbicos, não há água ao seu redor (água de hidratação). Possuem a função de reserva energética, e independentemente do tipo de AG que têm, seu valor calórico é de 9 kcal/g. Em função de seu elevado teor energético e por serem insolúveis em água, o organismo é capaz de armazená-los em quantidade muito maior (e em volume mais compacto) do que o glicogênio. Caso os TG tenham apenas AG saturados, podem ser chamados de gordura – a qual é de origem animal e sólida ou pastosa à temperatura ambiente. Caso tenham AG insaturados, podem ser chamados de óleos. São líquidos em temperatura ambiente (25 ºC) e podem ser de origem vegetal (soja, milho, girassol, canola, oliva) ou animal (óleo de peixe). A. C. B. CH2 CH2 Ácido graxo Ácido graxo Ácido graxo Gl ic er ol OH O CO O CO Cadeia carbônica dos ácidos graxos O CO OH OH CH2 CH2 CH2 CH2 Figura 82 – A) glicerol; B) representação esquemática da molécula de triacilglicerol; C) representação da ligação entre o glicerol e as moléculas de ácidos graxos 86 Unidade II A ligação entre a molécula de glicerol e as moléculas de ácidos graxos ocorre através do grupo OH do glicerol e do grupo carboxila dos ácidos graxos, resultando em grupo funcional da função orgânica éster. Como o grupo OH do glicerol, que forma ligações de hidrogênio com a água, está envolvido na ligação com as moléculas de ácido graxo, a solubilidade da molécula de triacilglicerol diminui. As moléculas de ácidos graxos podem ser iguais, formando os triacilgliceróis simples, ou podem ser variadas, formando os triacilgliceróis mistos; sendo que estes últimos constituem a maioria dos triacilgliceróis naturais. Os triacilgliceróis, nos animais vertebrados, ficam armazenados nos adipócitos, células que constituem o tecido adiposo, e preenchem quase a totalidade da célula. O tecido adiposo se encontra sob a pele, na cavidade abdominal e nas glândulas mamárias. Os triacilgliceróis também são armazenados nas sementes de muitos tipos de plantas, fornecendo energia para a germinação. Armazenar triacilgliceróis é vantajoso se comparado ao armazenamento dos polissacarídeos glicogênio e amido, pois eles fornecem mais energia e também são armazenados sem a presença de água de hidratação, pois são hidrofóbicos. Os óleos, que são líquidos à temperatura ambiente, são constituídos principalmente por triacilgliceróis com ácidos graxos insaturados. O óleo de oliva, por exemplo, tem uma alta proporção de ácidos graxos insaturados de cadeia longa. Os triacilgliceróis com ácidos saturados são sólidos em temperatura ambiente. A gordura bovina apresenta uma alta proporção de ácidos graxos saturados. Os óleos podem ser convertidos em sólidos por meio do processo de hidrogenação, o qual reduz ligações duplas a ligações simples. Os compostos saturados são mais prejudiciais do que os insaturados. Atualmente, existe uma tendência a trocar os compostos saturados por insaturados. A manteiga, de origem animal, que é rica em gordura saturada, foi substituída pela margarina, que é obtida pelo processo de hidrogenação parcial de óleos vegetais. Durante esse processo, ocorre a quebra de duplas ligações, formando ligações simples, porém algumas duplas ligações permanecem e, além disso, mudam sua conformação de cis para trans (figura a seguir). C CC C H cis trans HH H C C Figura 83 – Transformação da conformação cis para a conformação trans O objetivo da hidrogenação parcial é a redução das insaturações do óleo e, consequentemente, a diminuição do ponto de fusão; além disso, esse processo aumenta a durabilidade dos alimentos. Entretanto, a gordura trans causa malefícios à saúde, pois age como uma gordura saturada, aumentando os níveis de colesterol ruim e diminuindo os do bom, ademais, aumenta a chance de formação de placas de gordura e favorece a obesidade. A Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) determina que os produtos industrializados devem conter as informações sobre a quantidade de gorduras trans, porém permite que, se a porção tiver menos que 0,2 gramas, a quantidade de gordura trans pode ser omitida. 87 BIOQUÍMICA Saiba mais O texto a seguir descreve um processo alternativo ao de hidrogenação parcial. RIBEIRO, A. P. B. et al. Interesterificação de gordura trans. Química Nova, v. 30, n. 5, set./out. 2007. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/qn/ v30n5/a43v30n5.pdf. Acesso em: 3 dez. 2019. Além disso, acessando o link a seguir, você assistirá a um debate promovido pela TV Cultura em janeiro de 2014 sobre o uso de gorduras trans. JORNAL da Cultura debate sobre gordura trans. Produção Fundação Padre Anchieta – Centro Paulista de Rádio e TV Educativas. São Paulo: Tv Cultura, 2014. Disponível em: https://tvcultura.com.br/videos/3033_ jc-debate-sobre-gordura-trans-17-01-2014.html. Acesso em: 3 dez. 2019. Exemplo de aplicação Agora você já pode escolher se quer ou não consumir gorduras trans. Quando for ao mercado, observe os rótulos e faça a sua escolha. Os cerídeos são lipídeos compostos por um álcool de cadeia longa (chamado de álcool superior) e AG. Podem ser fabricados por plantas (presentes em frutos e folhas) e animais (abelhas, aves aquáticas e outros animais). No caso dos vegetais, a função primordial é de impermeabilização, ou seja, a de evitar a perda excessiva da água no processode evaporação (por exemplo: C15H31 – COOC26H53 palmitato de cerila encontrada na cera de carnaúba). Em animais como as aves, a função é de impermeabilizante das penas das aves aquáticas para permitir que elas nadem sem afundar; para os seres humanos, o cerume (cera de ouvido) protege contra a proliferação de microrganismos e nas abelhas encontradas nos favos das colmeias (C25H51 – COOC15H31 – cerotato de cetila, formadora da cera de abelhas). As ceras podem ter outras aplicações práticas, como a fabricação de velas, ceras de assoalhos, graxas para sapato, moldes dentários etc. Os lipídios que constituem a membrana plasmática são anfipáticos, ou seja, apresentam uma região polar (hidrofílica) e uma região apolar (hidrofóbica). As interações hidrofóbicas entre as moléculas e sua interação com a água organizam a membrana plasmática como uma bicamada. Os três tipos de lipídios que constituem a membrana plasmática são: glicerofosfolipídios, esfingolipídios e esteróis. Os glicerofosfolipídios são derivados do glicerol, que contêm fosfato na sua estrutura – aos carbonos 1 e 2 do glicerol estão ligados a ácidos graxos. Os glicerofosfolipídios diferem entre si pelo tipo de ácido graxo ligado aos carbonos 1 e 2. Geralmente a posição 1 é ocupada por um ácido graxo saturado, e a 88 Unidade II posição 2, por um ácido graxo insaturado. Na molécula de glicerofosfolipídio, o grupo fosfato e seus constituintes compõem a parte polar da molécula, e as cadeias carbônicas dos ácidos graxos, a parte apolar. Ácido graxo Ácido graxo P Álcool Gl ic er ol Figura 84 – Representação esquemática da molécula de glicerofosfolipídio, em que P representa o grupo fosfato Os esfingolipídios não apresentam glicerol em sua estrutura, em vez disso, são compostos de uma molécula de aminoálcool de cadeia longa, que, mais frequentemente, é a esfingosina. O grupo amino da esfingosina liga-se a um ácido graxo por meio de uma ligação amídica, originando ceramida, precursora dos esfingolipídios. Os esfingolipídios podem ser classificados em esfingomielinas, cerebrosídios e gangliosídios. Nas esfingomielinas, presentes nas células nervosas, a porção polar é uma fosforilcolina. Nos cerebrosídios, a ceramida liga-se a um açúcar, que pode ser glicose ou galactose, e os gangliosídios apresentam uma região polar composta por oligossacarídeos. Os cerebrosídios e os gangliosídios são classificados como glicolipídios (figura a seguir). Ácido graxo Ácido graxo P Álcool Açúcar Es fin go sin a Esfingomielinas Cerebrosídeos e gangliosídeos Glicolipídeos Esfingolipídeos Es fin go sin a Figura 85 – Os esfingolipídios são classificados em esfingomielinas, cerebrosídios e gangliosídios, sendo que os dois últimos são classificados como glicolipídios A presença do grupo fosfato tanto nos glicerofosfolipídios como nas esfingomielinas coloca esses dois compostos num mesmo grupo, chamado de fosfolipídios (figura a seguir). Ácido graxo P ÁlcoolEs fin go sin a EsfingomielinasGlicerofosfolipídeos Fosfolipídeos Ácido graxo Ácido graxo P Álcool Gl ic er ol Figura 86 – Os glicerofosfolipídios e as esfingomielinas são classificados como fosfolipídios 89 BIOQUÍMICA Os esteróis fazem parte da estrutura da membrana plasmática, sendo, portanto, um lipídio com função estrutural. Os esteroides são compostos por quatro anéis fundidos: três anéis com seis carbonos e um com cinco. O principal composto desse grupo é o colesterol, por ser componente da membrana plasmática e precursor para a síntese de todos os esteróis, que incluem hormônios esteroídicos, sais biliares e vitamina D. O colesterol é caracterizado como um tipo de gordura, pois suas características físico-químicas são semelhantes às dos lipídeos, mas, literal ou bioquimicamente falando, ele não o é. O lipídeo é um éster de ácido graxo por definição, enquanto o colesterol é um álcool policíclico de cadeia longa, composto por 27 átomos de carbono, possuindo o núcleo ciclopentanoperidrofenantreno, sendo o principal esterol sintetizado pelos animais e classificado como esteroide. É encontrado nas membranas celulares e transportado no plasma sanguíneo de todos os animais. Os vegetais sintetizam um esterol parecido com o colesterol, chamado fitosterol, e os fungos produzem o ergosterol, que é um esterol precursor da vitamina D2. HO Colesterol CH3 CH3 CH CH3 CH2 CH2 CH2 CH3 CH3 CH Figura 87 – Estrutura química do colesterol Como o colesterol não pode ser dissolvido ou solubilizado pelo sangue, proteínas chamadas lipoproteínas o transportam pelo sangue até vários órgãos. Aproximadamente 70% do colesterol é endógeno, isto é, sintetizado principalmente no retículo endoplasmático das células do fígado, mas também pelas glândulas suprarrenais, pelos intestinos e pelas gônadas. Os outros 30% encontrados no corpo humano provêm da ingestão da dieta. Todos os alimentos de origem animal possuem colesterol, sendo que as principais fontes de colesterol na dieta incluem carne vermelha, carnes processadas, salsicha, linguiça, vísceras, ovos, carne de vaca, de galinha (principalmente a pele) e de porco (principalmente bacon), queijos amarelos, frutos do mar, sorvetes cremosos e biscoitos recheados. 90 Unidade II Porção 30 g (três biscoitos) Quantidade por porção % VD (*) Valor energético 141 Kcal 7% Carboidratos 21 g 7% Proteínas 2,0 g 3% Gorduras totais 5,7 g 10% Gorduras saturadas 2,8 g 12% Gorduras trans Não contém - Fibra alimentar 0,7 g 3% Sódio 88 g 4% * Valores diários com base em uma dieta de 2.000 Kcal, ou seja, 8.400 kj. Seus valores diários podem ser maiores ou menores dependendo da sua necessidade energética. Gorduras saturadas: encontradas nas gorduras das carnes vermelhas, nas carnes brancas e nas peles. São encontradas também nas manteigas, no creme de leite, em alimentos integrais e em queijos amarelos. Esse tipo de gordura deve ser ingerido em pequenas quantidades. Tabela Nutricional Tabela Nutricional Porção 30 g (cinco biscoitos) Quantidade por porção % VD (*) Valor energético 130 Kcal 7% Carboidratos 19 g 7% Proteínas 3,1 g 3% Gorduras totais 4,7 g 10% Gorduras saturadas 0,7 g 12% Gorduras trans Não contém - Fibra alimentar 1,3 g 3% Sódio 77 g 4% * Valores diários com base em uma dieta de 2.000 Kcal, ou seja, 8.400 kj. Seus valores diários podem ser maiores ou menores, dependendo da sua necessidade energética. Gorduras trans: são formadas a partir de processos químicos, nos quais óleos vegetais passam por alta pressão e temperatura, dando origem à gordura sólida, ótima para a fabricação de alimentos industrializados, pois transforma-os em alimentos mais cremosos, mais saborosos ao paladar. Figura 88 – A tabela nutricional aponta que não há a substância colesterol designada, porém tal componente é somado nas gorduras totais Alimentos ricos em fibras, como frutas, verduras e legumes, alimentos integrais, aveia, amaranto, quinoa e chia; ricos em ômega-3 (linhaça e peixes como sardinha, atum e salmão); azeite de oliva extravirgem e óleo de coco; e tubérculos, como inhame, mandioquinha e batata-doce apresentam quantidade de colesterol baixa, além de protegerem o corpo contra os efeitos deletérios do colesterol. Produtos vegetais – como a linhaça e o amendoim – também contêm compostos como o colesterol, os fitoesteróis, sugeridos para diminuir os níveis de colesterol no sangue, pois, por conta de sua semelhança com o colesterol, o corpo humano entende que já tem a quantidade correta da substância e não a sintetiza. Observação O colesterol pode ser sintetizado no organismo humano em grandes quantidades, mesmo com uma dieta vegetariana ou pobre em colesterol, como resultado de distúrbios no metabolismo, ou seja, as enzimas responsáveis por essa síntese não obedecem ao controle celular, produzindo sempre esse composto continuadamente. Portanto, as elevações pequenas nos níveis de colesterol devem ser inicialmente tratadas com mudança dos hábitos alimentares, mas hipercolesterolemiasseveras geralmente exigem a associação com tratamento farmacológico e mudanças de hábitos. 91 BIOQUÍMICA O corpo utiliza o colesterol para produzir hormônios esteroides, que são agrupados em três classes: • Glicocorticoides: os principais são o cortisol, além da cortisona e da corticosterona, que agem no metabolismo das proteínas, carboidratos e lipídeos. O cortisol é considerado o hormônio do estresse, pois é liberado em situações de medo ou emergências, quando respostas rápidas do corpo devem ser iniciadas, como o aumento da pressão arterial e a glicose no sangue (por isso pode ser chamado de diabetogênico), com a função de elevar a energia muscular. Porém, como essas funções estarão ativas, outras serão paralisadas ou ficarão muito lentas, como a recuperação, a renovação e a criação de tecidos, e até mesmo interferência no sistema imunológico, ou seja, a produção de anticorpos (por isso é chamado de imunossupressor). Observação O cortisol, na sua forma sintética oral ou injetável, chama-se hidrocortisona, importante anti-inflamatório usado principalmente no tratamento para reações alérgicas severas e como imunossupressor. O ritmo circadiano ou relógio biológico é o período de 24 horas em que se verifica a liberação de cortisol e melatonina. O ritmo circadiano está diretamente relacionado à iluminação do ambiente (claro/escuro), sendo que a desregulação no relógio biológico pode se manifestar pela insônia, irritabilidade e dificuldade de concentração. Durante a noite, no escuro, os níveis do hormônio melatonina aumentam e, com a claridade, baixam. Já o cortisol funciona de forma contrária, tem seus níveis mais altos pela manhã e os níveis mais baixos à noite. Depressão, estresse psicológico (em situações de estresse fisiológico), como hipoglicemia, febre, trauma, cirurgias, medo, dor, exercícios físicos e temperaturas extremas influenciam a quantidade de cortisol, que não só afeta o comportamento humano, mas também atua na redução da temperatura corporal, da pressão sanguínea e da osteogênese. As pessoas cegas geralmente apresentam problemas com o relógio biológico, já que não podem obter os sinais de claridade, assim obedecem a um padrão de vigília em livre curso, tendo que ter hábitos alimentares e exercícios físicos em horários regulares para ajustar o ciclo sono-vigília para ser de 24 horas. • Mineralocorticoides: sendo o principal a aldosterona, agem no transporte de eletrólitos e equilíbrio na concentração de íons de potássio, sódio e cloreto no líquido extracelular e sangue e na distribuição de água nos tecidos. • Sexuais: atuam sobre as características sexuais masculinas (testosterona) e femininas (progesterona e estrógeno), como mostra a figura a seguir. 92 Unidade II HO Estradiol CH3 OH O Testosterona CH3 CH3 OH Figura 89 – Hormônios sexuais feminino e masculino derivados do colesterol Além dos hormônios, o colesterol é um importante componente das membranas plasmáticas eucarióticas pois, devido à conformação de seus anéis que diminuem a mobilidade da barreira da bicamada lipídica, impedem as cadeias carbônicas de interagirem, tornando-as menos fluidas. A vitamina D é chamada de hormônio, pois o corpo a produz, além de ter funções regulatórias, ativando ou inibindo muitos outros hormônios. A vitamina D é produzida pelo organismo, porém em pequenas quantidades e, portanto, é obtida pela alimentação. A vitamina D pode ser obtida por meio da síntese endógena a partir do colesterol. A vitamina D3 é produzida nos seres humanos quando as células da pele recebem radiação ultravioleta (UVB) do sol. Após ser formada, é transportada para ser modificada pelo fígado e depois é convertida no rim em forma ativa, dihidroxivitamina 1,25-D3. A vitamina D3 também é encontrada em óleos de fígado de peixe (como o bacalhau e o atum), sardinhas, fígado de mamíferos, ovos e produtos lácteos, principalmente o leite. A vitamina D2 tem origem vegetal e pode ser encontrada em cogumelos (shitake e shimeji, por exemplo). Durante muito tempo, os pesquisadores acreditavam que as vitaminas D2 e D3 fossem equivalentes e intercambiáveis, mas aparentemente a D2 possui uma bioeficácia menor do que a vitamina D3, embora ambas ajudem a prevenir os efeitos de falta de vitamina D, como: problemas cardíacos, osteoporose, mesmo câncer, gripe e resfriado, e doenças autoimunes, como esclerose múltipla e diabetes tipo 1. Em mulheres grávidas, a deficiência de vitamina D aumenta o risco de aborto, favorece a pré-eclâmpsia e pode elevar as chances de a criança ser autista. Observação Apesar de a vitamina D ser sintetizada na pele, para sua ativação, deve ocorrer exposição da pessoa à luz ultravioleta. Dessa forma, os níveis de produção variam consideravelmente em resposta a fatores geográficos, culturais e estilo de vida, e, de acordo com a estação do ano, por exemplo, o inverno, as concentrações de vitamina D em alimentos e em pessoas são mais baixas. 93 BIOQUÍMICA Os brasileiros apresentam nível de incidência solar alto, entretanto, apesar de viver em um país tropical, mais de 90% da população tem deficiência de vitamina D, muito provavelmente devido às mudanças de estilo de vida e à maior preocupação com os efeitos da exposição solar, como envelhecimento e câncer de pele. Países com pouca exposição ao sol, como Inglaterra, Islândia, Suécia, Rússia, Dinamarca e Noruega relacionam a deficiência de vitamina D com casos de depressão e suicídio. Os ácidos biliares são a principal forma de excreção do colesterol, além de apresentarem funções digestivas. Aproximadamente 95% dos ácidos biliares agem nas porções iniciais do duodeno. Eles têm função de detergência, ou seja, emulsificam ou envolvem os triglicerídeos da dieta, diminuindo sua tensão superficial para que ocorra a quebra ou hidrólise pela lipase pancreática e sejam liberados ácidos graxos e glicerol. Os ácidos biliares são produzidos exclusivamente no fígado a partir do colesterol e agregados à bile, podendo ser ligados aos aminoácidos glicina e taurina, formando os sais biliares e, depois disso, armazenados na vesícula biliar. Lembrete O colesterol é excretado pela bile, que é produzida no fígado e consiste na mistura de várias substâncias, entre elas o colesterol, responsável por cerca de 80% dos casos de formação de cálculos ou pedras na vesícula biliar. Devido a um desequilíbrio na concentração das substâncias da bile, quando o colesterol ou os sais biliares são produzidos em excesso pelo fígado, ocorre a precipitação em pequenos cristais que se juntam, formando pedras (processo chamado de litíase biliar). Algumas pedras, por serem grandes, podem ficar presas nos ductos, impedindo a passagem de bile ao intestino e, dependendo da situação, impedindo a passagem de suco pancreático, que volta para o pâncreas e pode digeri-lo, ocasionando um quadro grave chamado de pancreatite. Pouco solúvel em água, o colesterol deve ser transportado na corrente sanguínea com a ajuda de proteínas, as chamadas apolipoproteínas, que são solúveis em água e levam tanto o colesterol como os triglicerídeos para vários órgãos. As primeiras lipoproteínas a serem formadas após a absorção de triglicerídeos se chamam quilomícrons (QM) e são formadas após os ácidos graxos passarem pelo intestino e se ligarem à proteína chamada de apo B-48. Quando os QM chegam ao fígado, liberam a proteína apo B-48 e se ligam à proteína apo B-100, se transformando em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), liberadas no sangue. Após chegarem ao fígado novamente, são transformadas em lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Quanto mais tempo o LDL fica no sangue, mais se oxida (LDLox), e mais se liga aos receptores das artérias, que invaginam essas partículas. Por isso é chamado de mau colesterol, pois diminui o tamanho do interior das artérias, dificultando a passagem do sangue. Os monócitos, que compõem um dos tipos de glóbulos brancos 94 Unidade II presentes no sangue, atraídos pelaspartículas de gordura, invaginam-se e penetram na parede dos vasos. Na tentativa de proteção ou remoção dessas substâncias, transformam-se em macrófagos e fagocitam o LDLox, mas não conseguem digeri-lo, incrementando essa placa de lipídeo (chamada de ateroma), que diminui a luz do vaso, aumentando a pressão arterial no início do processo de arteriosclerose, até bloquear a passagem de sangue. 6 METABOLISMO DOS LIPÍDIOS 6.1 Digestão, absorção e transporte dos lipídeos Os triacilgliceróis são os lipídios mais abundantes na dieta. Além dos triacilgliceróis, estão presentes na nossa alimentação o colesterol livre, os ésteres de colesterol e os fosfolipídios. Para serem absorvidos através da parede intestinal, precisam ser convertidos em micelas microscópicas. Em recém-nascidos, cuja alimentação predominantemente é o leite, a digestão dos triacilgliceróis começa no estômago, no qual atuam as enzimas lipase lingual e lipase gástrica. No adulto, o processo de digestão ocorre predominantemente no intestino. Os sais biliares, sintetizados no fígado a partir de colesterol e estocados na vesícula biliar, são liberados no intestino delgado após uma refeição rica em lipídios. Eles são anfipáticos e convertem os lipídios da dieta em micelas contendo sais biliares e triacilgliceróis. A ação dos sais biliares torna os lipídios mais acessíveis à ação da lipase pancreática. Essas enzimas convertem os triacilgliceróis em monoacilgliceróis, diacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol. Os ésteres de colesterol e fosfolipídios são quebrados por enzimas específicas, liberando colesterol, ácidos graxos, monoacilgliceróis e glicerol. Os ácidos graxos e outros produtos da hidrólise são absorvidos pela mucosa intestinal e convertidos novamente em triacilgliceróis, os quais se associam ao colesterol, proveniente da dieta, e às proteínas presentes na corrente sanguínea, chamadas de apolipoproteínas, formando agregados lipoproteicos. As apolipoproteínas combinam-se com diferentes tipos de lipídios, formando diferentes classes de partículas lipoproteicas, às quais são agregados lipídeos esféricos com lipídios hidrofóbicos no centro e na superfície as cadeias proteicas hidrofílicas e os grupos iônicos dos lipídios. Esses diferentes agregados apresentam densidades diferentes, variando dos quilomícrons e de lipoproteínas de densidade muito baixa até lipoproteínas de alta densidade. As diferentes lipoproteínas podem ser separadas por ultracentrifugação e são classificadas nos grupos listados a seguir: • QM: quilomícrons; • VLDL: lipoproteínas de muito baixa densidade (very low density lipoproteins); • LDL: lipoproteínas de baixa densidade (low density lipoproteins); • HDL: lipoproteínas de alta densidade (high density lipoproteins); 95 BIOQUÍMICA • IDL: lipoproteínas de densidade intermediária. Essas lipoproteínas são transitórias e estão relacionadas à transformação de uma lipoproteína em outra; • HDL2 e HDL3: variedades da HDL, caracterizadas por diferentes teores de apoliproteínas; • AGL – albumina: ácidos graxos livres associados à albumina. A tabela a seguir mostra a composição das lipoproteínas do plasma humano: Tabela 1 – Composição das lipoproteínas Porcentagem de lipídeos totais Fração Fonte Proteínas (%) Total de lipídeos (%) Triacilgliceróis Fosfolipídeos Ésteres de colesterol Colesterol livre Ácidos graxos livres QM Intestino 1 - 2 98 - 99 88 8 3 1 0 VLDL Fígado e intestino 7 - 10 90 - 93 56 20 15 8 1 IDL VLDL 11 89 29 26 34 9 1 LDL VLDL 21 79 13 28 48 10 1 HDL2 Fígado e intestino 33 67 16 43 31 10 0 HDL3 57 43 13 46 29 6 6 AGL e albumina Tecido adiposo 99 1 0 0 0 0 1 Fonte: Ferreira; Jarrouge e Martin (2018, p. 48). Quanto maior a quantidade de proteínas, maior sua densidade e sua solubilidade, facilitando o transporte pela corrente sanguínea. Pela tabela anterior, podemos observar que a fração mais rica em colesterol é a LDL. Porções proteicas das lipoproteínas são reconhecidas por receptores que estão na superfície das células. Os quilomícrons, que contêm a apoliproteína C- II (apoC-II), movem-se da mucosa intestinal para o sistema linfático, de onde saem para a corrente sanguínea e são transportados para os músculos e para o tecido adiposo. Nos capilares desses tecidos, a enzima lipase lipoproteica é ativada pela apoliproteína C. A enzima lipase lipoproteica quebra os triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos são captados pelos músculos e oxidados para a obtenção de energia ou são captados pelas células do tecido adiposo e armazenados na forma de triacilglicerol. Os quilomícrons remanescentes apresentam maior quantidade de colesterol, de ésteres de colesterol e de fosfolipídios e menor quantidade de triacilgliceróis. Eles voltam ao fígado e dão origem à lipoproteína VLDL, que é lançada na corrente sanguínea. A VLDL tem o mesmo destino que os quilomícrons, ou seja, cai na corrente sanguínea, e os ácidos graxos são retirados pela ação da lipase lipoproteica. Após esse processo, a VLDL fica mais rica em colesterol e ésteres de colesterol e passa a ser chamada de IDL. A IDL combina-se a novas proteínas dando origem à LDL. A LDL transporta o colesterol para os tecidos extra-hepáticos; ele então pode se depositar em placas de ateroma, sendo, por isso, conhecido como o “mau colesterol”. A HDL retira o colesterol dos tecidos extra-hepáticos e o conduz novamente ao fígado, por isso ele é conhecido como “bom colesterol”. 96 Unidade II 6.2 Degradação dos triacilgliceróis A mobilização dos estoques de triacilgliceróis dos adipócitos é feita pela ativação hormonal da enzima lipase dos adipócitos. Essa enzima hidrolisa as ligações ésteres dos triacilgliceróis, formando ácidos graxos livres e glicerol (figura a seguir). O OH O O-OH O OH C C C OO O O C R R R H2C H2C H2C 3H2O 3 R 3 R H+H2C H2C H2C Triacilglicerol Glicerol Ácidos graxos + + +Lipase Figura 90 – Hidrólise de uma molécula de triacilglicerol com a formação de uma molécula de glicerol e três moléculas de ácido graxo. O R representa a cadeia carbônica do ácido graxo Os ácidos graxos obtidos pela hidrólise dos triacilgliceróis são liberados na corrente sanguínea e, por serem insolúveis em água, principal molécula presente na corrente sanguínea, associam-se à albumina, uma proteína que perfaz quase metade das proteínas presentes na corrente sanguínea. A associação entre os ácidos graxos e a albumina se dá por ligações não covalentes. Nos tecidos que precisam de energia e que podem utilizar ácidos graxos como sua fonte (como músculo esquelético e coração), os ácidos graxos dissociam-se da albumina e difundem-se para o citosol da célula na qual serão oxidados. O glicerol é liberado na corrente sanguínea e, no fígado e em outros tecidos que tenham a enzima glicerol quinase, é convertido em glicerol 3-fosfato pela ação da enzima glicerol quinase. Posteriormente, é transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da gliconeogênese (figuras a seguir). OH OH OH OH OOH P H2CH2C H2CH2C H2CH2C ATP ADP+H+ Glicerol Glicerol 3-fosfato Glicerol quinase Figura 91 – Conversão de glicerol em glicerol 3-fosfato pela ação da enzima glicerol quinase e com gasto de uma molécula de ATP OHOH OH O O O PP H2CH2C H2CH2C H2CH2C NAD+ NADH + H+ Diidroxiacetona fosfato Glicerol 3-fosfato Glicerol 3-fosfato desidrogenase Figura 92 – Conversão de glicerol 3-fosfato em diidroxiacetona fosfato, intermediário da glicólise ou gliconeogênese, pela ação da enzima glicerol 3-fosfato desidrogenase e da coenzima NAD+ 97 BIOQUÍMICA Observação Os adipócitos não têm a enzima glicerol quinase e, portanto, o glicerol não pode ser reaproveitado por essas células. Os ácidos graxos são ativados e transportados para a matriz mitocondrial, local onde estão as enzimas responsáveis pela degradação dos ácidos graxos. Essa reação de ativação é catalisada pela enzima acil-CoA sintase, a qual está associada à membranaexterna da mitocôndria: ácido graxo + ATP + CoA → Acil-CoA + AMP + PPi Nessa reação, ocorre a formação de uma ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo tiol (-SH) da coenzima A. Simultaneamente, o ATP é quebrado em AMP (adenosina monofosfato) e pirofosfato inorgânico (PPi), o qual posteriormente é hidrolisado em 2 Pi, numa reação irreversível, tornando a ativação do ácido graxo também irreversível. Existem diferentes enzimas acil-CoA sintases, que agem em ácidos graxos de cadeia curta, intermediária e longa. As moléculas de acil-CoA formadas não atravessam a membrana da mitocôndria e, por isso, precisam de um transportador que, no caso das moléculas de acil-CoA, é a carnitina. O grupo acil do ácido graxo liga-se à carnitina formando acil-carnitina; essa reação é catalisada pela enzima carnitina aciltransferase I, que está presente na face externa da membrana interna da mitocôndria. A molécula acil-carnitina atravessa a membrana por difusão facilitada e, na matriz mitocondrial, o grupo acil liga-se à coenzima A, e a carnitina é liberada. Essa reação é catalisada pela enzima carnitina aciltransferase II, que está ligada à face interna da membrana mitocondrial interna. Dessa maneira, a molécula acil-CoA entra na matriz mitcondrial, e a carnitina retorna para o espaço intermembrana, podendo ligar-se novamente a outro grupo acil (figura anterior). CoACoA + CoA Carnitina CoA CCR C + R C OO O O Espaço intermembranoso Matriz mitocondrial Carnitina aciltransferase I Carnitina aciltransferase II Carnitina + RCarnitina R Carnitina + Figura 93 – Transporte dos ácidos graxos para a matriz mitocondrial 98 Unidade II Uma vez na mitocôndria, a fim de degradar os ácidos graxos, eles sofrerão a ação das enzimas presentes na matriz mitocondrial. 6.3 Degradação dos ácidos graxos A degradação dos ácidos graxos ocorre em três estágios: o primeiro é a β-oxidação, que consiste em remoções sucessivas de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. A remoção dos átomos de carbono ocorre pela extremidade carboxila do ácido graxo. Por exemplo, o ácido palmítico, que tem 16 carbonos, formará 8 moléculas de acetil-CoA (figura a seguir). O- 8 Acetil-CoA C O H3C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C Figura 94 – Remoção dos átomos de carbono do ácido palmítico e formação de oito moléculas de acetil-CoA 99 BIOQUÍMICA O segundo estágio da degradação é o ciclo de Krebs, e o terceiro estágio é a cadeia de transporte de elétrons e a fosforilação oxidativa (figura a seguir). O- β-oxidação 8 Acetil-CoA Ciclo de Krebs NADH FADH2 ATP Cadeia de transporte de elétrons e fosforilação oxidativa Segundo estágio Terceiro estágio Primeiro estágio C O H3C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C H2C Figura 95 – Os estágios da oxidação dos ácidos graxos 100 Unidade II Lembrete O segundo e o terceiro passos da β-oxidação são os mesmos para a oxidação de carboidratos. Observamos, portanto, o ponto de convergência entre o metabolismo de lipídios e o de carboidratos. Agora analisaremos mais detalhadamente o primeiro passo da β-oxidação, já que o segundo e o terceiro passos já foram analisados anteriormente neste livro-texto. 6.3.1 Oxidação de ácidos graxos saturados com número par de carbonos Quatro reações são necessárias para a oxidação de ácidos graxos saturados e com número par de carbonos. A primeira reação é uma desidrogenação que produz uma dupla ligação na conformação trans entre os carbonos 2 e 3, também chamados carbonos α e β. Lembrete O carbono 1 pertence ao grupo carbonila. Esse primeiro passo é catalisado por três isozimas da acil-CoA desidrogenase. Uma das isozimas age em ácidos graxos com 12 a 18 átomos de carbono, e as outras duas agem em ácidos graxos com 4 a 14 átomos de carbono. Essas enzimas têm FAD como coenzima e, portanto, nessa etapa, ocorre a formação de FADH2 (figura anterior). R CH CH C CoA R CH CH2 C CoA 2 O OH H O 1 Acil-CoA-α-β-insaturado β-hidroxiacil-CoA Enoil-CoA-hidratase H20 Figura 96 – Desidrogenação de um ácido graxo com n carbonos por meio da ação da enzima acil-CoA desidrogenase e da coenzima FAD No segundo passo, ocorre a adição de uma molécula de H2O à dupla ligação de conformação trans, numa reação catalisada pela enoil-CoA hidratase (figura a seguir). 101 BIOQUÍMICA R CH CH C CoA R CH CH2 C CoA 2 O OH H O 1 acil-CoA-α-β-insaturado β-hidroxiacil-CoA Enoil-CoA-hidratase H20 Figura 97 – Hidratação do acil-CoA-α-β-insaturado O terceiro passo é outra reação de desidrogenação, catalisada pela enzima β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, sendo que o NAD+ é o aceptor de elétrons, resultando na formação de NADH (figura a seguir). R CH CH2 C CoA R CH CH2 C CoA OH H O OO β-hidroxiacil-CoA β-cetoacil-CoA β-hidroxiacil-CoA desidrogenase NAD+ NADH + H+ Figura 98 – Desidrogenação do β-hidroxiacil-CoA por meio da ação da enzima β-hidroxiacil-CoA desidrogenase e da coenzima NAD+ O último passo é catalisado pela enzima acil-CoA acetiltransferase, também chamada de tiolase, e resulta na formação de acetil-CoA e de uma molécula de acil-CoA com dois carbonos a menos (figura a seguir). R CH CH2 C CoA R CH CoA + CH3 C CoA O OO O Acetil-CoAacil-CoA com 2 carbonos a menosβ-cetoacil-CoA Tiolase Coenzima A Figura 99 – Quebra da molécula β-cetoacil-CoA pela ação da tiolase resultando em uma molécula de acil-CoA com 2 carbonos a menos e 1 molécula de acetil-CoA A sequência de reações que ocorre na β-oxidação tem como objetivo quebrar a molécula de ácido graxo, liberando moléculas de acetil-CoA, que serão posteriormente oxidadas pelo ciclo de Krebs. Essas quatro reações da β-oxidação se repetem até que toda a molécula de ácido graxo seja transformada em acetil-CoA. Quando o número de carbonos da molécula de ácido graxo for par, a última volta na β-oxidação será iniciada com uma acil-CoA de quatro carbonos, a butiril-CoA, e, nesse caso, são produzidas duas moléculas de acetil-CoA, uma molécula de NADH e uma molécula de FADH2 (figura a seguir). 102 Unidade II acil-CoA com número par de carbonos (16 carbonos) + + + + + + + Primeira volta Segunda volta Terceira volta Quarta volta Quinta volta Sexta volta Sétima volta acil-CoA com 2 carbonos a menos (14) acil-CoA com 2 carbonos a menos (12) acil-CoA com 2 carbonos a menos (10) acil-CoA com 2 carbonos a menos (8) acil-CoA com 2 carbonos a menos (6) acil-CoA com 2 carbonos a menos (4) acetil-CoA acetil-CoA acetil-CoA acetil-CoA acetil-CoA acetil-CoA acetil-CoAacetil-CoA Figura 100 – Esquema da degradação de uma molécula de ácido graxo de 16 carbonos. Para a oxidação desse ácido, são necessárias sete voltas na β-oxidação e são formadas 8 moléculas de acetil-CoA A partir da figura anterior, podemos calcular a quantidade de moléculas de ATP formada pela oxidação de um ácido graxo de 16 carbonos, o ácido palmítico. Para a oxidação total desse ácido graxo, são necessárias sete voltas na β-oxidação. Como em cada volta da β-oxidação são formados uma molécula de NADH e uma de FADH2, temos a formação de sete moléculas de NADH e sete moléculas de FADH2. Além disso, também através da β-oxidação, são formadas oito moléculas de acetil-CoA, as quais serão oxidadas pelo ciclo de Krebs. Nesse ciclo, para cada molécula de acetil-CoA, são formadas três moléculas de NADH, uma de FADH2 e uma molécula de GTP, a qual, posteriormente, será convertida em ATP. Todas as moléculas de NADH e FADH2 provenientes da β-oxidação e do ciclo de Krebs serão oxidadas na cadeia de transporte de elétrons e formarão ATP por meio da fosforilação oxidativa. Baseado no exposto, temos: • Produtos da β-oxidação: 7 NADH, 7 FADH2 e 8 acetil-CoA. • Produtos da oxidação de 8 moléculas de acetil-CoA no ciclo de Krebs: 24 NADH, 8 FADH2 e 8 GTP. 103 BIOQUÍMICA • Total: — 7 + 24 = 31 NADH; — 7 + 8 = 15 FADH2; —8 GTP. Na cadeia de transporte de elétrons e na fosforilação oxidativa, são formadas três moléculas de ATP para cada molécula de NADH e duas moléculas de ATP para cada molécula de FADH2, portanto, temos: 31x 3 + 15 x 2 + 8 = 131 moléculas de ATP. Dessas 131 moléculas de ATP, deve-se subtrair a quantidade de moléculas de ATP gastas no processo de ativação do ácido graxo. Nesse processo, uma molécula de ATP é quebrada em AMP e, portanto, temos o consumo de duas ligações ricas em energia, o que equivale a um gasto de duas moléculas de ATP. Portanto, 131 – 2 = 129 moléculas de ATP formadas. Exemplo de aplicação Faça o cálculo da quantidade de moléculas de ATP formadas caso o ácido graxo degradado tivesse 14 átomos de carbono. 6.3.2 Oxidação dos ácidos graxos saturados com número ímpar de átomos de carbono Os ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono também são oxidados pela β-oxidação, porém, nesse caso, na última volta da β-oxidação, a molécula de acil-CoA tem cinco átomos de carbono e, nessa última volta, são formadas duas moléculas, uma de acetil-CoA e outra formada por três átomos de carbono, chamada propionil-CoA (figura a seguir). + Última volta Propionil-CoA Acetil-CoA Figura 101 – Última volta da oxidação de um ácido graxo saturado e com número ímpar de átomos de carbono A molécula de acetil-CoA é oxidada pelo ciclo de Krebs, e a molécula de propionil é transformada na molécula succinil-CoA, a qual age como um intermediário do ciclo de Krebs, sendo, portanto, também oxidada por ele (figura a seguir). 104 Unidade II + Última volta Propionil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Oxaloacetato Malato Fumarato Succinato Succinil-CoA Succinil-CoA Citrato Isocitrato α-cetoglutarato Figura 102 – Relação entre a oxidação de ácidos graxos saturados e de número ímpar de átomos de carbono com o ciclo de Krebs Observação Os ácidos graxos saturados e com número ímpar de átomos de carbono constituem uma fração minoritária dos ácidos graxos da dieta. 6.3.3 Oxidação de ácidos graxos insaturados Grande parte dos triacilgliceróis apresenta insaturações nos ácidos graxos que os constituem. Na maioria dos casos, as ligações estão na configuração cis e não podem ser substrato da enzima enoil-CoA hidratase, a enzima que catalisa a adição de uma molécula de água em uma dupla ligação com conformação trans. Para que os ácidos graxos insaturados possam passar pelo processo de β-oxidação, são necessárias duas enzimas adicionais, uma isomerase e uma redutase. 6.3.4 Formação de corpos cetônicos Nos hepatócitos, as moléculas de acetil-CoA podem ser oxidadas pelo ciclo de Krebs ou formar os corpos cetônicos por meio da condensação de moléculas de acetil-CoA. Os corpos cetônicos são acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona. O processo de produção desses compostos é chamado de cetogênese. A acetona produzida é exalada, e o acetoacetato e o β-hidroxibutirato são liberados na corrente sanguínea e aproveitados como fonte de energia pelos tecidos extra-hepáticos, principalmente pelos músculos esqueléticos e pelo coração. O cérebro normalmente utiliza glicose como fonte de energia, porém, em jejum prolongado, pode utilizar o acetoacetato e o β-hidroxibutirato. A síntese dos corpos cetônicos ocorre na matriz mitocondrial, em que, na primeira reação, duas moléculas de acetil-CoA originam acetoacetil-CoA por meio da ação da enzima tiolase (figura a seguir). 105 BIOQUÍMICA H3C C CoA + H3C C CoA H3C C CH2 C CoA O O OO Acetil-CoA Acetil-CoA Coenzima A Acetoacetil-CoA Tiolase Figura 103 – Primeira reação da formação de corpos cetônicos. Formação de acetoacetil-CoA por meio da ação da enzima tiolase A molécula de acetoacetil-CoA reage com outra molécula de acetil-CoA, formando 3-hidróxi-3- metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (figura a seguir). H20 Acetil-CoA -O C CH2 C CH2 C CoAH3C C CH2 C CoA + H3C C CoA O OH OO OO Coenzima A Acetoacetil-CoA HMG-CoA sintase CH3 HMG-CoA Figura 104 – Segunda reação de formação de corpos cetônicos. Formação de HMG-CoA por meio da ação da enzima HMG-CoA sintase A clivagem do HMG-CoA gera acetoacetato e acetil-CoA (figura a seguir). -O C CH2 C CH2 C CoA O OH O Acetil-CoA H3C C CH2 C 0 - + H3C C CoA O OO Acetoacetato HMG-CoA liase CH3 HMG-CoA Figura 105 – Terceira reação da formação de corpos cetônicos. Formação de acetoacetato e acetil-CoA por meio da ação da enzima HMG-CoA liase O acetoacetato produz a acetona e o β-hidroxibutirato (figuras a seguir). H3C C CH2 C 0 - H3C C CH3 OO O Acetoacetato Acetona CO2 Figura 106 – Formação de acetona a partir de acetoacetato H3C C CH2 C 0 - CH3 C CH2 C O - OO OH CH3 O Acetoacetato β-hidroxibutirato β-hidroxibutirato desidrogenase NAD+NADH + H+ Figura 107 – Formação de β-hidroxibutirato a partir de acetoacetato 106 Unidade II A produção dos corpos cetônicos possibilita a contínua degradação dos ácidos graxos, mesmo que estes não possam ser utilizados pelo ciclo de Krebs. Em condições normais, os destinos das moléculas de acetil-CoA são a oxidação pelo ciclo de Krebs ou a síntese de lipídios, porém, quando a degradação de ácidos graxos não é acompanhada pela de carboidratos, a síntese dos corpos cetônicos é elevada. Na ausência da degradação de carboidratos, os níveis de piruvato são diminuídos e, consequentemente, acontece o mesmo com os níveis de oxaloacetato, sendo assim, o acetil-CoA fica impedido de ser oxidado pelo ciclo de Krebs, condensando-se e formando os corpos cetônicos (figura a seguir). Ciclo de Krebs 2 Acetil-CoA 2 (Piruvato) 2 (Fosfoenolpiruvato) 2 (1,3-Difosfoglicerato) 2 (3-Fosfoglicerato) Diidroxiacetona + 2 (Gliceraldeído 3-fosfato) Frutose 1,6-fosfato Glicose 6-fosfato Frutose 6-fosfato Glicose Lipídeos Corpos cetônicos 2 Oxaloacetato 2 Malato 2 Fumarato 2 Succinato 2 Succinil-CoA 2 Citrato 2 Isocitrato 2 α-cetoglutarato Gliceraldeído 3-fosfato Gliceraldeído 3-fosfato Figura 108 – Com a diminuição da oxidação de glicose, diminuem os níveis de piruvato e os de oxaloacetato, com isso, a formação de corpos cetônicos é favorecida 107 BIOQUÍMICA Essa situação acontece quando ocorre a redução do metabolismo da glicose, por exemplo, no jejum ou no diabetes. Quando a produção dos corpos cetônicos é maior que a necessidade de energia dos tecidos extra-hepáticos, estabelece-se a condição de cetose, caracterizada por uma concentração elevada de corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e na urina (cetonúria). Além disso, nessa situação, o indivíduo fica com o hálito com odor de acetona, e o pH sanguíneo sofre uma diminuição, já que acetoacetato e β-hidroxibutirato são compostos ácidos, resultando em acidose. 6.4 Síntese de ácidos graxos e de triacilglicerol A síntese de ácidos graxos ocorre quando a carga energética é alta, ou seja, quando a relação ATP/ADP é alta. Ela ocorre no citosol das células adiposas e é a molécula precursora da síntese é acetil-CoA, proveniente do piruvato. Como a molécula de acetil-CoA é sintetizada no interior da mitocôndria, e a síntese ocorre no citoplasma, ela deve ser transportada da matriz mitocondrial para o citoplasma. Uma vez que a membrana interna da mitocôndria é impermeável à acetil-CoA, essa molécula é transportada na forma de citrato. A molécula de acetil-CoA, produzida a partir de carboidratos e proteínas, reage com oxaloacetato, formando citrato, o qual, em condições em que a relação ATP/ADP é alta, não pode ser oxidado pelo ciclo de Krebs devido à inibição da enzima isocitrato desidrogenase. Nessas condições, a molécula de citrato é transportada para o citosol. Nele, a molécula de citrato sofre uma reação, formando novamente oxaloacetato e acetil-CoA, sendo que a última é utilizada na síntese de ácidos graxos. O oxaloacetato sofre ação da malato desidrogenase, formando piruvato e NADPH (figura anterior). Inibida Acetil-CoA Piruvato Piruvato NADPH Ácido graxo Mitocôndria Citossol Carboidratose proteínas Oxaloacetato Oxaloacetato Acetil-CoA Malato Fumarato Succinato Succinil-CoA Citrato Citrato Isocitrato Isocitrato desidrogenase α-cetoglutarato Figura 109 – Transporte de acetil-CoA para o citosol 108 Unidade II No citosol, a molécula de acetil-CoA pode ser utilizada como substrato para a síntese de ácidos graxos, que é realizada pela adição de dois átomos de carbono, sendo que os dois primeiros átomos de carbono são provenientes da molécula de acetil-CoA, e os outros da molécula de malonil-CoA, formada por carboxilação da molécula de acetil-CoA. Os ácidos graxos combinam-se com o glicerol, formando triacilgliceróis. 6.5 Síntese do colesterol A síntese do colesterol ocorre no citosol, e o precursor dessa síntese é a molécula de acetil-CoA. O primeiro passo para a síntese de colesterol é uma reação de condensação entre duas moléculas de acetil-CoA com a formação de acetoacetil-CoA, a qual condensa-se com uma outra molécula de acetil-CoA, formando β-hidroximetilglutaril-CoA, HMG-CoA. Através da redução de duas moléculas de NADPH, ocorre a conversão de HMG-CoA em mevalonato. Essa é a reação mais importante para a síntese do colesterol, pois a enzima HMG-CoA redutase, a qual catalisa essa reação, pode ser ativada ou inibida, controlando, dessa maneira, a síntese de colesterol. Saiba mais O texto a seguir descreve a classe das estatinas, que são fármacos que inibem a enzima HMG-CoA redutase. CAMPO, V. L.; CARVALHO, I. Estatinas hipolipêmicas e novas tendências terapêuticas. Química Nova, v. 30, n. 2, p. 425–430, abr. 2007. Os destinos do colesterol são: excreção fecal, sob a forma de coprostanol e colestanol; conversão em sais e ácidos biliares, os quais participam do processo de emulsificação de gorduras; conversão em vitamina D e conversão em hormônios esteroides. Resumo Os lipídios são compostos que possuem baixa solubilidade em água e alta solubilidade em compostos orgânicos. Os lipídios têm função energética, estrutural e regulatória. Eles são divididos em ácidos graxos, triacilgliceróis, glicerofosfolipídios, esfingolipídios e esteróis. Os ácidos graxos apresentam a carboxila como grupo funcional e, portanto, pertencem à função orgânica ácido carboxílico, a qual constitui a parte polar da molécula; a parte apolar dos ácidos graxos é constituída por uma cadeia carbônica de tamanho variável. 109 BIOQUÍMICA Os ácidos graxos podem ser saturados ou insaturados. O tamanho da cadeia carbônica e a presença ou ausência de insaturações ditam o ponto de fusão e, portanto, o estado físico em temperatura ambiente. Os triacilgliceróis são formados por uma molécula de glicerol ligada a três moléculas de ácidos graxos, e essas moléculas constituem a nossa reserva energética, que fica estocada nas células adiposas. Por meio do processo industrial de hidrogenação, ocorre a formação da gordura trans, que aumenta os níveis de colesterol ruim e diminui os níveis de colesterol bom. Os glicerofosfolipídios são derivados do glicerol, que contém fosfato na sua estrutura; aos carbonos 1 e 2 do glicerol estão ligados ácidos graxos. Os esfingolipídios são classificados em esfingomielinas, cerebrosídios e gangliosídios. Os esteroides são compostos formados por quatro anéis fundidos, três anéis com seis carbonos e um anel com cinco carbonos. O principal composto desse grupo é o colesterol, que é componente da membrana plasmática, precursor para a síntese de todos os esteróis, sais biliares e vitamina D. Os triacilgliceróis são os lipídios mais abundantes da dieta. Eles são emulsificados pelos sais biliares e sofrem a ação da enzima lipase pancreática. Os ácidos graxos obtidos por meio da hidrólise dos triacilgliceróis são ativados e transportados para a matriz mitocondrial, local onde estão as enzimas responsáveis pela degradação dos ácidos graxos. O glicerol, também obtido da hidrólise dos triacilgliceróis, é convertido em diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da gliconeogênese. A degradação dos ácidos graxos ocorre pelo processo de β-oxidação, o qual consiste na remoção sucessiva de moléculas de acetil-CoA. Quando a degradação de carboidratos é ausente, devido ao jejum prolongado ou ao diabetes, e a degradação de triacilgliceróis está ativa, ocorre a redução dos níveis de oxaloacetato, o que impossibilita a degradação das moléculas de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs, ocasionando a formação dos corpos cetônicos. As vias metabólicas devem estar de acordo com as necessidades do nosso organismo, sendo assim, existem pontos de regulação nas vias metabólicas. Para a glicólise, a enzima mais importante é a fosfofrutoquinase, a qual é inibida por ATP e citrato e ativada por AMP e frutose 2,6-bifosfato. Na gliconeogênese, as enzimas que sofrem regulação são as enzimas piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxiquinase, frutose 1,6-bifosfatase e glicose 6-fosfatase. As enzimas mais importantes do 110 Unidade II ciclo de Krebs, em relação à regulação, são a citrato sintase, a isocitrato desidrogenase e o complexo da α-cetoglutarato desidrogenase. Na glicogênese, a enzima mais importante é a glicogênio sintase, a qual é ativada por glicose 6-fosfato e insulina; no processo de glicogenólise, a enzima mais importante é a glicogênio fosforilase, a qual é ativada pelo hormônio glucagon. Os processos de lipogênese e lipólise são antagônicos, sendo que a insulina é um hormônio lipogênico, ou seja, estimula a lipogênese, e o glucagon é um hormônio lipolítico, ou seja, estimula a lipólise. Exercícios Questão 1. (UCPel 2006) Os lipídeos são moléculas apolares que não se dissolvem em solventes polares como a água. Com relação aos lipídeos, podemos afirmar que: I – São moléculas ideais para o armazenamento de energia por longos períodos. II – Importantes componentes de todas as membranas celulares. III – Estão diretamente ligados à síntese de proteínas. IV – Servem como fonte primária de energia. V – A cutina, a suberina e a celulose são exemplos de lipídeos. É correto apenas o que se afirma em: A) I, IV e V. B) I e III. C) II e IV. D) II e V. E) I e II. Resposta correta: alternativa E. 111 BIOQUÍMICA Análise das afirmativas I – Afirmativa correta. Justificativa: tais moléculas armazenam grande quantidade de energia e não são facilmente eliminadas (hidrofóbicas). II – Afirmativa correta. Justificativa: as membranas celulares têm composição lipoproteica. III – Afirmativa incorreta. Justificativa: os aminoácidos são as unidades formadoras das proteínas e, para a síntese proteica, não há participação de lipídios. IV – Afirmativa incorreta. Justificativa: a fonte primária de energia para a célula é a glicose. V – Afirmativa incorreta. Justificativa: celulose não é lipídio. Questão 2. (UCS 2012) Acredita-se que 75% das mortes no mundo são causadas por doenças crônicas, como diabetes, câncer e complicações cardíacas (diet, nutrition and the prevention of cronic diseases). A comida, sobretudo a industrializada, tem sido apontada como a principal causa dessas enfermidades. A molécula de colesterol, considerada prejudicial em grandes quantidades, e as moléculas constituintes dos lipídios considerados “bons” para a saúde são, respectivamente: A) Colesterol HDL; ácidos graxos insaturados. B) Colesterol HDL; ácidos graxos saturados. C) Colesterol HDL; ácidos graxos poli-insaturados. D) Colesterol LDL; ácidos graxos saturados. E) Colesterol LDL; ácidos graxos linoleico e oleico. Resposta correta: alternativa E. 112 Unidade II Análise da questão O colesterol considerado ruim é o LDL (colesterol de baixa densidade), uma vez que pode acumular na parede dos vasos sanguíneos e formar as placas de ateroma, que dificultam o fluxo sanguíneo. Já os ácidos graxos mono e poli-insaturados são considerados bons para a saúde. O ácido oleico, presente no azeite de oliva é um exemplo de monoinsaturado, enquanto o ácido linoleico (também chamado de ômega-6) presente no óleo de soja,milho e girassol é um exemplo de ácido graxo poli-insaturado.
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