ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNES

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GUSTAVO MORENO T19
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNES 
Revisão
· Hemácias → medula óssea → eritrócitos → divisão e amadurecimento → reticulócitos 2 -3 dias na medula óssea → perda do resto do RNA → corrente sanguínea → hemacia 100 a 120 dias
· Hemácias → proteínas hemoglobina e enzimas, membrana bifosfolipídica e sustentada por um citoesqueleto
· Função - transporte de O2 através pelos o grupamento heme
· Destino → apoptose macrofagos no baço
· *proteínas integrais → um lado e  outro da membrana, rede que se liga nas proteínas e forma o citoesqueleto da hemacias
· Proteínas de membrana se liga em quantidade enorme em estrutura
· Formação de grupos sanguíneos
. 36 sistemas de grupos sanguíneos
. 5 coleções
. 322 antígenos
 
ANEMIAS HEMOLITICAS AUTOIMUNE:
· Anticorpos quentes
· Anticorpos frios
  
Patogenia:
· Ocorreu um desequilíbrio na tolerância imunológica
· Expressão MHC ½ → predisposição genética → desequilíbrio e tolerância imune ← fatores ambientais
· Falhas tolerância auto-antígenos, ativação linfócitos B eT / sistema complemento
· Ativação anormal do sistema imunológico → opsonização eritrocitária → hemólise (destruição de hemácias) - pode ocorrer extracelular (baço [IgG] e fígado) e intracelular (sistema complemento)
·  Definida como uma doença auto-AC contra antígenos da membrana eritrocitária com ou sem ativação do sistema complemento
· O tempo de vida da hemácia estará reduzido
Classificação:
· Anticorpos quente / frios → atividade máxima a 37 C
· Atividade máxima 4C
· Podem ser mistas, quente e frios
· 80% são os anticorpos quente – anticorpo é ativado na temperatura corporal
· 15 - 20% anticorpos frio
· Anticorpos Quentes: 80%
· O anticorpo é ativado e faz a sua função biológica na temperatura corporal de 37 C
· Quase sempre são IgG, alguns casos são IgA e muito raramente IgM (raro pois são mais graves comparado com as normais)
· Formam pan-aglutininas (anticorpos reagem contra qualquer hemácia que colocar na frente dele e, esses foram produzidos contra o sistema sanguíneo Rh)
· Reagem contra painel eritrocitário completo (qualquer hemácias)!!!!
· IgG - costuma ser pequeno, então não conseguem formar ponte entre as hemácias e elas ficam longes entre si, não aglutinando mesmo que tenha a presença de IgG
· IgG gruda na hemácia e ela será destruída no baço
· Anticorpos parciais → menores que potencial zeta 
· não aglutinam espontaneamente
· são carregadas negativamente (se repelem)
· IgG é muito pequeno
· Ativação eventualmente até C3
· Hemólise - extracelular 
· Baço - IgG, C3d
· Fígado - IgM, C3d
· 
· Anticorpos frios:
· 15 a 20%
· Também faz anemia hemolitica
· Grande amplitude térmica (3 a 34 C) - problem
· Anticorpo age em temperatura abaixo da corporal
· Atividade máxima em 4 C
· IgM - anticorpo grande, com atividade máxima de 4 C, mas pode ter atividade numa ampla faixa de temperatura e isso explica um dos motivos da anemia hemolítica por IgM ser mais grave, comparado com o anticorpo quente;
· Aglutinação espontânea
· Maiores que potencial zeta
· Aglutinam espontaneamente
· Ativação C3; eventualmente formação de MAC
· Hemólise - intravascular (MAC) → mais grave
· Extravascular → + fígado (C3D)
· Obs → HPF - hemoglobinúria paroxística ao frio ..
 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ANTICORPOS QUENTES:
· Mais frequente em adultos do que crianças
· Adulto → mais comum na mulher → 2 a 3 mulher : 1 homem
· Normalmente 30 - 40 anos
· Normalmente é primária (difícil de achar a causa)
· Secundárias → relacionada com outras doenças; colagenoses, neoplasias e drogas (antibióticos)
· Manifestação clínica:
· Anemia, icterícia, esplenomegalia (quadro persistente)
· Esferócitos e policromatofilia
· Importante → investigar linfoma
· Esferócitos - característico da doença
· São hemácias nucleadas ainda
· Policromatofilia:
· Tem muito reticulócitos
· VCM pode estar aumentado
· Pode ser normocítica ou macrocítica
· Contagem de reticulócitos!!
· Laboratório:
· Hemólise → aumentado → bilirrubina, reticulocitose e aumento de LDH (esses 3 definem a presença de hemólise)
· Hipogamaglobulinemia - avaliar linfoma
· Diagnóstico → teste COOMBS direto ou antiglobulina direta ou DAT negativo
· Separa a anemia hemolítica das outras
· Reagente contra os:
· IgG 90%
· C3d 10%
· Reagente contendo anticorpo → gotinha  → centrifugação → hemácias podem grudar e aglutinando (aglutinando deu + )
· COOMBS - algumas vezes podem dar resultados falsos*** (prova)!!
· Falsos- positivos
· Não específico para a anemia hemolítica autoimune, mas é sensível
· (+) = transfusão com aloanticorpos nos últimos 3 meses
· Pode estar dando resultado negativo em algumas situações: paciente desenvolve IgM e IgA (teste não detecta)
· Uso de gamaglobulina nos últimas 3 meses******
· Tem que ser valorizado se o paciente tem anemia hemolítica
· *DAT e COOMBS são a mesma coisa!!!
· DAT negativo / COOMBS
· COOMBS diretos nao pega IgM e nem IgA (não específico, não 100% sensível)
· Poucas moléculas de IgG na membrana eritrocitária
· hemólise por IgA ou IgM
· Tratamento:
· Corticosteróides → (resolve o problema de torno de 60% dos pacientes)
· Resposta - 80% (primeira linha de tratamento - resolve 1/3)
· Falha - 20% (segunda linha de tratamento):             ***
· Esplenectomia 40 a 80%
· Rituximabe 70 a 80%
· Objetivo: controlar a doença e controlar o desequilíbrio imunológico de modo que não haja mais destruição das próprias hemácias
· Diminuição de autoanticorpos 
· Respostas com até  3 semanas - uso de corticoides
· Diminuição densidade receptores Fc macrofagos
· Analisar se vai usar o corticoide / ver se tem outras patologias
· Cuidar dos pacientes que se tornam dependentes do corticoides
· Não deu certo o corticoide usar a segunda linha do tratamento, esplenectomia ou usa o medicamento rituximabe
· Idosos → acompanhar
· Anemia hemolítica 
· Daqui 2 anos pode aparecer linfoma (leucemia crônica)******
· 1 a 2% dos pacientes possuem anemia hemolítica, mas fazem os exames complementares e da tudo negativo
· Se possível não transfundir
· “dois passos e infarta e morre”
 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS DEFEITO DE MEMBRANA:
Exemplos:
· Esferocitose
· Eliptocitose
· Estomatocitose
· Hemoglobinúria paroxística noturna
· Anemias hemolíticas intracelular 
· Defeito do citoesqueletos
 
Hemácia:
· Membrana plasmáticas: fosfolipídeos, glicolipídeos, colesterol
· Citoesqueleto: banda 3, espectrina, anquirina, proteína 4,1 e 4,2 (são proteínas mais importantes do citoesqueleto - problemas nelas, elas não consegue ser flexível e viver bastante tempo, assim tendo anemia hemolítica)
· Espectrina → mais abundantes
· tetrâmetros - unidade funcional do citoesqueleto - sustentação da membrana, mantêm a forma.
 
1. Esferocitose hereditária:
· Forma mais comum em europeus do norte
· Anemia hemolítica
· Transmissão é genética
· Autossômica dominante 70% recessiva 25%
· Mutação embrionária alguns casos
· Aço funcionante  → hemólise ← defeito intra corpuscular
   → anemia (tem que ter os dois);**
· Inúmeras alterações genéticas
· Principalmente em genes da espectrina e anquirina
· 2 proteínas importantes: espectrina e anquirina
· Fisiopatogenia:
· Deficiência espectrina e anquirina → nao tem citoesqueleto flexível
· Microcirculação → perda da membrana → perda da forma ficando esféricas
· Perda de superfícies
· Modificação da forma
· Redução na flexibilidade
· Menor eritrocitária → anemia (15 - 20 dias)
· Algum momento é sequestrado pelo baço → destruida parcialmente pelo macrofago →assim ficando cada vez menor → até ela ser destruído pelo baço ou periferia
· Anemia: manifestação clínica:
· Ausente 25% - hemólise compensada
· Leve e moderada 60 - 70% - icterícia intermitente / transfusão eventual
· Grave 5% - hemólise não compensada / transfusão frequentes
· Hb de 8 a 10 = Assintomáticos (10 é assintomáticos e 8 é levemente sintomático)
· Icterícia
· Esplenomegalia - visto em todos os pacientes
· Complicações: colecistopatia crônica, crises aplásticas (bloqueio temporário da produção de hemácias), hiper hemólise, anemia megaloblásticas, úlceras de perna, tromboses
· OBS - anemia plásticas(portador de talassemia, esferocitose e falciforme, geralmente viral, que para de produzir hemácias, assim ficando gravemente anêmico) → cuidar para não confundir com crises aplásticas!! são diferentes
· Hemograma:
· 25% anemia leve geralmente normocítica
· Anemia mais grave pode ser microcítica
· CHCM > 36 g/dl em 50% dos casos +  RDW alargado na maioria dos pacientes → esferocitose provável (CHCM = concentração de hemoglobina corpuscular média)
· *CHCM não serve para nada, mas serve para ver esferocitose, é exame de rastreamento!!!!
· CHCM é rastreador!! mas não dá diagnóstico
· Esferócitos é marcador → anemia hemolítica autoimune
· Esferócitos → marcadores morfológicos da esferocitose, nem sempre presentes, não são patognomônicos 
· Anemia  hemolítica autoimune tbm faz isso
· Exames diagnósticos:
· Desnecessários em casos típicos
· Anemia hemolítica com esferócitos e CHCM aumentados
· História familiar positiva
· Teste de fragilidade osmótica*****Prova!! → teste para diagnóstico mais disponível
· Demonstra hemólise - vê se tem fragilidade osmótica
· Resultado - tabela da amostra de sangue - sensível a destruição 
· Citometria de fluxo
· Não tem no brasil
· Eletroforese gel SDS
· Ectacitometria
· Desnecessário na maioria dos pacientes
. Considerar ácido fólico na hemólises descompensadas
· Tratamento da esferocitose:
. Alguns não precisam de tratamento
. Pode considerar o uso de ácido fólico nas hemólises descompensadas
. Esplenectomia - tratamento!!!!
. Reverter a anemia 
· No paciente dependente de transfusão
· Considerar no atraso de desenvolvimento em crianças
 
0. Eliptocitose Hereditária:
· Maior em áreas endêmicas de malária
· É prevalente
· Diâmetros diferentes
· Doença na formação do citoesqueleto
· Normalmente leve
· Transmissão autossómica dominante, mutação embrionária rara
· Mecanismo → mutação de gene espectrina (geralmente)
· Normalmente o diagnóstico → leitura de lâmina → encontra eliptócitos e/ou corpúsculo de Howell-Jolly
· Obs - corpúsculo de how joe → sem baço 
0. Hemoglobinúria Paroxística Noturna:
· Adquirida por defeito de membrana - intracorpuscular***
· Doença "policlonal" 
· Doença pode levar a trombose e insuficiência renal → óbito
· Genética mas não é hereditária
· Anemia sem causa aparente
· Pode aparecer em pacientes que tem trombose
· Acontece devido → mutação genética no cromossomo X da célula tronco hematopoética (doença clonal que afeta células tronco hematopoética);
· Pouco mais comum na mulher, normalmente na faixa aos 40 anos
· Começa em uma mutação genética no cromossomo X na célula tronco hematopoética (filhas não tem a âncora GPI) e essas células se tornam sensíveis para o sistema complemento
· Mutação codifica a base da GPI (membrana celular) → essa proteina é o que sustenta inúmeras proteínas → CD55 e CD59 → Bloqueiam sistema complemento → sobrevida celular
· Clínica:
· As manifestações virão depois de anos do defeito genético
· Anemia - início insidioso
· Geralmente entre 30 e 40 anos de idade
· Exacerbada nos paroxismos - surto de destruição de hemácias
· Urina cor de coca cola → hemoglobinúria!
· Icterícia → geralmente leve
· Pode aumentar nos paroxismos
· Esplenomegalia → em alguns pacientes
· Complicações:
. Trombose - hemácia defeituosa, leucócitos e plaquetas ativados interagem com o vaso gerando trombose
. Insuficiência renal 
. Infecções
. Evolução para aplasia da medula óssea
. Leucemias
· O que mata esses pacientes: trombose e insuficiência renal crônica
· Trombose - leucócitos e plaquetas “são filhos da mesma celula”, patogenia da trombose (prova!!!!)
· Diagnóstico:
Considerar se:
· Anemias hemolítica com COOMBS negativo
· Presença de hemoglobinúria
· Anemia aplástica
· Anemia refratária
· Citopenia sem causa aparente
· Trombose sem causa definida
· Citometria de fluxo***
· Demonstração de hipersensibilidade das hemácias ao sistema complemento
· Teste de HAM - soro ácido
· Teste de sacarose
· Identificação de clones (hemácias e leucócitos) deficientes em proteínas CD55 e CD59 na membrana → citometria de fluxo
Hemograma:
· Anemia normocítica - macrócitos são frequentes no sangue periférico e policromatofilia é variável***
· Leucopenia e trombocitopenia são frequentes
· Outros achados → consumo de haptoglobina, hemoglobina, hemossiderina nos paroxismos de hemólise intravascular
Tratamento
· Acompanhamento 
· Paciente leve pode ficar sem tratamento
· Pancitopenia → transplante de medula óssea
· Ecumerinase (droga mais cara do mundo) - para pacientes com anemia grave