Gliconeogênese e Via das Pentoses-Fosfato

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Gliconeogênese
Método de sintetizar glicose a partir de percursores que não são carboidratos.
Ocorre principalmente no fígado e no córtex renal, pois neles são os únicos lugares que tem a enzima glicose-6-fosfatase. 
Apos exercícios vigorosos, o lactato produzido pela glicólise anaeróbia no musculo esquelético retorna para o fígado e convertido à glicose, que volta para os músculos e convertida a glicogênio – circuito chamado de ciclo de Cori.
Sete das 10 reações enzimáticas da Gliconeogênese são o inverso das reações glicolítica. Três reações da glicólise são essencialmente irreversíveis e não podem ser utilizadas na gliconeogênese: a conversão de glicose em glicose-6-fosfato pela hexocinase, a fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato pela fosfofrutocinase-1 e a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato pela piruvato-cinase.
Conversão do piruvato em fosfoenolpiruvato: 
· Primeiro o grupamento α-amino (transaminação) é transferido da alanina, o que gera o piruvato, para o α-cetoácido carboxílico. Após o piruvato ser gerado, ele é convertido em OAA pela enzima piruvato-carboxilase. Reação que precisa de energia. 
· Para conseguir passar pela membrana da mitocôndria para o citosol, e assim continuar a via, o OAA precisa ser reduzido a L-malato (reação feita pela malato desidrogenase). Ao ser reduzido consegue passar pela membrana e ao chegar ao citosol é oxidado virando o OAA novamente.
· No citosol, o OAA é convertido em fosfoenolpiruvato pela enzima fosfoenolpiruvato-carboxicinase. Essa reação depende de GTP e de Mg2+.
Conversão de frutose-1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato:
· Hidrolise do grupo fosfato do C1 pela enzima frutose-1,6-bifosfatase, ou também chamada como FBPase-1.
Conversão de glicose-6-fosfato em glicose:
· Hidrolise do grupamento fosfato feito pela enzima glicose-6-fosfatase.
O investimento energético é de 4ATP, 2GTP e 2NADH.
Sistema de lançadeiras
Os NADHs provenientes da glicólise não conseguem atravessar a membrana mitocondrial e para que consigam levar seus elétrons para dentro da membrana para que sejam convertidos em ATP através da cadeia de respiração é preciso do sistema de lançadeiras.
Lançadeira de malato-aspartato: Um íon hidreto ligado ao NADH é transferido para o oxaloacetato, formando malato no citoplasma da célula. A membrana interna mitocondrial tem um transportador de malato, que leva o malato do citoplasma para dentro da mitocôndria e, simultaneamente, transporta um α-cetoglutarato da matriz mitocondrial para o citoplasma. Na matriz mitocondrial, o malato volta a oxaloacetato, transferindo o íon hidreto para o NAD+ mitocondrial, formando novamente NADH.
O NAD+ citoplasmático não é capaz de atravessar a membrana interna mitocondrial. O oxaloacetato é convertido em aspartato, que pode, então, sair da mitocôndria por um transportador que, em troca, transfere glutamato do citoplasma para a matriz mitocondrial.
Lançadeira do glicerolfosfato: Os NADH, reduzidos na glicólise, são transferidos para a dihidroxiacetona-fosfato (DHAP), formando o 3-fosfoglicerol no citoplasma. A enzima que catalisa esta reação é a 3-fosfoglicerol desidrogenase. A enzima flavoproteína desidrogenase catalisa a transferência deste hidrogênio para o FADH2. Assim, cada NADH reduzido na glicólise será transformado em FADH2 para participar da cadeia respiratória na mitocôndria. Neste caso, portanto, temos uma diferença essencial quanto ao saldo de ATPs após a cadeia respiratória.
 
Via das pentoses-fosfato
Rota alternativa para a oxidação da glicose-6-fosfato que não gera ATP, mas gera pentoses e NADPH. As pentoses possuem função na participação na síntese de ácidos nucleicos e outros componentes; e o NADPH participa da síntese de ácidos graxos, componentes esteroides e para combater efeitos prejudiciais das espécies reativas de oxigênio. 
Composta por duas fases: oxidativa e não oxidativa.
· Fase oxidativa: 
1. Glicose-6P é oxidada a 6P-gliconato com a redução do NADP+. Reação feita pela glicose-6-fosfato-desidrogenase.
2. 6P-gliconato é oxidado liberando CO2 e produzindo ribuloses-5P e NADPH. Reação feita pela 6-fosfatogliconato-desidrogenase.
3. Ribulose-5P é transformada em ribose-5-fosfato que pode gerar nucleotídeo, coenzima e ácidos nucleicos. Reação feita pela fosfopentose-isomerase
· Fase não oxidativa: 
1. Ribulose-5-fosfato é transformada em xilulose-5-fosfato pela enzima pentose-5-fosfato epimerase 
2. Ocorrem reações de transferências de fragmentos de 2 ou 3 carbonos catalisadas pelas enzimas transcetolase e transaldolase . Estes rearranjos moleculares geram intermediários da via glicolítica (gliceraldeído 3-fosfato, frutose 6-fosfato). A partir de 6 moléculas de glicose 6-fosfato são produzidas 6 moléculas de ribulose 5-fosfato que se reorganizam regenerando de 5 moléculas de glicose 6-fosfato.
 
A enzima marca-passo da rota é a glicose-6P desidrogenase. Esta enzima é inibida quando a relação entre as concentrações de NADPH e NADP+ estiver alta e é ativada quando a relação estiver baixa.
Quando a demanda por NADPH é menor, o nível de NADP1 diminui, a via das pentoses-fosfato também diminui, e a glicose-6-fosfato é usada para alimentar a glicólise.
Degradação e síntese do glicogênio
· Degradação do glicogênio ou glicogenólise:
1. A enzima glicogênio fosforilase retira um resíduo de glicose através da quebra de uma ligação α-1,4 gerando a glicose-1-fosfato. 
2. A glicose-1-fosfato produzida pela ação da fosforilase é convertida em glicose-6-fosfato pela fosfoglicomutase. A conversão de glicose-6-fosfato para glicose, que ocorre no fígado, rim e intestinos, pela ação da glicose 6-fosfatase. 
· Síntese do glicogênio ou glicogênese: 
1.  a primeira reação é a da glicoquinase no fígado ou hexoquinase em tecidos periféricos que converte a glicose livre na presença de ATP em glicose-6-P + ADP.
2.  a fosfoglicomutase transforma glicose-6-fosfato em glicose-1-fosfato.
3. O produto da ação da fosfoglicomutase, a glicose-1-P é convertida na presença de UTP (nucleotídeo carreador da glicose para a síntese de glicogênio) pela ação da UDP-glicose-pirofosforilase a UDP-glicose (um nucleotídeo de açúcar) + PPi.
4. O UDP formado é convertido de volta a UTP pela enzima nucleosídeo difosfato quinase (UDP + ATP ↔ UTP + ADP).
5. UTP perde 2Pi → UMP. O UMP por sua vez pega o Pi da glicose-1-P e transforma-se em UDP-glicose (UDPG), através da ação enzimática da UDPG pirofosforilase.
6. Quando ocorre a formação de UDPG a partir da junção do UMP com o grupo fosforil da glicose, este apresenta consigo o grupamento pirofosfato (PPi), que sofre ação de uma enzima denominada de pirofosfatase inorgânica, transformando o PPi em 2 moléculas de fosfato inorgânico 2Pi (processo irreversível).
7. A insulina, um hormônio anabólico, é importante por aqui: seu aumento acarreta o aumento da síntese de glicogênio, que faz com que ocorra a ativação da enzima glicogênio sintase em seu sítio alostérico.
8. A glicogênio sintase transfere o resíduo glicosil ativado de UDPG para o C4 de um resíduo da cadeia de glicogênio em crescimento para formar nova ligação glicosídica do grupo hidroxilado C1 do açúcar ativado.
9. A glicogênio sintase não forma as reações glicosídicas α-1,6, quem as forma é a glicosil-4,6-transferase (a enzima de ramificação).
Uma vez formada uma cadeia com pelo menos 11 resíduos, uma enzima ramificadora remove um bloco de cerca de 7 resíduos e transfere para a outra cadeia para produzir ligação α-1,6. Resíduos adicionais de glicose podem ser ligados à nova ramificação pela glicogênio-sintase.
A glicogenina é uma proteína iniciadora ou “primer” necessário para a síntese de glicogênio, assim como a enzima que catalisa essa montagem. Assim, só ocorre ação da glicogênio sintase caso aja previamente a atuação da glicogenina
Regulação de algumas etapas
A AMP e a glicose aumenta a expressão da hexocinase, enzima responsável por transformar glicose em glicose-6-fosfato, já o aumento de ATP faz com que a enzima diminua sua expressão.
A glicose-6-fosfatase é reguladapela glicose: muita glicose gera inibição.
O aumento de AMP, ADP e F-2,6-bP ativa a enzima FPFK1 e é inibida por citrato e ATP.
AMP e F-2,6-bP inibe FbPase-1
A piruvatocinase é inibida pelo ATP e pelo acetil-CoA
Acetil-CoA ativa a piruvato carboxilase
Muito piruvato gera o aumento de alanina
VIAS REVERSIVEIS NÃO SÃO REGULADAS