Mecanismos de defesa e reparo da polpa dentária na cárie dentária

Prévia do material em texto

Página 1
Artigo de revisão
Mecanismos de defesa e reparo da polpa dentária na cárie dentária
Jean-Christophe Farges, 1,2,3 Brigitte Alliot-Licht, 4 Emmanuelle Renard, 4
Maxime Ducret, 1,2,3 Alexis Gaudin, 4 Anthony J. Smith, 5 e Paul R. Cooper 5
1 Institut de Biologie et Chimie des Protéines, Laboratoire de Biologie Tissulaire et Ingénierie Thérapeutique,
UMR 5305 CNRS, Université Lyon 1, 69367 Lyon, França
2 Faculté d'Odontologie, Université de Lyon, Université Lyon 1, 69372 Lyon, França
3 Hospices Civils de Lyon, Service de Consultations et de Traitements Dentaires, 69008 Lyon, França
4 INSERM UMR 1064, Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie, Université de Nantes, Faculté d'Odontologie,
44042 Nantes, França
5 Biologia Oral, Faculdade de Odontologia, Faculdade de Ciências Médicas e Odontológicas, Universidade de Birmingham, Birmingham B4 6NN, Reino Unido
A correspondência deve ser endereçada a Jean-Christophe Farges; jean-christophe.farges@univ-lyon1.fr
Recebido em 22 de junho de 2015; Aceito em 12 de agosto de 2015
Editora Acadêmica: Sandra Helena Penha Oliveira
Copyright © 2015 Jean-Christophe Farges et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Atribuição Creative Commons
Licença, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que a obra original esteja devidamente
citado.
A cárie dentária é uma doença infecciosa crônica resultante da penetração de bactérias orais no esmalte e na dentina.
Os microrganismos posteriormente desencadeiam respostas inflamatórias na polpa dentária. Esses eventos podem levar à cura da polpa se o
a infecção não é muito grave após a remoção do esmalte doente e dos tecidos da dentina e a restauração clínica do dente.
No entanto, a inflamação crônica muitas vezes persiste na polpa, apesar do tratamento, induzindo a perda permanente de tecido normal e reduzindo
capacidades de reparo inatas. Para a cura completa do dente, a formação de uma barreira de dentina reacionária / reparadora para distanciar e proteger
a polpa de agentes infecciosos e materiais restauradores é necessária. Dados clínicos e experimentais in vitro indicam claramente que
a formação da barreira dentinária só ocorre quando a inflamação e infecção pulpar são minimizadas, permitindo assim o restabelecimento do tecido
homeostase e saúde. Portanto, promover a resolução da inflamação pulpar pode fornecer uma oportunidade terapêutica valiosa
para garantir a sustentabilidade dos tratamentos odontológicos. Este artigo enfoca os principais mecanismos celulares e moleculares envolvidos na polpa.
respostas às bactérias e na transição pulpar entre a inflamação induzida pela cárie e o reparo com base dentinogênica. Relatamos,
usando exemplos selecionados, diferentes estratégias potencialmente usadas por odontoblastos e células imunológicas especializadas para combater a dentina
invasores de bactérias in vivo .
1. Odontoblastos na Odontologia
Defesa de Pulp contra cáries
As coroas dos dentes humanos erupcionados são cobertas por símbolos
comunidades microbianas bióticas, principalmente compostas por Gram-
bactérias saprofíticas positivas que normalmente são inofensivas
para o dente. Essas comunidades aderem como biofilmes ao
esmalte altamente mineralizado que constitui uma barreira que é
impermeável a microorganismos e protege a base
dentina mineralizada e o tecido conjuntivo frouxo situado em
o centro do dente, a polpa dentária. No entanto, quando colocado
em um ambiente rico em açúcar, populações bacterianas específicas
de uma lesão cariosa caracterizada por uma cavidade dentro da qual
Bactérias "cariogênicas" proliferam e liberam ácidos adicionais
que aprofundam progressivamente a lesão. Quando a barra de esmalte-
rier é interrompido, a dentina torna-se degradada por bactérias Gram-positivas
bactérias, incluindo estreptococos, lactobacilos e actinomices
que dominam amplamente a microflora de cárie dentinária [3]. O
proliferação e atividade metabólica desses microrganismos
levar à liberação de componentes bacterianos na dentina
túbulos e sua difusão para a polpa periférica.
A desmineralização da dentina também pode permitir a liberação de
moléculas bioativas da matriz dentinária [4]. Reconhecimento
de componentes bacterianos por células hospedeiras na polpa de dentina
Hindawi Publishing Corporation
Mediadores da inflamação
Volume 2015, Artigo ID 230251, 16 páginas
http://dx.doi.org/10.1155/2015/230251
dessas comunidades liberam ácidos que progressivamentedesmineralize o esmalte [1, 2]. Isso leva à aparência interface aciona eventos de proteção do host, incluindo antibacterianorespostas riais, imunológicas e inflamatórias. Esses eventos podem
Página 2
2 Mediadores da inflamação
eliminar a infecção bacteriana em estágio inicial e bloquear a rota de
sua progressão quando acompanhada pela formação de dentina no
interface polpa-dentina. Resultados de invasão bacteriana não verificados
na inflamação pulpar crônica irreversível, mais frequentemente após
uma longa fase de inflamação crônica. Posteriormente, a polpa
necrose, infecção do sistema de canal radicular e periapical
pode ocorrer doença [3, 5]. Inflamação pulpar, também chamada
"Pulpite", geralmente umedece após a remoção do microorganismo
pelo dentista e neutralização de intratubular
difusão de componentes pelo sistema imunológico da polpa, ambos
diminuindo a produção de mediadores pró-inflamatórios [6].
No entanto, quando a lesão de cárie está próxima à polpa dentinária
interface, a inflamação pulpar não se resolve completamente
após o tratamento dentário e pode se tornar de baixo grau e
de natureza crônica. Esta inflamação crônica é responsável,
como em outros tecidos conjuntivos, para a perda permanente de nor-
função do tecido maléfico e a redução das capacidades de defesa
a lesões futuras. Às vezes, a rápida cessação da inflamação
mação permite a cura pulpar completa com a formação
de uma barreira de dentina reacionária pelo sobrevivente original
odontoblastos e / ou dentina reparadora por recém-diferenciados
células semelhantes a odontoblastos em modelos animais [7]. Dentina
a neoformação protege a polpa subjacente da dentina
infecção e o biomaterial de enchimento da coroa, reduzindo assim
o risco de irritação permanente por bactérias externas ou
agentes químicos. É razoável especular que a reação rápida
formação de dentina cionária / reparadora é iniciada, o mais rápido
ocorre a cura da polpa e a saúde é restabelecida. Então, de um
ponto de vista clínico, parece crucial identificar
e agentes celulares capazes de amortecer o sistema imunológico / inflamatório
eventos dentro da polpa dentária e promovem rápido retorno para
homeostase e saúde dos tecidos após a infecção bacteriana
é resolvido [2, 8–10]. Esses agentes devem ajudar a prevenir
a evolução da inflamação pulpar para se tornar
de natureza crônica. Para identificar esses agentes, é importante
obter um conhecimento profundo dos eventos que iniciam e
controlar as etapas iniciais da defesa antibacteriana da polpa humana
e mecanismos reparadores baseados em dentinogênese na cárie -
dentes humanos afetados. Este artigo enfoca os principais celulares
e mecanismos moleculares envolvidos nas respostas da polpa a
bactérias e na transição pulpar entre induzida por cárie
inflamação e reparo com base dentinogênica. Relatamos,
usando exemplos selecionados, diferentes estratégias potencialmente usadas
por odontoblastos e células imunológicas especializadas para combater
bactérias invasoras da dentina in vivo .
Odontoblastos são as primeiras células pulpares encontradas por
patógenos invasores da dentina e seus produtos liberados devido
a ambas as suas localizações específicas na interface polpa-dentina
e a incorporação de seus longos processos celulares na dentina
túbulos. Nós e outros, portanto, formulamos a hipótese de que, em
o dente, eles representam a primeira linha biologicamente ativa de
defesa para o hospedeiro, cumprindo o papel dedicado em outro lugar
no corpo para as células epiteliais da pele e da mucosa [12, 13].
Odontoblastospodem, portanto, estar envolvidos no combate a bactérias
invasão e ativação de aspectos inatos e adaptativos da dentição
imunidade pulpar. Ambos os eventos só podem ser ativados a seguir
diminuindo o reconhecimento do patógeno pelas células pulpares. De uma maneira geral,
tal reconhecimento ocorre por meio da detecção ("detecção")
de estruturas moleculares compartilhadas por patógenos e que são
essencial para a sobrevivência do microrganismo. Essas estruturas são
denominados padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)
e são detectados por um número limitado dos chamados padrões
Receptores de reconhecimento (PRRs). Uma classe importante de PRRs
é representado pela família do receptor Toll-like (TLR) que
é crucial para o desencadeamento da fase efetora do
resposta imune inata [14-16]. TLR2 e TLR4, que
estão envolvidos em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
detecção, respectivamente, foram detectados anteriormente no
membrana da célula odontoblástica na polpa saudável, indicando que
odontoblastos são equipados para reconhecer esses patógenos
quando eles se difundem através dos túbulos de dentina durante a cárie
infecção [13, 17]. TLR2 mostrou ser regulado positivamente em
odontoblastos sob lesões de cárie em comparação com odonto-
blastos sob a dentina saudável [2], sugerindo que essas células
não são apenas adaptados para o reconhecimento de gram-positivos
bactérias, mas também são capazes de amplificar sua resposta
a esses patógenos.
Uma das principais consequências da ativação de TLR é o upregu-
ção de efetores da imunidade inata, incluindo antimicro-
agentes biais e citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas
que recrutam e ativam o tecido residente e transmitido pelo sangue
células imunes / inflamatórias [18, 19]. Odontoblastos foram
encontrado para produzir vários agentes antibacterianos, entre os quais
beta-defensinas e óxido nítrico receberam
atenção. Beta-defensinas (BDs) são catiônicas, de amplo espectro
peptídeos antimicrobianos que matam microorganismos formando
microporos semelhantes a canais que interrompem a integridade da membrana e
induzir o vazamento do conteúdo da célula [20-23]. Eles são principalmente
produzido por células epiteliais e imunes para proteger a pele e
mucosas internas da invasão do patógeno. Considerando que BD-1 é
geralmente expresso constitutivamente, BD-2, BD-3 e BD-4
são induzidos por microrganismos que entram em contato com
celulas hospedeiras. Vários estudos in vitro relataram que os BDs
também pode estar envolvido na defesa pulpar contra a cárie.
microrganismos relacionados. Na verdade, BD-2 demonstrou possuir
atividade antibacteriana contra S. mutans e L. casei [24–
26] e BD-3 exibiram atividade antibacteriana contra
biofilmes contendo Actinomyces naeslundii , Lactobacillus
salivarius , Streptococcus mutans e Enterococcus faecalis
[27]. Um papel pró-inflamatório também foi proposto para TB-
2, que regula positivamente a interleucina (IL-) 6 e como quimiocina
[CXC Motif] Ligando 8 (CXCL8, também conhecido como IL-8)
em células semelhantes a odontoblastos in vitro [28]. Um feedback positivo
mecanismo pode existir entre as citocinas inflamatórias e
BD-2, cuja expressão foi considerada estimulada por
IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF-) em cultura humana
células da polpa dentária [29, 30]. O efeito pró-inflamatório do BD-2
poderia ser aumentado pelo fato de que quimioatra
células dendríticas apresentadoras de antígenos (DCs), macrófagos,
Células T de memória CD4 + e células assassinas naturais (NK) por
ligação aos receptores de quimiocinas da superfície celular [22]. In vitro ,
A expressão do gene odontoblast BD-2 não foi modificada por TLR2
ativação em um modelo de cultura de órgão dentário, enquanto BD-1 e
Os genes BD-3 foram regulados para baixo [13]. Expressão do gene BD-2
foi regulado positivamente após a ativação de TLR4, o que sugere que
BDs são produzidos diferencialmente por odontoblastos para combater
Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Estudos in vivo
revelaram que os odontoblastos na polpa saudável sintetizam
Página 3
Mediadores da inflamação 3
BD-1 e, em menor grau, BD-2 [31, 32]. Constitutivo
expressão de baixos níveis de BDs na camada de odontoblast pode
ser necessário destruir grupos individuais ou muito pequenos de orais
invasores bacterianos em estágio inicial que entram no dente através de
lesões minúsculas clinicamente indetectáveis, como rachaduras de esmalte,
antes que essas bactérias se envolvam com o sistema imunológico pulpar.
Existem discrepâncias entre os relatórios em relação ao regulamento
de BDs na polpa dentária inflamada. Na verdade, BD-1 e BD-2 foram
relatado pela primeira vez como diminuído durante a pulpite irreversível [28],
ao passo que, em um estudo mais recente, BD-1 e BD-4 foram encontrados para
estar aumentado nas polpas inflamadas em comparação com as saudáveis;
a expressão de BD-2 e BD-3, no entanto, permaneceu constante
[32]. Diferenças no estado inflamatório entre a polpa
amostras (inflamação reversível versus irreversível) podem ser
responsável por essas discrepâncias. Ainda não está claro quanto a
se os BDs estão presentes nas bactérias inflamadas desafiadas
polpa em níveis que lhes permitem desempenhar um papel importante no tecido
defesa contra bactérias invasoras da dentina. Novos estudos são
necessário investigar a atividade antibacteriana de BDs pro
produzido em concentrações relevantes in vivo por odontoblastos chal-
confrontado com microorganismos relacionados à cárie. Outro importante
tant agente antimicrobiano produzido por odontoblastos chal-
Combinado com componentes microbianos está o óxido nítrico (NO). Não é
um potente radical livre antibacteriano altamente difusível produzido
de L-arginina através da oxidação por NO sintases (NOS),
dos quais existem 3 isoformas: NOS1 (NOS neuronal) e
NOS3 (NOS endotelial), que são constitutivamente expressos em
a maioria dos tecidos saudáveis e NOS2 (NOS induzível), geralmente
ausente de tecidos saudáveis e induzido em particular em
tecidos desafiados por microorganismos. NOS1 e NOS3 são
expressa constitutivamente em condições fisiológicas por muitos
células e produzem uma gama muito baixa, de picomolar a nanomolar
NENHUMA concentração em segundos ou minutos. NOS2 é
principalmente envolvido na defesa do hospedeiro, produzindo alta, micro
quantidades da faixa molar de NO por períodos sustentados de tempo
(horas a dias) [33–39]. NOS2 não é, ou apenas moderadamente,
expresso em polpas dentárias humanas saudáveis e foi considerado
rapidamente regulado positivamente em polpas inflamadas [40-44]. Além disso,
A ativação do NOS2 demonstrou promover o acúmulo de
neutrófilos e macrófagos em ratos experimentalmente inflamados
polpas dos incisivos [42, 43]. CXCL8 também pode estar envolvido neste
processo, uma vez que o NO demonstrou estimular a produção
desta quimiocina em células de polpa humana in vitro [45]. Humano
odontoblastos na polpa dentária inflamada mostraram uma marcada
imunorreatividade para 3-nitrotirosina (um biomarcador para NO-
peroxinitrito derivado), sugerindo que essas células liberam NO
após a ativação do NOS2 [44]. Na verdade, NENHUMA liberação pode constituir
tute um importante mecanismo de defesa contra estreptococos
mutans como o crescimento desses microorganismos tem sido
mostrou ser inibido pelo NO in vitro [46]. Consequentemente, NÃO
produzido em alta concentração por NOS2 no inflamado
polpa pode ser usada por odontoblastos como uma arma de combate
bactérias cariogênicas. Recentemente, apresentamos evidências de que
odontoblastos diferenciados in vitro amplificam fortemente seus
Síntese de NOS2 e produção de NO após ativação de TLR2.
O NO produzido foi encontrado para inibir o crescimento de Strep-
tococcus mutans , sugerindo assim o papel deste odontoblasto
molécula derivada na limitação da pró-intradentinal
gressão de microrganismos relacionados à cárie [47].
Numerosos estudos in vitro também mostraram que odon-
toblastos produzem citocinas inflamatórias e quimiocinas
quando desafiado por PAMPs de bactérias Gram-positivas[12, 13]. Em particular, odontoblastos diferenciados in vitro
foram considerados responsivos ao ácido lipoteicóico (LTA), um
Componente da parede de bactérias Gram-positivas reconhecido no
superfície celular através de TLR2. Engajamento de odontoblast TLR2
pelo próprio TLR2 regulado positivamente pelo LTA e pelo NOD2, um citosólico
PRR, que levou ao fator nuclear-B (NF- B) e p38
ativação de sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK)
ção, inibição da dentinogênese e produção de pró-proteína
quimiocinas inflamatórias Quimiocina [CC Motif] Ligante 2
(CCL2), CXCL1, CXCL2, CXCL8 e CXCL10 [2, 12, 48–51].
Produção de quimiocinas por odontoblastos após bactérias
desafio pode atrair células imunológicas para o odontoblasto
camada abaixo da lesão cariosa [52]. Na verdade, quando a dentina é
sendo desmineralizado por cárie, DCs imaturos se acumulam em
um estágio inicial na interface dentina-polpa em um local estratégico
ção para capturar antígenos estranhos. Um progressivo e sequencial
acumulação de células T (= linfócitos T), macrófagos,
neutrófilos e células B (= linfócitos B) ocorrem no
polpa, concomitantemente com o aprofundamento da lesão dentinária,
o aumento do insulto bacteriano, e o desenvolvimento
do processo inflamatório pulpar [6, 53]. Assim, é provável
que os odontoblastos são capazes de atrair alguns, senão todos,
essas populações de células imunes na interface polpa-dentina
para neutralizar subprodutos bacterianos que chegam à polpa
final dos túbulos dentinários. Usando sobrenadantes de cultura
de células semelhantes a odontoblastos estimuladas com agonistas de TLR2, nós
demonstraram que odontoblastos produziram quimiocinas capazes
para recrutar DCs imaturos [12, 48]. CCL2, fortemente expresso
em odontoblastos sob lesões de cárie dentinária, pode ser
envolvidos neste processo, uma vez que é um elemento-chave no
recrutamento de células dendríticas do sangue circulante. Odontoblast-
CXCL1, CXCL2 e CXCL8 derivados, que são conhecidos por
atraem neutrófilos e CXCL10, conhecido por atrair células T,
pode estar envolvido no acúmulo de outras populações
de células imunes na interface dentina-polpa. No entanto, para
nosso conhecimento, nenhuma evidência direta para um papel de odontoblast-
quimiocinas derivadas nestes processos foi relatado assim
longe.
IL-6 é uma citocina pleiotrópica produzida por uma variedade de
células imunes e não imunes que regulam muitos aspectos
da resposta imune local [54]. É fortemente superior
lacado em polpas inflamadas desafiadas por bactérias in vivo e em
odontoblastos in vitro após o engajamento de TLR2 [49, 55]. IL-6
é notavelmente crítico para a diferenciação e regulação de T
fenótipos auxiliares (Th) 2, Th17 e T reguladores (Treg), e
promove a secreção de proteínas de fase aguda, incluindo
proteína de ligação a lipopolissacarídeo [19]. Todas essas funções
pode ser realizado em polpas inflamadas por IL-6. Uma vez que também
aumenta a permeabilidade vascular, IL-6 também pode estar envolvida
na formação de edema induzido pela progressiva
penetração intradentinal de bactérias orais Gram-positivas [49].
IL-10 é uma citocina imunossupressora produzida por
muitas células imunes e não imunes que modulam
respostas imunes a antígenos microbianos, a fim de prevenir
inflamação excessiva ou desnecessária. Ele atua em particular
lar, diminuindo a produção do pró-inflamatório
Página 4
4 Mediadores da inflamação
citocinas IL-6 e CXCL8, suprimindo assim a inflamação
respostas imunes associadas à mação e limitação de danos a
o host [56]. Também inibe as respostas imunes Th1 e Th2
mas promove a diferenciação de células T reguladoras que
controlar as respostas imunológicas excessivas, em parte pela produção
IL-10, que fornece um circuito regulatório positivo para IL-10
indução [57, 58]. Descobrimos que a IL-10 é regulada positivamente em
polpas inflamadas desafiadas por bactérias in vivo [49] onde
pode ajudar a limitar a propagação da inflamação da polpa que
é inicialmente restrito à interface dentina-polpa abaixo
lesões de cárie dentinária precoce [59]. IL-10 foi regulada positivamente em
células semelhantes a odontoblastos in vitro após o envolvimento de TLR2, sugerem
gesticulando que os odontoblastos são capazes não só de iniciar o
resposta imune e inflamatória da polpa à invasão da dentina
bactérias, mas também de limitar sua intensidade [49].
Recentemente, estudamos o papel do lipopolissacarídeo
proteína de ligação (LBP), uma proteína de fase aguda conhecida por
atenuar a produção de citocinas pró-inflamatórias por
macrófagos. LBP demonstrou prevenir a ligação
às células hospedeiras de vários componentes da parede celular bacteriana, incluindo
ing lipopolissacarídeos, ácidos lipoteicóicos, lipopeptídeos e
peptidoglicano [60]. Também foi encontrado para transferir lipopolysac-
caridos para lipoproteínas de alta densidade no plasma para
neutralização [61]. Recentemente, detectamos a síntese de LBP e
acúmulo na polpa inflamada desafiada por bactérias, enquanto
esta proteína não foi encontrada na polpa saudável. In vitro , LBP
foi regulado positivamente por Pam2CSK4 (um lipopeptídeo diacilado
análogo sintético que se liga especificamente a TLR2) em odontoblastos
diferenciada in vitro . Também diminuiu a ativação de TLR2
e síntese de citocinas pró-inflamatórias atenuadas ([62],
resultados não publicados). Esta molécula pode estar envolvida na
neutralização de componentes bacterianos que ganham acesso a
a polpa, limitando assim a ativação das células imunes da polpa
e a resposta inflamatória associada à invasão da dentina
bactérias [8].
Em resumo, vários estudos realizados ao longo do último
década mostraram que os odontoblastos são capazes de detectar
microorganismos que invadem os tecidos dentais mineralizados de
a cavidade oral. Eles se mobilizam contra essa ameaça
construindo seu próprio arsenal antibacteriano (defensinas, nítrico
óxido) e enviando mensageiros moleculares (quimiocinas,
citocinas) para a polpa vizinha para alertar as células do sistema imunológico
capaz de montar respostas a microrganismos (Figura 1). Quão-
nunca, a maioria desses estudos foi realizada em
in vitro e atualmente há informações mínimas disponíveis sobre
a natureza e o papel dos efetores antibacterianos e imunológicos
em dentes afetados por cárie in vivo . Experimentos adicionais são
portanto, justificado para caracterizar ainda mais o molecular
efetores e reguladores da imunidade da polpa dentária humana e
determinar seu potencial terapêutico para promover a recuperação
da homeostase e saúde da polpa dentária.
2. Resposta das células imunológicas pulpares a
Patógenos invasores de dentes
Como afirmado acima, a eliminação dos tecidos mineralizados deteriorados
contendo agentes microbianos pode resultar em diminuição da polpa
inflamação, promoção da cura do tecido e restauração
Células imunes
Odontoblastos
B
BB
NÃO,
BDs,
Dentina cariosa
Inflamado
polpa
Bactérias
IL-6, CXCL1,
CXCL2, CXCL8,
CXCL10, CCL2,
LBP, ...
IL-10, ...
Figura 1: Dois aspectos-chave da defesa do odontoblasto contra a dentina
bactérias invasoras. Bactérias (B) presentes na lesão dentinária cariosa
liberam componentes patogênicos que ativam (seta azul) odonto-
explosões (azul escuro) adjacentes à lesão, desencadeando a produção de
moléculas antibacterianas (pontos azuis). Essas moléculas se difundem através
túbulos dentinários na tentativa de destruir os microorganismos invasores
(NO, BDs) ou diminuem consideravelmente sua patogenicidade (LBP).
Paralelamente, mediadores pró-inflamatórios e imunomoduladores
(pontos verdes), incluindo IL-6, IL-10, CXCL1, CXCL2, CXCL8 (IL-8),
CXCL10 e CCL2, são secretados por odontoblastos no oposto
pólo celular e difundir-se na área da polpa subodontoblástica (verde
seta) onde ativam e mobilizam várias populações de
células do sistema imunológico (conforme descrito no corpo do texto principal), permitindo o
imunovigilância do tecido. As células imunes então migram
(seta cinza pontilhada) em direção à interface polpa-dentina abaixo do
lesão para combater a bactéria ecoordenar a defesa imunológica
resposta.
das funções biológicas normais da polpa. Como perif-
eral órgãos e tecidos, como pele, trato gastrointestinal,
e pulmões, a polpa dentária saudável contém leucócitos sentinela,
que são capazes de amostrar biologicamente e responder ao
ambiente local, incluindo macrófagos, DCs e células T
[52, 53, 63, 64]. Classificação de células ativadas por fluorescência (FACS)
a análise do tecido pulpar total digerido enzimaticamente revelou
que os leucócitos representam ∼1% da população total de células em
terceiros molares humanos não erupcionados [10]. Leucócitos saudáveis
tecido realizam imunovigilância, ou seja, contínua
amostragem de seu ambiente para detectar microorganismos
invadindo o corpo. Seus números aumentam significativamente
quando os patógenos são detectados, devido à elevação do
processo inflamatório. Esta inflamação é parte da nor-
resposta imune mal protetora do hospedeiro à infecção do tecido
durante esta resposta, leucócitos do sistema circulatório
sistema são acionados para aderir ao revestimento de células endoteliais
vasos sanguíneos antes deles migrarem para fora do vaso sanguíneo
para o local da infecção. Os neutrófilos são inicialmente recrutados para
o tecido inflamado para engolfar e destruir micro ou invasores
ganismos; subsequentemente, esta resposta é seguida por mono-
citos que também se diferenciam em macrófagos. Nos dentes,
neutrófilos e macrófagos se infiltram progressivamente na polpa
tecido conforme a doença cariosa progride [4, 6, 9, 53, 65-67].
Página 5
Mediadores da inflamação 5
TGF-
TGF-
TGF-
IL-2
IL-10
Tol-DC semi-maduro
+ Ag
+ Ag
Ag
iTreg
IFN-
IL-4
IL-2
IL-12
IL-6
Th1
Th2
Th17
DC maduro
DC imaturo
Imunorregulação
Imunidade mediada por células
inflamação
Imunidade humoral
Secreção de Ig
Imunidade mediada por células
Ingênuo
CD4 +
(Th0)
Figura 2: O papel putativo das células dendríticas (DCs) na regulação da diferenciação das células T auxiliares (Th) e T reguladoras induzidas (iTreg).
Ao encontrar antígenos (Ag), as DCs imaturas geralmente se tornam DCs maduras que apresentam antígenos para células CD4 + (Th0) naive. Sobre
reconhecimento de antígeno, as células Th0 se expandem clonalmente e podem se diferenciar em vários subconjuntos de células efetoras (Th1, Th2 ou Th17) ou em células iTreg
dependendo das citocinas presentes em seu ambiente. Alternativamente, as DCs imaturas podem amadurecer apenas parcialmente para se tornarem Tolerogênicas.
DCs (Tol-DCs) que podem induzir diretamente a diferenciação de células de iTreg por meio da secreção de TGF- e IL-10. IL, interleucina; IFN, interferon; TGF,
fator transformador de crescimento; Ig, imunoglobulina.
Os macrófagos são capazes de fagocitar bactérias e ativar T
células desencadeando uma resposta imune adaptativa que ocorre em
associação com CDs. Na polpa, DCs estão inicialmente presentes em
um estado imaturo e são atraídos por derivados de odontoblastos
quimiocinas para o local da infecção, onde capturam
antígenos bacterianos difundindo-se através dos túbulos dentinários em direção
a polpa [6, 12, 48, 53]. A captação de antígeno desencadeia a ativação
e a maturação progressiva das DCs, e elas subsequentemente
migram para os linfonodos regionais onde apresentam antígenos
para, e ativar, células T CD4 + naive (também chamadas de células Th0).
As DCs ativadas secretam uma variedade de citocinas que influenciam tanto
respostas imunes inatas e adaptativas, e são consideradas
reguladores-chave da defesa do tecido contra infecções.
As células T CD4 + ingênuas, quando ativadas, podem se diferenciar em
células T auxiliares CD4 + efetoras ou T regulador induzido (iTreg)
células [68]. Além disso, as células T CD4 + efetoras são classicamente
atribuído a subconjuntos Th1, Th2 ou Th17 e realizar
funções na resposta imune, incluindo regulação
de imunidade, inflamação e proteção mediada por células
contra patógenos intracelulares. As células Th1 são geradas por IL-
12 e exposição ao interferon (IFN-) e eles secretam IFN-,
IL-2 e TNF-. Células T CD4 + ingênuas se diferenciam em Th2
células após exposição a IL-4 e IL-2. As células Th2 produzem
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-14; eles regulam humoral
(mediada por imunoglobulina) e estão envolvidos em
proteção contra patógenos extracelulares. A linhagem Th17
caminho fornece um mecanismo único de proteção contra
patógenos bacterianos e fúngicos através da produção e
indução de citocinas inflamatórias e o recrutamento
de neutrófilos. As células Th17 são induzidas a se diferenciar de
células T CD4 + ingênuas, principalmente por fator de crescimento transformador
(TGF-) e IL-6 [69] (Figura 2). Nós temos anteriormente
forneceu a quantificação precisa de células T em humanos saudáveis
polpa dentária, possibilitando um melhor entendimento da
capacidade da polpa em detectar e combater patógenos. Nosso
dados demonstraram que as células T CD8 + citotóxicas representaram
∼21% de leucócitos totais e células T CD4 + foram ∼11%, com
DCs ∼4% da população de leucócitos. Nós observamos que
acúmulo progressivo e sequencial de CD4 + e CD8 +
As células T foram observadas na polpa inflamada que ocorreu em
paralelo com o aprofundamento da lesão dentinária [4, 53,
67]. Elucidando os mecanismos exatos que regulam Th1,
Respostas Th2 ou Th17 são essenciais para uma forma mais abrangente
compreender a patogênese pulpar; no entanto, até o momento, nenhum dado é
disponíveis em relação aos subconjuntos de células T envolvidas nestes
mecanismos. Até agora, apenas um estudo relatou celulose
regeneração em um modelo de pulpite irreversível leve após
bição da secreção de IL-6 pela metaloproteinase da matriz (MMP-
) 3. Os autores propuseram que o controle das atividades de IL-6
por MMP-3 poderia, assim, diminuir a resposta Th2 e Th17
indução celular [70]. As células NK também são um braço bem conhecido
do sistema imunológico inato. Eles são relatados para exibir
características características da resposta imune adaptativa e
eles foram recentemente identificados em polpas de molares de ratos saudáveis
[71]. Agora descobrimos que as células NK representavam ∼2,5% de
leucócitos na polpa humana saudável [10]. Além disso, um subconjunto
de células T conhecidas como células T natural killer (NKT) foi
detectado na polpa de rato saudável [71] e essas células são conhecidas
para desempenhar um papel importante no desenvolvimento de Th1 versus Th2
respostas imunes [72]. Finalmente, um número relativamente pequeno de
As células B estão presentes no tecido pulpar saudável e seus números
aumentar significativamente durante a progressão da pulpite e cárie
[10, 73]. Análise imunohistoquímica da polpa inflamada
demonstraram que IgG1 derivado de células B, em vez de IgG2, é
a subclasse dominante de imunoglobulina seguida por IgA
e IgE [4, 65]. Durante a reabsorção da raiz dentária humana, as células B
formam aglomerados na polpa dos dentes decíduos [74] e seu papel
pode ser para modular funções DC [75].
A fim de evitar danos irreversíveis ao tecido pulpar,
as complexas respostas imunológicas devem ser controladas para permitir
Página 6
6 Mediadores da inflamação
destruição do patógeno sem causar danos ao hospedeiro.
As células reguladoras desempenham um papel importante neste processo [76]. No
em particular, subpopulações de DCs imaturas, chamadas de Tol-DCs,
são resistentes à maturação e estão implicados na regulamentação
Notavelmente, os mecanismos regenerativos dentro do dentário
tecidos são sustentados e informados por processos de desenvolvimento
cesses. Seguindo uma série de sinalizações moleculares e celulares
eventos que ocorrem entre o epitélio de desenvolvimento
ção da resposta imune [77]. Eles induzem central e
tolerância periférica através de diferentes mecanismos, incluindo
Depleção de células T ou anergia, diferenciação induzida de células Treg
a partir de células T CD4 + ingênuas e produção de uma variedade de
mediadores imunomoduladores, como PD-L1, PD-L2, heme
oxigenase-1 (HO-1), HLA-G, galectina-1, DC-SIGN, IL-10,
TGF-, indoleamina2,3-dioxigenase, IL-27 e NO [78,
79]. Células T CD4 + ingênuas diferenciam-se em Treg induzida
células (iTregs) após a exposição a TGF- e IL-2. Elas
expressam CD4, CD25 e FoxP3 e secretam TGF- e IL-
35 que inibem a resposta das células T efetoras. Entre os iTreg
população, as células Tr1 secretam uma grande quantidade de IL-10 e TGF-
que suprimem respostas Th [80]. Números relativamente grandes
de iTregs foram detectados em humanos intensamente inflamados
polpas [81]. Análise FACS, usando molares humanos saudáveis,
resultou na detecção de iTregs identificados pelo fenótipo
CD45 + CD3 + CD4 + CD127low CD25 + e Foxp3 +. Há
também agora evidências da presença de um subconjunto específico de
DCs que expressam HO-1 na polpa humana saudável [10]. DCs
expressando HO-1 têm propriedades imunorreguladoras, já que este
enzima protege as células contra processos inflamatórios e oxidativos
estresse [82]. Além disso, células supressoras derivadas de mieloides
(MDSCs) foram identificados na polpa saudável e eles
constituem uma população heterogênea de células com uma observação
capacidade capaz de regular as respostas imunes [83-85]. Notavelmente
MDSCs expandidos pela exposição a componentes bacterianos, como
como lipopolissacarídeo (LPS), regular as células T alorreativas via
Secreção de HO-1 e IL-10 [86]. Juntos, esses resultados indicam
que a polpa dentária saudável está equipada para limitar ou refinar
sintonizar respostas inatas e adaptativas, mesmo na ausência de
patógenos.
Em resumo, a polpa dentária saudável contém
células do sistema imunológico e, portanto, está inicialmente bem equipado para detectar
e montar respostas imunológicas eficazes contra invasões
patógenos. Recrutamento de células imunológicas circulantes no
tecido pulpar durante o processo inflamatório reforça sua
potencial de defesa. Em particular, foi relatado recentemente
que a gama de leucócitos residentes é muito mais ampla em indivíduos saudáveis
polpa do que anteriormente compreendido e inclui vários pop-
ulações de células com propriedades imunorregulatórias. Esses
dados indicam que o sistema imunológico e inflamatório dentário
a resposta da polpa aos patógenos é extremamente complexa. Adicional
estudos são, portanto, necessários para entender como tal
a resposta pode ser controlada para promover a cicatrização do tecido após
remoção do patógeno pelo dentista.
3. Interação Inflamação-Regeneração em
o Complexo Dentina-Polpa
Claramente, as respostas de defesa e reparadoras dentro do dente são
inextricavelmente ligados. Durante a doença cariosa, que prejudica
a estrutura do dente, o hospedeiro visa tanto combater a infecção,
por meio de sua resposta imune-inflamatória, e "parede" e
restaurar a estrutura dentária, por meio de suas respostas dentinogênicas.
e tecido mesenquimal, odontoblastos diferenciam-se de
células progenitoras que fazem fronteira com a papila dentária. Em suma, eles
assumir uma forma colunar polarizada e secretar predentina e
a sinalização adicional leva às células do epíteto interno do esmalte
lium, que estão em contato com a predentina, diferenciando
em ameloblastos colunares polarizados, que subsequentemente
sintetizar o esmalte. A predentina é convertida em dentina
e outros ciclos de secreção e mineralização de predentina
resultar no recuo dos odontoblastos do esmalte dentário
junção em direção ao núcleo da polpa. Como a estrutura da dentina do
dente se desenvolve, os odontoblastos deixam seus processos celulares
estendido dentro dos túbulos dentinários. Uma infinidade de genes
foram identificados como ativos durante o desenvolvimento do dente
mento e morfogênese, o que indica a complexidade
do processo [87]. Na verdade, muitos dos fatores de crescimento
envolvido na sinalização do processo dentinogênico subsequentemente
tornam-se fossilizados dentro da dentina à medida que são secretados pelo
odontoblast durante o desenvolvimento. Notavelmente, seu lançamento posterior
da dentina durante a doença é entendido como regulando ambos
respostas regenerativas e defensivas dentro do dente e é
discutido em mais detalhes abaixo.
Enquanto a dentinogênese primária ocorre a uma taxa de
∼4 m / dia de deposição de dentina durante o desenvolvimento do dente,
dentinogênese secundária diminui para uma taxa de ∼0,4 m / dia
seguindo a formação da raiz e continua a ocorrer através de
a vida do dente. Dentinogênese terciária, entretanto
descreve o processo de reparação e regeneração do tecido duro
no complexo dentina-polpa, que é o dente natural
resposta de cicatrização de feridas. Com lesão dentária mais leve, como
como cárie dentária em estágio inicial, os odontoblastos primários tornam-se
revigorado para secretar uma dentina reacionária que é tubular
e contínua com a estrutura de dentina primária e secundária
turas. No entanto, em resposta a lesões de maior intensidade,
como uma lesão cariosa de progressão rápida, a principal
odontoblastos morrem abaixo da lesão [88, 89]. Embora não seja
totalmente claro o que causa essa morte de células odontoblásticas, é
hipotetizou que as toxinas bacterianas, componentes liberados de
a dentina desmineralizada ou mesmo a geração local de alta
níveis de mediadores pró-inflamatórios, sinalizam este evento. Subse-
frequentemente, no entanto, se as condições se tornarem favoráveis (por exemplo, se o
infecção cariosa é controlada ou interrompida), tronco / progenitor
células dentro da polpa são sinalizadas para se alojarem no local de
lesão e para se diferenciar em células semelhantes a odontoblastos. Esses
células depositam uma matriz de dentina reparadora terciária, supostamente
a uma taxa semelhante à da dentinogênese decídua, e esta
clinicamente resulta na formação de uma ponte sobre a dentina. O novo difícil
tecido depositado nas paredes da lesão dentária e da infecção
bactérias, protegendo os tecidos moles subjacentes e parcialmente
restaura a estrutura do dente [90]. Claramente, o complexo relativo
idade desses dois processos dentinogênicos terciários difere,
com a dentinogênese reacionária sendo comparativamente simples
e exigindo apenas a regulação positiva do odontoblasto existente
atividade, enquanto a dentinogênese reparativa é mais complexa
e envolve recrutamento, diferenciação e regulação superior
da atividade sintética e secretora da dentina. Notavelmente, é
Página 7
Mediadores da inflamação 7
entendeu que as taxas de deposição de dentina terciária um tanto
recapitule aqueles em desenvolvimento com dentina. Terciário
eventos dentinogênicos também são entendidos como sinalizados por
moléculas bioativas, semelhantes às presentes durante o dente
desenvolvimento. Algumas dessas moléculas podem surgir da
dentina quando é desmineralizada por ácidos bacterianos como um
variedade de fatores de crescimento e outras moléculas de sinalização são
sequestrado dentro da dentina durante sua deposição e
de mediadores pró-inflamatórios, incluindo proteínas S100, em
tecido pulpar com doença cariosa em comparação com a polpa saudável
tecido [66, 93].
Enquanto liberação local e acúmulo de pró-inflamatório
mediadores ocorrem em resposta à progressão da cárie
infecção, os dados agora indicam que a dentina causada por ácido bacteriano
a desmineralização provavelmente adiciona ao coquetel complexo de
moléculas de sinalização presentes no tecido dentário doente
formação [90-92]. A quebra e liberação de sinalização
moléculas da dentina fornecem um meio pelo qual o
dente pode detectar danos ao tecido e, subsequentemente, rapidamente
responder. Na verdade, uma série de moléculas são ligadas dentro
dentina e são conhecidos por serem liberados de seu estado inativo
por ácidos bacterianos cariados, bem como materiais restauradores, tais
como hidróxido de cálcio, que são conhecidos por estimular a dentina
formação de ponte após a aplicação clínica. além disso
uma variedade de moléculas que, em geral, são consideradas como
mediadores inflamatórios também estão implicados na sinalização
respostas de reparo. Claramente, é provável que exista um equilíbrio tênue
entre seus níveis e perfis temporais e contextuais,que posteriormente regula os efeitos dessas moléculas
nas células e tecidos dentais. Esses aspectos de sinalização são mais
discutido abaixo com mais detalhes.
A infecção cariosa, se não for controlada, irá progredir através
nos tecidos duros dentais e no núcleo da polpa mole. No
geral, os marcadores da inflamação também subsequentemente
aumento incluindo os níveis de citocinas e da célula imunológica
infiltrar [64, 73, 93]. Na verdade, os níveis aumentados de citocinas
têm uma gama de funções regulatórias, incluindo linfócitos
recrutamento, extravasamento, ativação, diferenciação e
produção de anticorpos. Os papéis das citocinas, IL-1,
IL1- e TNF- são particularmente bem caracterizados em
orquestrando a resposta imune na polpa em resposta
a cárie e infecções periapicais associadas mais profundas [93-
100]. Inicialmente, como já foi discutido, as células pulpares residentes,
incluindo odontoblastos, aumentará a expressão destes
moléculas; no entanto, uma série de células imunológicas recrutadas para o
lesão em resposta à infecção irá adicionar ainda mais à molécula
ular milieu. Além disso, os componentes da dentina liberados por
ácidos bacterianos cariados durante o processo de desmineralização
também demonstraram contribuir para os níveis de
mediadores inflamatórios [101]. Notavelmente, muitas outras citocinas
incluindo IL-4, IL-6, IL-8 e IL-10 mostraram ser
aumentada no tecido pulpar, que é afetado pela doença cariosa
[102–104]. É uma gama dessas potentes sinalizações de citocinas
moléculas que geram os gradientes quimiotáticos que conduzem
ao recrutamento e ativação das células imunes descritas
acima e pode posteriormente levar ao ciclo crônico de
inflamação presente dentro do dente [105, 106].
Notavelmente, a citocina IL-8 é expressa constitutivamente por
odontoblastos, provavelmente em antecipação de eventos de doença, e
seus níveis podem ser significativamente regulados positivamente por bactérias
componentes (por exemplo, LPS via mecanismos de sinalização TLR) e
por IL-1 e TNF- em uma variedade de tipos de células [107]. IL-8 é
particularmente importante no recrutamento e ativação de
neutrófilos, que geralmente são uma das primeiras células imunes
tipos presentes no local da doença infecciosa (conforme descrito
em detalhes acima). Curiosamente, relatamos elevada
níveis em ambos os níveis de transcrição e proteína para um intervalo
[66]. Como sabemos que os odontoblastos basicamente expressam certas
citocinas [107], portanto, talvez não seja surpreendente que
essas moléculas bioativas tornam-se sequestradas dentro do
dentina para liberação posterior quando for desmineralizada durante
o processo da doença. Na verdade, os componentes da dentina
matriz são claramente multifuncionais e podem estimular múltiplos
processos como a promoção da mineralização e estimulação
migração e ativação celular [92, 100, 101, 108].
O extravasamento e a atividade antimicrobiana do sistema imunológico
células dentro da polpa resultam na liberação de moléculas
que, embora vise combater a infecção bacteriana, pode
no entanto, também causam danos colaterais significativos ao tecido do hospedeiro.
Enzimas degradativas, como as MMPs necessárias para o
migração de células imunes através da matriz de tecido mole, causa
dano degradativo e o aumento dos níveis de oxi-reativo
espécies gen (ROS) utilizadas por células imunes para agentes antimicrobianos
a ação também danifica as células e tecidos do hospedeiro. Esses eventos podem
contribuem para o ciclo crônico de inflamação, pois estes
moléculas também são conhecidas por terem pró-inflamatórias diretas
ações. Na verdade, ROS, incluindo ânions superóxido, hidro-
peróxido de gênio e radicais hidroxila podem estimular citocinas
liberar ativando a chave intracelular pró-inflamatória
vias de sinalização reguladas pelo p38 MAPK e NF-B
proteínas em vários tipos de células estruturais do tecido e imunes [13,
109, 110]. Notavelmente, esses caminhos se tornaram extremamente
bem caracterizados no processo pró-inflamatório e são
central para a transdução de sinal extracelular em resposta a
estresses celulares, como infecção e estimulação de citocinas
[111, 112]. No entanto, deve-se notar que, embora a ativação
dessas vias de sinalização é geralmente considerado
envolvidos na amplificação do sistema imunológico e inflamatório
respostas históricas, eles também parecem estar associados ao reparo e
sinalização de regeneração. Na verdade, embora geralmente seja considerado
que a reparação do tecido não ocorre até que a infecção esteja sob
controle e a inflamação é modulada, a magnitude
e a natureza temporoespacial dos eventos pode ser a chave para o ajuste fino
esta resposta complexa. A ligação entre inflamação e
regeneração por meio dessas interações de sinalização intracelular
ser discutido mais adiante.
Notavelmente, o complexo dentina-polpa tem um regen significativo
potencial erativo após lesão devido ao seu dentino terciário
respostas gênicas. Devido às diferenças de complexidade de
os processos celulares envolvidos na reação ou reparação
dentinogênese, a resposta inflamatória local provavelmente
têm efeitos diferentes nos diferentes estágios dentro dela [66]. Isto
é notável que os eventos de reparação do tecido provavelmente ocorrerão apenas
quando a infecção e a inflamação estão sob controle e
isso pode resultar da resposta imune resolvendo o
infecção, ou após intervenção clínica para remover o
doença. Este equilíbrio entre defesa e reparo no tecido
é claramente importante. Na verdade, não pareceria prático para
Página 8
8 Mediadores da inflamação
recurso corporal a ser utilizado para reconstruir o tecido, que permanece
sob ataque de infecção e, portanto, pode continuar a quebrar
baixa. Além disso, do ponto de vista clínico, se o tecido é
reconstruída enquanto a infecção ainda está presente, isso pode ser inútil
e provavelmente resultará na necessidade de retratamento.
Em apoio a esta premissa, várias linhas de evidência
indicam que a inflamação pulpar crônica impede
processos e o paradigma aceito é que a regeneração
só segue após a resolução adequada da inflamação,
que provavelmente ocorre após a desinfecção [113-115]. Na verdade, nós
saiba que enquanto as respostas imunoinflamatórias visam
para ser protetor, o dano ao tecido ocorre colateralmente devido ao
células relacionadas ao reparo. Na verdade, o receptor de quimiocina CXC
4 (CXCR4) é conhecido por ser expresso em ambos os dois
diferentes tipos de células [131, 132]. Além disso, tanto o receptor
e seu ligante, fator-1 derivado de célula estromal (SDF-1) / CXCL12,
foram detectados dentro do complexo dentina-polpa e
são regulados positivamente durante a doença dentária [133, 134].
Potencialmente, o compartilhamento deste receptor quimiotático por estes
tipos de células parecem um tanto lógicos quanto os tecidos que são
danificado ou infectado, como é o caso do dente durante
infecção de cárie, necessidade de recrutar células imunes e células-tronco
aos locais de lesão para facilitar a defesa e o reparo [135]. O
regulamentação sobre qual desses dois processos predomina
liberação de moléculas degradativas e enzimas, conforme descrito
acima, e, portanto, quaisquer mecanismos de reparação em curso podem
não ser aparente. Potencialmente, a evidência mais significativa
que a resolução da infecção e inflamação são necessárias
para permitir a regeneração é derivado de animal clássico
estudos, que demonstraram que o reparo era aparente apenas
em cavidades artificiais feitas em animais livres de germes comparadas
com aqueles em que as cavidades foram infectadas e subsequentes
ocorreu inflamação [116]. Outras evidências sobre
os efeitos da inflamação na regeneração vêm de
estudos in vitro que demonstram as respostas bifásicas de
células da polpa em moléculas de sinalização pró-inflamatórias. Notavelmente,
enquanto os níveis relativamente baixos de citocinas e fatores de crescimento
pode ser estimulante para as células, altos níveis dessas moléculas,
como TNF- e TGF-, presentes durante a infecção e
inflamação pode causar mortecelular [97, 108, 117, 118]. Mais
evidências diretas também vêm de estudos que demonstram
processos de diferenciação de células-tronco são claramente impedidos por
sinalização pró-inflamatória [119, 120].
Trabalhos recentes indicaram, no entanto, que
sinais podem estimular processos de reparo (revisado em [121]).
Na verdade, a transdução de sinal via ambos os principais fatores pró-inflamatórios
As vias MAPK e NF-B (conforme descrito acima) também são
implicado em vários processos de resposta reparadora. Dados
de várias fontes demonstraram que estes
cascatas celulares podem ser ativadas nas células dentárias por vários
moléculas relacionadas à inflamação, incluindo com- bacteriana
ponentes, ROS, e citocinas, que posteriormente conduzem em
mineralização vitro e respostas de diferenciação. Discutivelmente,
pode ser que os níveis agudos ou baixos desses
sinais são necessários para sinalizar essas respostas regenerativas
[109, 122-128]. Curiosamente, também se sabe que morrer
as células liberam e promovem a secreção local de baixos níveis de
mediadores pró-inflamatórios como sinais relacionados a danos [129].
Potencialmente, essa inflamação estéril pode ocorrer durante
senescência de fibroblasto na polpa de envelhecimento e, posteriormente,
este processo pode gerar pontos de nucleação que conduzem a polpa
formação de pedra [130]. Combinados, esses dados indicam que um
delicado equilíbrio existe entre a sinalização ou inibição
de reparo e regeneração por mediadores pró-inflamatórios.
Posteriormente, formulamos a hipótese de que nível baixo relativo ou
a inflamação aguda pode estimular a regeneração do tecido, enquanto
níveis crônicos mais elevados podem impedir os processos reparadores
e favorecem o recrutamento e a ativação de células imunes intensas.
Evidências intrigantes ligando os dois processos de reparo
e a regeneração também pode ser derivada de dados que
demonstra o compartilhamento de receptores entre imunológicos e
pode, no entanto, ser controlado localmente, como os estudos têm mostrado
que os níveis de citocinas modulam a expressão da superfície das células-tronco
de CXCR4. Portanto, é concebível que relativamente alto
níveis de moléculas pró-inflamatórias podem anular CXCR4-
resposta mediada por células-tronco em locais onde a inflamação é
anulando [131].
Suporte adicional para o papel dos eventos de inflamação pré-
o reparo de cessão é potencialmente fornecido clinicamente após o
aplicação dos agentes de capeamento de polpa quimicamente relacionados de
hidróxido de cálcio e agregado trióxido mineral (MTA).
Esses agentes restauradores são conhecidos por permitir a formação
da dentina terciária, na forma de uma ponte de dentina, abaixo
o local de aplicação. Notavelmente, no entanto, cronologicamente
antes de sinais visíveis de processo de cicatrização de tecido duro, dentário
a inflamação do tecido é rotineiramente observada histologicamente [136].
Embora o hidróxido de cálcio tenha sido aplicado clinicamente por mais de
60 anos [137-140], seu mecanismo de ação na indução
da dentinogênese reparativa permanece controversa, embora
seus efeitos benéficos foram atribuídos à liberação local
de íons hidroxila [139], que aumentam o pH e levam a
necrose [141, 142]. Portanto, é o produto químico não específico
efeito de irritação do tecido destes restauradores que tem sido
citado como seu principal mecanismo de ação para promover
regeneração de tecido do complexo dentina-polpa. Estudos mais recentes
também indicaram que esses efeitos regenerativos são talvez
mais relacionado à sua capacidade de esterilizar o local da infecção
enquanto libera componentes de sinalização bioativos do
dentina [143, 144]. Portanto, poderia ser hipotetizado que um
combinação de eventos pode ocorrer para facilitar a polpa da dentina
reparo complexo in vivo após sua colocação. De fato,
a necrose celular local pode estimular a inflamação estéril
[145-148], que é capaz de resolver devido à eliminação
de bactérias pela combinação do material e clínica
procedimento. Esta resposta imune relativamente leve e aguda
combinado com a lixiviação de fatores de crescimento e sinalização
moléculas da dentina podem, subsequentemente, gerar um
ambiente propício para dentinogênese reparadora [149-
152]. Além disso, foi observado que o MTA pode
aumentar a liberação de citocinas, incluindo IL-1, IL-1, IL-2, IL-6,
e IL-8, de células mineralizantes e esta leve e aguda
resposta inflamatória induzida por material também pode contribuir
para reparo clínico [153-155].
Para melhor caracterizar a resposta molecular da polpa
tecido durante a cárie, realizamos alto rendimento
perfil transcricional usando doenças e tecidos pulpares saudáveis
processar. Os dados indicaram que os processos de tecido predominantes,
vias e redes moleculares interativas detectadas foram
Página 9
Mediadores da inflamação 9
de natureza pró-inflamatória, embora houvesse evidências mínimas
dência de eventos moleculares associados ao reparo [11] (Figura 3).
Na verdade, o aumento da expressão de muitos bem caracterizados
mediadores pró-inflamatórios foram detectados enquanto outros dados
mineração nos permitiu identificar mudanças de expressão em vários
moléculas anteriormente não associadas à doença do tecido dentário
facilidade. Posteriormente, especulamos que
respostas relacionadas ao reparo podem estar ocorrendo e, portanto,
mais bioinformaticamente interrogou nossos conjuntos de dados e identificou
identificou a molécula candidata relacionada ao reparo, adrenomedulina
(ADM). Esta citocina pleiotrópica foi regulada positivamente durante
doença dentária e é relatado ter antibacteriano e
propriedades imunomoduladoras, além de ser um conhecido
mediador molecular de tecido angiogênico e mineralizado
processos reparativos. Outros também mostraram que é capaz de
modular a inflamação em nível molecular [156-159]. Nosso
a aplicação de procedimentos clínicos odontológicos e restaura-
materiais ativos tem como objetivo remover a infecção, facilitar a
resolução da resposta inflamatória e permitir o reparo
processos. Notavelmente, agora estão sendo feitas tentativas para aplicar
conhecimento das redes de citocinas invocadas para diagnóstico
e propósitos de prognóstico. Prevê-se que esses dados
irá permitir a identificação de lesões refratárias à endodôntica
tratamento devido à inflamação crônica não resolvida [164].
Enquanto os diagnósticos estão sendo desenvolvidos com base no
caracterização da resposta inflamatória, moduladores de
inflamação tem o potencial de ser usado como adjuvante para
facilita a resposta de cura e ajuda na longevidade da restauração.
Um trabalho recente demonstrou que a resina dentária restauradora
procedimentos podem ser complementados com antioxidantes, como
N-acetil-cisteína (NAC). Esta suplementação supostamente
fornece proteção para as células pulpares de ROS gerados
estudos subsequentes continuaram a demonstrar que a ADM pode
exerce efeitos semelhantes nos tecidos dentais e é arquivado
dentro da dentina durante a dentinogênese decídua [160]. Esses
dados indicam que esta molécula pode ser um alvo viável para uso
em futuras terapias biológicas para tecidos duros e moles
reparo do complexo dentina-polpa.
Embora seja voltado para a identificação de moduladores moleculares
de inflamação do tecido dentário, que pode ter eficácia em
permitindo a reparação do tecido duro, também é interessante especular
que direcionam a entrega de células-tronco mesenquimais (MSCs) ou
seus secretomos podem fornecer uma nova abordagem para controlar
inflamação. De fato, MSCs adultos / pós-natais, incluindo den-
as células-tronco da polpa tal, isoladas de uma variedade de tecidos têm
capacidade imunomodulatória demonstrável, seja por meio de seus
contato célula-célula ou através de seus componentes secretados que podem
inibir a proliferação, secreção de citocinas / anticorpos, imunidade
maturação celular e apresentação de antígeno por células T, células B,
Células NK e DCs [161-163]. Contato direto célula a célula
entre as células-tronco e imunológicas é conhecido porprovocar secreção
de fatores solúveis, como TGF-1 e indoleamina-2,3-
dioxigenase-1, que posteriormente pode amortecer o sistema imunológico
resposta. Embora as MSCs possam fornecer uma abordagem de terapia celular para
auxiliar na reparação do tecido dentário inflamado, se administrado de forma adequada,
melhor caracterização de seus componentes ativos secretados
pode permitir a identificação de novas moléculas para
reparação do tecido dentário.
Os dados agora indicam que, durante uma cárie progressiva
infecção, inicialmente são os odontoblastos que detectam a
bactérias invasoras e, posteriormente, células dentro do núcleo da polpa
como células imunes residentes, fibroblastos, células-tronco e
as células endoteliais são envolvidas na resposta molecular.
Mais sinalização autócrina e parácrina amplifica o
reação e leva a um aumento da infiltração de células imunes.
A elaboração de uma infinidade de citocinas e quimiocinas
terá consequências resultantes para o tecido e sua
mecanismos de reparo e este meio é ainda adicionado pelo
moléculas de sinalização liberadas da própria matriz de dentina
pela ação de ácidos bacterianos [48]. Este coquetel local de
moléculas bioativas continuarão a recrutar cronicamente e
ativar as células do sistema imunológico, que combatem as bactérias invasoras.
Os níveis relativamente altos de mediadores pró-inflamatórios
presente no ambiente local provavelmente prejudicará qualquer
eventos de cura nos níveis celular e molecular. Atualmente,
após a colocação da resina. Curiosamente, o NAC também pode limitar
a ativação da chave ROS ativada NF- B proinflamma-
via histórica [165] e esta modulação também pode minimizar
a resposta inflamatória, subsequentemente criando mais
ambiente propício para a reparação de tecidos. Mais estudos neste
área pode identificar outros antioxidantes e vias, que
pode facilitar as respostas de reparo do tecido dentário.
Outro trabalho demonstrou a importância da
modulação de ROS e espécies reativas de nitrogênio (RNS)
para facilitar o reparo. Kim et al. [166] demonstraram recentemente
que o mecanismo antiinflamatório de exogenamente
aplicado PPAR em células da polpa dentária humana ativada era provável
devido à remoção de NO e ROS, que subsequentemente
suprimiu tanto o NF-B inflamatório quanto o extracelular
vias de sinalização de quinase regulada por sinal (ERK) 1/2. O
efeitos antiinflamatórios de outros compostos de origem natural
libras, como ácido paquímico, derivado do cogumelo
Formitopsis niagra, também foram explorados. Curiosamente, este
composto pode não apenas ter atividade antiinflamatória, mas
também parece ser capaz de promover a diferenciação do odontoblasto
via ativação da via HO-1. Esses dados indicam ainda
cate a importante inter-relação entre a inflamação
e reparo e sua aplicação potencial para doenças dentárias
tratamento [167]. Recentemente, uma área empolgante relacionada ao
aplicação terapêutica de microRNAs reguladores (miRNAs)
foi reportado. Essas moléculas de miRNA foram
mostrado ser diferencialmente expresso entre saudável e
polpas dentárias doentes [168] e o trabalho está em andamento dentro
a indústria farmacêutica para projetar essas moléculas para
entrega para tratar uma série de doenças inflamatórias. Potencialmente,
miRNAs podem, portanto, um dia ser aplicados no tratamento
de doenças dentárias como um meio de desviar a balança de uma doença crônica
ambiente inflamatório para um mais propício para o tecido
reparar. Agora é evidente que mais estudos são necessários
que visam as interações entre o inflamatório e
respostas regenerativas dentro do complexo dentina-polpa como
estes podem identificar novas terapias para a reparação do tecido dentário.
4. Conclusão
Agora estamos desenvolvendo uma base melhor e mais completa
posição dos eventos moleculares e celulares que ocorrem
Página 10
10 Mediadores da inflamação
Função
Rede
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Apoptose
Mobilização / fluxo de cálcio
Síntese / metabolismo de lipídios
Medula óssea / movimento celular
∗
Síntese / regulação de NO
∗
Reabsorção de tecido duro
#
Formação de tecido duro
#
Função linfocitária
∗
Explosão respiratória / ROS
∗
Desenvolvimento / diferenciação
∗
Fagocitose
∗
Ativação
∗
Quimiotaxia
∗
(a) Polpa doente de cárie
Função
Rede
1 2 3
Mitogênese / progressão do ciclo celular
Viabilidade / crescimento celular
Exocitose
Polarização celular
Angiogênese
(b) Polpa saudável
MMP9
ILBSPP1
PLAU
C1QA
CCL2
PLAUR
CAM1 PTPNS1
LYN
CSF1R
CSF2RB
FCER1G
CD44
CD4
PTPRC
ICSBP1
Extracelular
Membrana
Citoplasma
Núcleo
C3
7,50
6,506,50
2,50
19,00
2,60
2,70
2,10
SBRPINE2
2,30
2,00
3,10
4,60
3,20
3,00
52,50
6,10
3,20
4,00
30,10
MMP1
26,80
(c)
Figura 3: Tabelas ((a) e (b)) mostrando as principais funções associadas às redes 16 e 3 moleculares identificadas como sendo significativamente
ativado (≥ 6 genes foco) em cárie e tecido pulpar saudável, respectivamente. O sombreamento das caixas indica as redes associadas a
a função e, portanto, apoiou sua inclusão como sendo ativa. A análise foi realizada usando o software Ingenuity Pathways Analysis (IPA)
(http://www.ingenuity.com/products/ipa) nos conjuntos de dados de alto rendimento relatados em McLachlan et al. [11]. Dezesseis e três funcionais
categorias foram identificadas como sendo ativadas em tecidos pulpares com doença cariosa e saudáveis, respectivamente. Tecido pulpar com doença de cárie claramente
demonstraram aumento da rede molecular e atividade funcional em comparação com o tecido pulpar saudável. Os asteriscos (∗) em (a) indicam funções
que estão associados a células do sistema imunológico (conforme identificado pelo IPA); notavelmente, algumas evidências da função de reparo do tecido duro também foram evidentes (#).
As funções ontológicas identificadas em (b) provavelmente estão associadas aos processos homeostáticos do tecido pulpar. A imagem (c) mostra um exemplo de rede (rede
1 do conjunto de dados de tecido pulpar cariado), que também mostra a localização subcelular das moléculas que foram identificadas como diferencialmente
expresso. A ativação desta rede via cascatas de sinalização intracelular resulta na elaboração de chaves inflamatórias associadas
quimiocinas, como CXCL8 (IL-8) e CCL2, e as metaloproteinases de matriz (MMPs) 1 e 9.
Página 11
Mediadores da inflamação 11
no complexo dentina-polpa durante a inflamação e reparo
após doença cariosa. Durante a desinfecção do dentista
tecido é claramente imperativo para a saúde do dente, o
interação subsequente entre a defesa do tecido dentário e
o reparo é complexo e o ajuste fino da regulação de
esses processos são importantes para garantir que resposta
predomina quando o tecido pulpar vital pode ser retido clinicamente
ou regenerado. É claro que a atividade de pesquisa sustentada
nesta área combinada com abordagens translacionais clínicas
pode resultar no desenvolvimento de novas terapêuticas que
habilitar defesa do host e eventos de reparo Avanços em nosso
compreensão das interações entre imunológico e
respostas regenerativas podem, portanto, influenciar a prática clínica
tice e beneficie os pacientes odontológicos no futuro.
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses
quanto à publicação deste artigo.
Contribuição dos Autores
Jean-Christophe Farges, Brigitte Alliot-Licht e Paul R.
Cooper contribuiu igualmente para este trabalho e deve ser
espada ”, Journal of Endodontics , vol. 40, não. 4, suplemento, pp.
S46 – S51, 2014.
[10] A. Gaudin, E. Renard, M. Hill et al., "Phenotypic analysis of
células imunocompetentes na polpa dentária humana saudável ”, Journal
of Endodontics , vol. 41, no. 5, pp. 621-627, 2015.
[11] JL McLachlan, AJ Smith, IJ Bujalska e PR Cooper,
“O perfil da expressão gênica do tecido pulpar revela o
complexidade da cárie dentária ”, Biochimica et Biophysica Acta , vol.
1741, no. 3, pp. 271-281, 2005.
[12] SH Durand, V. Flacher, A. Roméas et al., “Lipoteichoic acid
aumenta a expressão de TLR e quimiocina funcional enquanto
reduzindoa formação de dentina em humanos diferenciados in vitro
odontoblasts, ” The Journal of Immunology , vol. 176, no. 5, pp.
2880–2887 , 2006.
[13] O. Veerayutthwilai, MR Byers, T.-TT Pham, RP Darveau,
e BA Dale, “diferencial regulação das respostas imunológicas
por odontoblasts, ” Oral Microbiology and Immunology , vol. 22,
não. 1, pp. 5-13, 2007.
[14] BA Beutler, "Microbe sensing, positive feedback loops, and
a patogênese das doenças inflamatórias, ” Immunological
Comentários , vol. 227, no. 1, pp. 248-263, 2009.
[15] T. Kawai e S. Akira, "O papel da recepção de reconhecimento de padrões
tors in inate immunity: update on toll-like receptors, ” Nature
Immunology , vol. 11, não. 5, pp. 373-384, 2010.
[16] H. Kumar, T. Kawai e S. Akira, “Pathogen reconhecimento pelo
considerados co-primeiros autores.
Referências
[1] IR Hamilton, "Ecological basis for dental caries", em Oral Bac-
Ecologia terial: The Molecular Basis , HK Kuramitsu e RP
Ellen, Eds., Pp. 219-274, Horizon Scientific Press, Wymondham,
Reino Unido, 2000.
[2] J.-C. Farges, J.-F. Keller, F. Carrouel et al., “Odontoblasts in the
resposta imune da polpa dentária ”, Journal of Experimental Zoology
Parte B: Molecular and Developmental Evolution , vol. 312, no. 5,
pp. 425-436, 2009.
[3] RM Love e HF Jenkinson, “Invasion of dentinal tubules
por bactérias orais ”, Critical Reviews in Oral Biology and Medicine ,
vol. 13, não. 2, pp. 171-183, 2002.
[4] PR Cooper, JL McLachlan, S. Simon, LW Graham e AJ
Smith, “Mediators of inflammation and regeneration,” Advances
em pesquisa odontológica , vol. 23, não. 3, pp. 290–295, 2011.
[5] KJ Heyeraas e E. Berggreen, “Interstitial fluid pressure in
polpa normal e inflamada, ” Critical Reviews in Oral Biology and
Medicine , vol. 10, não. 3, pp. 328-336, 1999.
[6] C.-L. Hahn e FR Liewehr, "Respostas imunológicas inatas do
polpa dentária para cárie ”, Journal of Endodontics , vol. 33, não. 6, pp.
643–651, 2007.
[7] H. Lesot, AJ Smith, D. Tziafas, C. Begue-Kirn, N. Cassidy,
e JV Ruch, “Molécula biologicamente ativa e tecido dentário
reparação, uma revisão comparativa do reacionário e reparador
dentinogênese com indução da diferenciação odontoblástica em
vitro, ” Cells and Materials , vol. 4, não. 3, pp. 199-218, 1994.
[8] J.-C. Farges, B. Alliot-Licht, C. Baudouin, P. Msika, F. Bleicher,
e F. Carrouel, "Odontoblast control of dental pulp inflamma-
ção desencadeada por bactérias cariogênicas ”, Frontiers in Physiology ,
vol. 4, artigo 326, 2013.
[9] PR Cooper, MJ Holder e AJ Smith, “Inflammation
e regeneração no complexo dentina-polpa: um
sistema imunológico inato ”, International Reviews of Immunology ,vol. 30, não. 1, pp. 16–34, 2011.
[17] H.-W. Jiang, W. Zhang, B.-P. Ren, J.-F. Zeng e J.-Q. Ling,
“Expression of toll like receiver 4 in normal human human odonto-
blastos e tecido da polpa dentária ”, Journal of Endodontics , vol. 32,
não. 8, pp. 747-751, 2006.
[18] A. Viola e AD Luster, “Chemokines and their receptors:
drogas alvos em imunidade e inflamação ”, Revisão Anual de
Pharmacology and Toxicology , vol. 48, pp. 171–197, 2008.
[19] MD Turner, B. Nedjai, T. Hurst e DJ Pennington,
“Citocinas e quimiocinas: na encruzilhada da sinalização celular
e doença inflamatória, ” Biochimica et Biophysica Acta—
Molecular Cell Research , vol. 1843, no. 11, pp. 2563–2582 , 2014.
[20] M. Pazgier, DM Hoover, D. Yang, W. Lu e J. Lubkowski,
“Human beta-defensins,” Cellular and Molecular Life Sciences ,
vol. 63, nº 11, pp. 1294–1313, 2006.
[21] OE Sørensen, N. Borregaard e AM Cole, “Antimicrobial
peptídeos em respostas imunes inatas, ” Contribuições para Micro-
biologia , vol. 15, pp. 61-77, 2008.
[22] F. Semple e JR Dorin, “-Defensins: multifunctional mod-
úlceras de infecção, inflamação e mais? ” Journal of Innate
Immunity , vol. 4, não. 4, pp. 337-348, 2012.
[23] SC Mansour, OM Pena e REW Hancock, “Host
peptídeos de defesa: imunomoduladores de linha de frente, ” Trends in
Immunology , vol. 35, não. 9, pp. 443–450, 2014.
[24] H. Shiba, Y. Mouri, H. Komatsuzawa et al., “Macrophage
estimulam a proteína-3alfa e a beta-defensina-2 inflamatória
Expressão do gene da sialofosfoproteína de dentina na polpa humana
células, ” Biochemical and Biophysical Research Communications ,
vol. 306, no. 4, pp. 867-871, 2003.
[25] W. Song, Y. Shi, M. Xiao et al., " In vitro bactericidal activity of
-defensina-3 humana recombinante contra bactérias patogênicas
cepas no canal radicular de dente humano ”, International Journal of
Antimicrobial Agents , vol. 33, não. 3, pp. 237–243, 2009.
[26] S.-H. Lee e D.-H. Baek, “Antibacterial and neutralizing effect
de defensinas humanas em Enterococcus faecalis e Enterococcus
Página 12
12 Mediadores da inflamação
faecalis lipoteichoic acid, ” Journal of Endodontics , vol. 38, no. 3,
pp. 351–356, 2012.
[27] J.-K. Lee, SW Chang, H. Perinpanayagam et al., “Antibacterial
eficácia de um peptídeo -defensina-3 humana em multiespécies
biofilms, ” Journal of Endodontics , vol. 39, no. 12, pp. 1625-1629,
2013
[28] H. Dommisch, J. Winter, C. Willebrand, J. Eberhard e S.
Jepsen, “funções regulatórias imunológicas de beta-defensina humana
2 em células semelhantes a odontoblastos ”, International Endodontic Journal ,
vol. 40, não. 4, pp. 300–307, 2007.
[29] Y.-S. Kim, K.-S. Min, S.-I. Lee, S.-J. Shin, K.-S. Shin e E.-C.
Kim, “Efeito das citocinas pró-inflamatórias na expressão
e regulação da beta-defensina 2 humana na polpa dentária humana
células, ” Journal of Endodontics , vol. 36, não. 1, pp. 64–69, 2010.
[30] S.-I. Alho-poró. Min, W.-J. Bae et al., “Role of SIRT1 in heat stress-
e gene de defesa e imunológico induzido por lipopolissacarídeo
expressão em células da polpa dentária humana ”, Journal of Endodontics ,
vol. 37, não. 11, pp. 1525–1530, 2011.
[31] H. Dommisch, J. Winter, Y. Açil, A. Dunsche, M. Tiemann, e
S. Jepsen, “Human -defensin (hBD-1, -2) expression in dental
pulp, ” Oral Microbiology and Immunology , vol. 20, não. 3, pp. 163-
166, 2005.
[32] S. Paris, M. Wolgin, AM Kielbassa, A. Pries e A.
Zakrzewicz, “Expressão gênica de beta-defensinas humanas em
polpas dentárias humanas saudáveis e inflamadas ”, Journal of Endodon-
tics , vol. 35, não. 4, pp. 520-523, 2009.
[33] C. Nathan, “O óxido nítrico como um produto secretor de mamíferos
células ”, The FASEB Journal , vol. 6, não. 12, pp. 3051–3064 , 1992.
[34] AK Nussler e TR Billiar, "Inflammation, immunoregula-
e sintase de óxido nítrico induzível ”, Journal of Leukocyte
[44] Y. Korkmaz, H. Lang, T. Beikler et al., “Irreversible inflamma-
ção está associada a níveis diminuídos de alfa1-, beta1-,
e alfa2-subunidades de sGC em odontoblastos humanos ”, Journal of
Dental Research , vol. 90, não. 4, pp. 517–522, 2011.
[45] K.-S. Min, H.-I. Kim, H.-S. Chang et al., “Envolvimento de
proteínas quinases ativadas por mitogênio e fator nuclear kappa B
ativação na expressão de interleucina-8 induzida por óxido nítrico em
células da polpa humana ”, Cirurgia Oral, Medicina Oral, Patologia Oral,
Radiologia Oral e Endodontologia , vol. 105, não. 5, pp. 654-660,
2008
[46] LS Silva Mendez, RP Allaker, JM Hardie e N. Benjamin,
“Efeito antimicrobiano do nitrito acidificado em bactérias cariogênicas”,
Oral Microbiology and Immunology , vol. 14, não. 6, pp. 391-392,
1999.
[47] JC Farges, A. Bellanger, M. Ducret et al., “Human odontoblast-
células semelhantes produzem óxido nítrico com atividade antibacteriana após
Ativação de TLR2 ”, Frontiers in Physiology , vol. 6, artigo 185, 2015.
[48] M.-J. Staquet, SH Durand, E. Colomb et al., “Different roles
de odontoblastos e fibroblastos na imunidade ”, Journal of Dental
Research , vol. 87, não. 3, pp. 256–261, 2008.
[49] J.-C. Farges, F. Carrouel, J.-F. Keller et al., “Produção de citocinas
por células semelhantes a odontoblastos humanos sobre o receptor 2 semelhante a Toll
engajamento ” , Immunobiology , vol. 216, no. 4, pp. 513-517, 2011.
[50] J.-F. Keller, F. Carrouel, E. Colomb et al., “Toll-like receptor 2
ativação por ácido lipoteicóico induz produção diferencial
de citocinas pró-inflamatóriasem odontoblastos humanos, dentais
fibroblastos pulpares e células dendríticas imaturas ” , Imunobiologia ,
vol. 215, no. 1, pp. 53–59, 2010.
[51] J.-F. Keller, F. Carrouel, M.-J. Staquet et al., “Expression of
Biology , vol. 54, não. 2, pp. 171-178, 1993.
[35] J. MacMicking, Q.-W. Xie e C. Nathan, “Óxido nítrico e
macrophage function, ” Annual Review of Immunology , vol. 15,
pp. 323–350, 1997.
[36] JW Coleman, “Óxido nítrico na imunidade e inflamação”,
International Immunopharmacology , vol. 1, não. 8, pp. 1397-1406,
2001.
[37] TJ Guzik, R. Korbut e T. Adamek-Guzik, "Óxido nítrico e
superóxido na inflamação e regulação imunológica ”, Journal of
Physiology and Pharmacology , vol. 54, não. 4, pp. 469-487, 2003.
[38] JSC Arthur e SC Ley, "Mitogen-enabled protein kinases
em imunidade inata ”, Nature Reviews Immunology , vol. 13, não. 9,
pp. 679–692, 2013.
[39] C. Bogdan, "Nítrico óxido sintase inato e adaptativo
immunity: an update ”, Trends in Immunology , vol. 36, não. 3, pp.
161–178, 2015.
[40] AS Law, KR Baumgardner, ST Meiler e GF Gebhart,
“Localização e mudanças na reatividade NADPH-diaforase
e imunorreatividade da óxido nítrico sintase na polpa de rato
ing dente preparação, ” Journal of Dental Research , vol. 78, nº
10, pp. 1585–1595, 1999.
[41] FDN Di Maio, Z. Lohinai, C. D'Arcangelo et al., “Nitric oxide
sintase na polpa dentária humana saudável e inflamada ”, Journal
of Dental Research , vol. 83, nº 4, pp. 312-316, 2004.
[42] HN Kawanishi, N. Kawashima, N. Suzuki, H. Suda e M.
Takagi, “Efeitos de um inibidor de óxido nítrico sintase induzível
na pulpite induzida experimentalmente em ratos ”, European Journal of
Oral Sciences , vol. 112, no. 4, pp. 332-337, 2004.
[43] N. Kawashima, H. Nakano-Kawanishi, N. Suzuki, M. Takagi,
e H. Suda, “Efeito do inibidor de NOS na citocina e COX2
expressão em pulpite de rato, ” Journal of Dental Research , vol. 84,
não. 8, pp. 762-767, 2005.
NOD2 é aumentado em polpas dentárias humanas inflamadas e lipote-células semelhantes a odontoblastos estimuladas por ácido ictóico ”, Innate Immunity ,
vol. 17, não. 1, pp. 29–34, 2010.
[52] J.-C. Farges, A. Romeas, M. Melin et al., "TGF-beta1 induz
acúmulo de células dendríticas na camada de odontoblasto ”, Journal
of Dental Research , vol. 82, não. 8, pp. 652-656, 2003.
[53] M. Jontell, T. Okiji, U. Dahlgren e G. Bergenholtz, “Immune
mecanismos de defesa da polpa dentária ”, Critical Reviews in Oral
Biology and Medicine , vol. 9, não. 2, pp. 179–200, 1998.
[54] CA Hunter e SA Jones, “IL-6 as a keystone cytokine in
saúde e doença ”, Nature Immunology , vol. 16, não. 5, pp. 448–
457, 2015.
[55] L. Nibali, S. Fedele, F. D'Aiuto e N. Donos, “Interleukin-6 em
doenças orais: uma revisão ”, Oral Diseases , vol. 18, não. 3, pp. 236-243,
2012
[56] MO Li e RA Flavell, "Contextual Regulation of inflamma-
ção: um dueto pela transformação do fator de crescimento- e interleucina-
10, ” Immunity , vol. 28, não. 4, pp. 468–476, 2008.
[57] M. Saraiva e A. O'Garra, “A regulação da produção de IL-10
por células imunes ”, Nature Reviews Immunology , vol. 10, não. 3, pp.
170–181, 2010.
[58] R. Kaji, J. Kiyoshima-Shibata, M. Nagaoka, M. Nanno, e
K. Shida, "Bacterial teichoic acid reverse predominant IL-
12 produção induzida por certas cepas de Lactobacillus em
produção predominante de IL-10 via ERK acti- dependente de TLR2
vation in macrophages, ” The Journal of Immunology , vol. 184, no.
7, pp. 3505–3513 , 2010.
[59] L. Bjørndal e IA Mjör, “Pulp-dentin biology in restaurative
odontologia. Parte 4: cárie dentária - características das lesões e
reações pulpar ”, Quintessence International , vol. 32, não. 9, pp.
717–736, 2001.
Página 13
Mediadores da inflamação 13
[60] CC Lee, AM Avalos, e HL Ploegh, “Acessórios moléculas
para receptores Toll-like e suas funções ”, Nature Reviews
Immunology , vol. 12, não. 3, pp. 168–179, 2012.
[61] MM Wurfel, E. Hailman e SD Wright, “Soluble CD14
atua como um lançador na neutralização de lipopolissacarídeo
(LPS) por proteína de ligação a LPS e reconstituído de alta densidade
lipoprotein, ” The Journal of Experimental Medicine , vol. 181, no.
5, pp. 1743-1754, 1995.
[62] F. Carrouel, M.-J. Staquet, J.-F. Keller et al., “Lipopolysac-
proteína de ligação de charide inibe a ativação do receptor 2 toll-like
por ácido lipoteicóico em células humanas semelhantes a odontoblastos ”, Journal of
Endodontics , vol. 39, no. 8, pp. 1008–1014, 2013.
[63] C. Mangkornkarn, JC Steiner, R. Bohman e RA Linde-
mann, "Análise citométrica de fluxo de tecido da polpa dentária humana",
Journal of Endodontics , vol. 17, não. 2, pp. 49-53, 1991.
[64] T. Izumi, I. Kobayashi, K. Okamura e H. Sakai, “Immunohis-
ao estudo químico das células imunocompetentes da polpa em
dentes humanos não cariados e cariados ”, Archives of Oral Biology ,
vol. 40, não. 7, pp. 609-614, 1995.
[65] C.-L. Hahn e FR Liewehr, “Atualização sobre o sistema imune adaptativo
respostas da polpa dentária, ” Journal of Endodontics , vol. 33, não.
7, pp. 773-781, 2007.
[66] PR Cooper, Y. Takahashi, LW Graham, S. Simon, S. Imazato,
e AJ Smith, "interação inflamação-regeneração no
complexo dentina-polpa ”, Journal of Dentistry , vol. 38, no. 9, pp.
687–697, 2010.
[67] T. Okiji, M. Jontell, P. Belichenko, G. Bergenholtz e A.
Dahlström, “Perivascular dendritic cells of the human dental
pulp, ” Acta Physiologica Scandinavica , vol. 159, nº 2, pp. 163-
169, 1997.
[68] AK Abbas, "O controle da ativação de células T vs. tolerância",
Autoimmunity Reviews , vol. 2, não. 3, pp. 115-118, 2003.
[69] SK Bedoya, B. Lam, K. Lau e J. Larkin III, “células Th17
[77] J. Banchereau e RM Steinman, "Dendritic cells and the
control of immunity ” , Nature , vol. 392, no. 6673, pp. 245-252,
1998.
[78] AE Morelli e AW Thomson, “Tolerogenic dendritic
células e a busca pela tolerância ao transplante ”, Nature Reviews
Immunology , vol. 7, não. 8, pp. 610-621, 2007.
[79] H. Li e B. Shi, "Tolerogenic dendritic cells and their applica-
ções em transplante ”, Cellular and Molecular Immunology ,
vol. 12, não. 1, pp. 24-30, 2015.
[80] J. Zhu, H. Yamane e WE Paul, “Differentiation of effector
CD4
+
Populações de células T ”, Annual Review of Immunology , vol.
28, pp. 445–489, 2010.
[81] KF Bruno, JA Silva, TA Silva, AC Batista, AHG Alencar,
e C. Estrela, “Caracterização do infiltrado de células inflamatórias
em pulpite dentária humana, ” International Endodontic Journal , vol.
43, não. 11, pp. 1013–1021, 2010.
[82] C. Chauveau, S. Rémy, PJ Royer et al., "Heme oxygenase-1
expressão inibe a maturação de células dendríticas e pró-inflamatória
função histórica, mas conserva a expressão de IL-10 ” , Blood , vol. 106,
não. 5, pp. 1694-1702, 2005.
[83] DI Gabrilovich e S. Nagaraj, “Myeloid-derivado supressor
células como reguladores do sistema imunológico ”, Nature Reviews
Immunology , vol. 9, não. 3, pp. 162-174, 2009.
[84] A.-S. Dugast, T. Haudebourg, F. Coulon et al., "Myeloid-derivado
células supressoras se acumulam na tolerância ao aloenxerto renal e
suprimir especificamente a expansão de células T efetoras ”, Journal of
Immunology , vol. 180, não. 12, pp. 7898-7906 , 2008.
[85] L. Drujont, L. Carretero-Iglesia, L. Bouchet-Delbos et al., “Eval-
uação do potencial terapêutico de derivados de medula óssea
Transferência adotiva de célula supressora de mieloide (MDSC) em camundongo
modelos de autoimunidade e rejeição de aloenxerto ”, PLoS ONE ,
vol. 9, não. 6, Artigo ID e100013, 2014.
[86] V. De Wilde, N. Van Rompaey, M. Hill et al., “Endotoxin-
células supressoras derivadas de mieloide induzidas inibem aloimune
respostas via heme oxigenase-1, ” American Journal of Trans-
em imunidade e autoimunidade, ” Clinical and DevelopmentalImmunology , vol. 2013, Artigo ID 986789, 16 páginas, 2013.
[70] H. Eba, Y. Murasawa, K. Iohara et al., “O anti-inflamatório
efeitos da metaloproteinase-3 da matriz na pulpite irreversível
de dentes maduros em erupção ”, PLoS ONE , vol. 7, não. 12, ID do artigo
e52523, 2012.
[71] N. Kawashima, I. Wongyaofa, N. Suzuki, HN Kawanishi, e
H.