morte celular apoptose e necrose Patologia Geral Medicina Veterinária

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Morte Celular: Necrose e Apoptose 
 
Causas 
Químicas: venenos, fármacos e produtos químicos. 
Físicos: mecânicos, temperatura, pressão e radiação. 
Biológicos: Bactérias, vírus, fungos e protozoários. 
Isquemia e hipóxia: Hipóxia é a redução parcial nas 
concentrações de O2 fornecidas às células e tecidos; a 
redução completa denomina-se anóxia. A isquemia é a 
perda ou redução da perfusão sanguínea. 
Necrose 
É a morte de um grupo de células em um organismo 
vivo. Estágio final da degeneração, um processo 
irreversível. 
As alterações citomorfológicas características da lesão 
celular irreversível incluem: 
• Lesão da membrana plasmática 
• Influxo de cálcio na célula 
• Tumefação e vacuolização mitocondrial 
• Densidades amorfas (possivelmente cálcio) 
nas mitocôndrias. 
• Tumefação lisossomal. 
A transição para a lesão irreversível caracteriza-se pelo 
aumento da tumefação celular, tumefação e 
rompimento de lisossomos, presença de grandes 
densidades amorfas em mitocôndrias tumefeitas, 
ruptura de membranas celulares e alterações 
nucleares profundas. 
No citoplasma: aumento da eosinofilia (ocorre em 
decorrência da coagulação das proteínas celulares, de 
forma semelhante ao que acontece com a coagulação 
de proteínas pelo calor em um ovo cozido.), 
homogeneização, granulação citoplasmática e perda 
do contorno celular. 
Esta última inclui condensação nuclear, o núcleo 
encolhe (picnose); seguida de fragmentação 
(cariorrexia) e dissolução nuclear da cromatina, 
degradação do RNA e DNA, núcleo pálido (cariólise); ou 
a ausência de núcleo. 
 
Eventos bioquímicos: há o influxo de cálcio na célula, 
que quebra a homeostase celular, ativando ATPases, 
fofoslipases, proteases e endonucleases. Há evidências 
consistentes quanto ao papel do Ca2+ em uma 
eventual morte de células, lesadas severamente. 
Trabalhos anteriores conseguiram identificar duas 
características da lesão celular irreversível: (1) 
incapacidade de restaurar a função mitocondrial e (2) 
evidência de dano na membrana celular. 
 
Assim, as fosfolipases ativadas degradam os 
fosfolipídios normais da membrana interna 
mitocondrial e de outras membranas celulares. A 
ativação das fosfolipases também produz ácido 
araquidônico, o substrato para muitos mediadores 
lipídicos da inflamação. 
O Ca2+ também ativa proteases que resultam em lesão 
do citoesqueleto e de membrana, ativa adenosina 
trifosfatases (ATPases) que aceleram a depleção de 
ATP e endonucleases que resultam na degradação da 
cromatina. 
 
*inflamação: edema, dor, rubor e calor. 
 
 
 
Morte Celular: Necrose e Apoptose 
 
Necrose de coagulação 
Causa: isquemia. 
Aspecto: áreas pálidas bem delimitadas circundadas 
por halo avermelhado (inflamação). 
Citoplasma: hipereosinofílico e homogêneo; 
Núcleo: picnose, cariorrexia, cariólise ou ausentes. 
Célula: preservação do contorno e arquitetura das 
células necrosadas. 
 
*O infarto é a necrose que aconteceu em decorrência 
da isquemia. 
Necrose de caseificação (caseosa) 
É uma consequência da necrose de coagulação. É a 
conversão de células mortas em massa necrótica 
(queijo cottage). 
Causa: bactérias Mycobacterium, Corynebacterium 
(turbeculose). 
Características: Massa granulosa, grosseira e friável 
(queijo cottage). 
Citoplasma: foco de necrose eosinofílico com picnose e 
cariólise nuclear, com perda arquitetônica. Células 
inflamatórias, há capsula de tecido conjuntivo fibros, 
há áreas de calcificação distrófica. 
*A necrose caseosa é uma lesão mais antiga (crônica) 
normalmente associada a lipídios de origem bacteriana 
de difícil degradação. 
 
 
 
 
 
 
 
Necrose liquefativa 
Causa: isquemia no SNC (resulta na rápida dissolução 
enzimática do neurópilo (liquefação), provavelmente 
decorrente da grande quantidade de membranas 
celulares presentes). 
Aspectos: áreas de consistência amolecida, semifluida 
ou liquefeita. Áreas de necrose contendo dibris 
celulares e piócitos (neutrófilos que saíram da corrente 
sanguínea). 
Etiopatogenia: Ocorrem processos inflamatórios 
supurativos, a destruição tecidual por enzimas 
liberadas de neutrófilos (pelo processo de 
quimiotaxia), formando abscessos (pús – neutrófilos 
degenerados). 
 
Necrose de gordura enzimática (esteatonecrose) 
Degeneração de tecido adiposo abdominal. 
Etiopatologia: gordura adjacente ao pâncreas devido à 
ação de lipases pancreáticas ativadas no líquido 
pancreático, que escaparam dos ductos do pâncreas. 
Aspecto: gordura esbranquiçada e firme. Adipócitos 
eosinofilicos margeados por áreas basofílicas (áreas 
mais irrigecidas pelos depósitos de Ca). Saponificação. 
 
 Necrose gordurosa traumática: a é vista quando o 
tecido adiposo subcutaneo é esmagado. 
Morte Celular: Necrose e Apoptose 
 
Regeneração e cicatrização 
Na regeneração é possível ver angiogênese, o tecido 
volta ao normal. 
Na cicatrização há perda de função, presença de 
fibroblastos e fibras de colágeno. 
Encistamento 
Há limitação da reabsorção, há uma capsula de tecido 
conjuntivo. É preenchido por liquido citrino. 
Eliminação 
O material necrosado é eliminado por vias canalicular. 
Fístula. 
Calcificação 
Limitação da reabsorção. Deposição de cálcio na zona 
necrótica (necrose caseosa) 
Gangrena 
Também pode ser causada por necrose de coagulação. 
Há ação de agentes externos sobre o t3cido necrótico. 
Pode ser seca, úmida ou gasosa. 
 Umida: ação liquefativa de bactérias saprófitas 
na área de necrose. Há áreas castanho 
avermelhada a enegrecidas, de aspecto 
brilhante e úmido, consistência macia e odor 
pútrido. 
 Gasosa: Há ação de bactérias anaeróbicas 
produtoras de toxinas (causadoras das bolhas) 
nos tecidos necróticos. Clostridium 
perfringens, C. septicum, C. chauvoei. 
 Seca: A partir da isquemia – necrose 
coagulativa – mumificação. As extremidades 
sofrem ingestão de toxinas ou congelamento. 
 
Apoptose 
A apoptose pode ser patológica ou fisiológica, e é 
apenas um dos tipos de morte celular programada 
(outros tipos incluem morte celular com autofagia e 
cornificação de queratinócitos). 
 Patológica: reações imunológicas. Por mutação 
genética, morte de células que sofreram 
hipóxia. 
 Fisiológica: eliminação de células que já 
cumpriram suas funções. Renovação de células 
epiteliais e hematopoiéticas, a remodelação de 
tecidos na embriogenese, e involução de 
tecidos regulados por hormônios. 
Mecanismos reguladores do apoptose 
Alguns desses mecanismos são desencadeados por 
mediadores inflamatórios, como o fator de necrose 
tumoral (TNF) e a Fas ligante (FasL). 
 Inibidores do apoptose: BcL-2, BcL-x e AIPs; 
 Desencadeadores de apoptose: Bax, Bak e Bad. 
 
Via extrínseca 
Morte desencadeada por receptores de membrana, 
sinais externos à célula. 
Os receptores de morte são membros da família dos 
receptores TNF e a proteína Fas (CD95), que contêm 
um domínio citoplasmático envolvido na interação 
proteína-proteína, chamada de domínio da morte. 
 
O FADD adere aos receptores de morte e liga-se a uma 
forma inativa da caspase-8 (em humanos, caspase-10), 
novamente através de um domínio de morte. Desta 
Morte Celular: Necrose e Apoptose 
 
forma, várias moléculas de pró-caspase-8 são trazidas 
para a proximidade e clivam-se para produzir caspase-
8 ativa. Então, essa enzima dispara uma cascata de 
ativação de caspases através de clivagens e, dessa 
forma, ativa outras pró-caspases, e as enzimas ativas 
medeiam a fase de execução da apoptose. 
Via intrínseca 
A partir da mitocôndria, sinais internos à celula; 
A via intrínseca da apoptose é o resultado do aumento 
da permeabilidade mitocondrial e da liberação de 
moléculas pró-apoptóticas (Citocromo C) para o 
interior do citoplasma, sem função para os receptores 
de morte. 
Os fatores de crescimento e outros sinais de 
sobrevivência estimulam a produção de membros 
antiapoptóticosde proteínas da família Bcl-2. Há mais 
de 20 proteínas nesta família, e todas elas atuam na 
regulação da apoptose; as duas principais são Bcl-2 e 
Bcl-x. Essas proteínas antiapoptóticas normalmente 
residem nas membranas mitocondriais e no 
citoplasma. Quando as células são privadas dos sinais 
de sobrevivência ou sujeitas ao estresse, incluindo o 
mau enovelamento de proteínas e estresse do RE, ou 
quando o DNA é danificado, Bcl2 e/ou Bcl-x saem da 
membrana mitocondrial e são substituídas por 
membros pró apoptóticos dessa família, como Bak, Bax 
e Bim. Quando os níveis de Bcl-2/Bcl-x diminuem, a 
permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta, 
e várias proteínas que podem ativar a cascata da 
caspase extravasam. 
 
 
Uma dessas proteínas é o citocromo c, bem conhecido 
por sua função na respiração mitocondrial. No citosol, 
o citocromo c se liga a uma proteína chamada Apaf-1 
(fator de ativação de apoptose-1, homóloga ao Ced-4 
do nematódeo Caenorhabditis elegans), e o complexo 
ativa a caspase-9 (Bcl-2 e Bcl-x também podem inibir 
diretamente a ativação da Apaf-1, e a sua perda das 
células pode permitir a ativação desse fator). 
Outras proteínas mitocondriais, como o fator de 
indução de apoptose (AIF), entram no citoplasma, 
onde se unem e neutralizam os vários inibidores de 
apoptose, cuja função normal é bloquear a ativação da 
caspase. O resultado final é a iniciação da cascata de 
caspase. 
Desta forma, a essência da via intrínseca é um 
equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas e 
protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial 
e a liberação dos indutores da morte, que 
normalmente estão indisponíveis dentro das 
mitocôndrias. 
Fase de execução 
A fase final da apoptose é mediada por uma cascata 
proteolítica, para a qual os vários mecanismos de 
desencadeamento convergem. 
A família caspase, que agora engloba mais de 10 
membros, pode ser dividida funcionalmente em dois 
grupos básicos: iniciador e executor, dependendo da 
ordem em que são ativados durante a apoptose. As 
caspases iniciadoras, conforme já vimos, englobam a 
caspase-8 e a caspase-9. Várias caspases atuam como 
executoras, incluindo a caspase-3 e a caspase-6. 
Essas caspases rompem o citoesqueleto e degradam o 
núcleo. 
Aparência das células apoptóticas 
Apresentam cromatina e 
citoplasma condensados, 
núcleo fragmentado. 
Além disso, devido ao 
fato de a célula se 
fragmentar em partículas 
ligadas à membrana, a 
fagocitose ocorre sem 
inflamação, o que é visto 
normalmente na necrose. 
• Células individuais são 
retraídas