Fármacos Opioides

Prévia do material em texto

Hiago Manoel Araujo Medicina-P4 
FÁRMACOS OPIOIDES
-São analgésicos (tratam dor) 
-Copiam o sistema biológico de analgesia 
 -Sistema biológico utiliza-se de OPIOIDES 
 ENDÓGENOS (analgésicos naturais – controle 
 biológico da dor) 
 -Maior eficácia 
• DOR E NOCICEPÇÃO 
-Conceito de DOR: É uma experiência sensorial e 
emocional desagradável advinda de um dano tecidual 
(potencial ou real) ou descrita em termos que sugerem 
tal dano (psicológico) 
-DOR ≠ NOCICEPÇÃO 
 -Dor é a percepção pelo córtex 
 somatossensorial (envolve emocional e 
 fisiológico) 
 -Nocicepção é condução da informação e 
 ativação de vias de dor por estímulos (envolve 
 o fisiológico) 
-Nocicepção: VIA ASCENDENTE DA DOR (sensorial) 
 -Neurônio aferente primário (periferia → 
 corno dorsal da medula espinhal) 
 -Neurônio de segunda ordem (corno dorsal da 
 medula espinhal → tálamo) 
 -Neurônios terciários (tálamo → córtex) 
-A nocicepção ocorre desde o estímulo e ativação das 
vias de sinalização nociceptivas 
-A dor ocorre com a chegada da informação no córtex, 
quando ocorre a percepção 
-Via ascendente é uma via EXCITATÓRIA 
 -Sinapse principal ocorre no corno dorsal da 
 medula espinhal 
 -Neurônio primário aferente → Libera 
 GLUTAMATO (NT excitatório) → Liga-se a 
 receptores glutamatérgicos no neurônio pós-
 sináptico → Induz despolarização (gera PA) 
 
-Via DESCENDENTE da dor: Controle e modulação 
(efetora) 
 -Ocorre após a chegada da informação 
 nociceptiva ao cérebro 
 -É a resposta fisiológica ao estímulo doloroso 
 (algo desagradável → SNC tenta modular e 
 reduzir) 
 -Modulação ocorre por meio de NTs que 
 controlam via ascendente (sensorial) 
 -Impedem neurotransmissão entre neurônio 
 aferente primário e secundário no corno dorsal 
 da medula 
 -Alguns NTs envolvidos: Serotonina, endorfina, 
 encefalinas, NA, Ach (naturais) 
 -Sistema biológico de analgesia 
 -Via descendente é uma via INIBITÓRIA 
Periferia 
Medula 
 
 -NTs naturais induzem a modulação endógena 
 -Mimetização da via por opioides 
 -Via descendente modulam PA em ambos os 
 neurônios (primário e secundário) 
-No neurônio primário: NTs moduladores ligam-se a 
receptores no neurônio pré-sináptico → Bloqueiam 
canal de Ca → Reduzem influxo de Ca → Diminui 
exocitose de vesículas sinápticas contendo NT 
excitatório 
-No neurônio secundário: 
 -Ação indireta: Menos exocitose de vesículas 
pré-sinápticas contendo NT excitatório → Menor 
ativação dos receptores de glutamatérgicos na 
membrana pós-sináptica → Menor ativação de canais 
de Na → Menor influxo de sódio → Despolarização 
mais difícil 
 -Ação direta: NTs moduladores ligam-se ao 
neurônio pós-sináptico → Induzem abertura dos canais 
de K+ → Maior efluxo de K+ (queda do potencial 
elétrico da célula) → Despolarização mais difícil 
 → Abertura de canais iônicos de Cl- 
(GABAa) → Maior influxo de Cl- → Hiperpolarização do 
neurônio → Diminui geração de PA → Informação 
nociceptiva não é continuada no neurônio secundário 
-Mecanismos externos tentam copiar essa via de 
modulação para agir contra a dor 
 -Atualmente, algumas terapias 
 induzem/potencializam esse tipo de via 
 (aromaterapia, musicoterapia) 
 -Fármacos analgésicos, cirurgias e outras 
 terapias tendem a agir nesse mecanismo 
 -Tipo de terapia depende da característica da 
 dor (localização, intensidade, tipo) 
-Existem 2 tipos de ANALGÉSICOS (fármacos que atuam 
contra a dor) 
 -Opioides: dor moderada e intensa (possuem 
 efeitos colaterais significativos, por isso usado 
 em casos mais graves – dependência, 
 tolerância) 
 -Deve-se usar a menor dose no menor 
 tempo 
 -Não opioides: dor leve/branda e/ou crônica 
 
-Nociceptores (receptores nociceptivos): Maior limiar 
(ativados por último – receptores de tato, pressão, 
temperatura são ativados mais facilmente) 
 -Ativam-se apenas com estímulos nociceptivos 
 (injúria real ou potencial) 
 -Receptores do tipo TERMINAÇÕES LIVRES 
-Fibras nociceptores aferentes (via sensorial): 
Periferia 
Medula 
 -A beta: condução rápida – mais sensíveis 
 (ativadas por estímulos diversos, não apenas 
 dor) 
 -A delta: MIELINIZADAS – condução rápida do 
 estímulo doloroso – 1ª dor 
 -C: AMIELÍNICAS- condução lenta do estímulo – 
 2ª dor 
-Fibras nociceptoras são sensibilizadas perifericamente 
por estimuladores da dor: bradicinina, prótons, 
histaminas, prostaglandinas e NGF (fator de 
crescimento do nervo) 
 -Maioria são citocinas inflamatórias 
-Sensibilização periférica ocorrer por estímulos 
mecânicos, químicos (citocinas), térmicos 
 -Receptores ativados por agentes 
 sensibilizadores, induzem abertura e 
 fechamento de canais necessários para a 
 despolarização neuronal 
-Distúrbios na sensibilização periférica: 
 -ALODINIA: quando um estímulo não doloroso 
 é interpretado como doloroso 
 -HIPERALGESIA: quando um estímulo doloroso 
 é interpretado com uma maior intensidade do 
 que o habitual 
• FÁRMACOS OPIOIDES 
-Histórico: 
 -Obtido do suco da papoula (planta) 
 -Uso do ópio para extrações dentárias, 
 cefaleia, disenterias e sedação antes de Cristo 
-Principais substâncias: morfina, codeína, papaverina e 
tebaína 
-Tem efeitos poderosos por mimetizarem sistema 
endógeno de modulação da dor 
-RECEPTORES OPIOIDES: 
 -Mu: Sedação, inibe respiração, age no TGI 
(Endorfinas) 
 -Delta: Modula liberação de hormônios e NTs 
(Encefalinas) 
 -Capa: Efeitos psicotomiméticos, age no TGI 
(Dinorfinas) 
 
-Opioides endógenos: neuromoduladores da resposta 
à estímulos externos 
 -Endorfinas, dinorfinas e encefalinas 
 -Modulação sensorial (analgesia), hormonal 
 -Modulação do TGI 
 -Atuam no sistema de recompensa e 
 motivação, humor, ansiedade e emoção 
 (potencial viciante) 
 -Atuam na cognição (aprendizagem e 
 memória) 
 -Atuam na regulação da temperatura corporal 
-MECANISMOS DE AÇÃO: 
1. Ação central: 
-Sinapse entre neurônio aferente primário e 
secundário no corno dorsal da medula espinhal 
-Modula para baixo a transmissão ascendente da 
nocicepção 
-Agem IMPEDINDO A LIBERAÇÃO DE 
NEUROTRANSMISSORES (neurônio primário): 
-Fármaco opioide externo ou modulador endógeno 
liga-se ao RECEPTOR Mu-opioide na membrana do 
neurônio pré-sináptico (neurônio aferente primário) 
 -Agonistas-Mu: opioides externos, endorfinas 
 e encefalinas 
-Após a interação agonista-receptor → Bloqueio na 
abertura dos canais de cálcio → Diminui influxo de 
cálcio → Menor exocitose de vesículas contendo NT 
glutamato (excitatório) → Redução/modulação da via 
excitatória ascendente da nocicepção 
-O segundo mecanismo é agir REDUZINDO A 
RESPOSTA NEURONAL PÓS-SINÁPTICA (neurônio 
secundário): 
-Ligação dos agonistas-Mu ao receptor Mu-opioide no 
neurônios pós-sináptico induz a abertura de canais de 
K+ 
 -Aumento da condutância do K+ (maior efluxo) 
 -Cai potencial elétrico da células → 
 Hiperpolarização 
 -Não há abertura de canais de Na voltagem-
 dependentes → Não gera PA 
2. Ação periférica: 
-Age INIBINDO A ADENILATO-CICLASE na via 
nociceptiva 
-Via nociceptiva: Injúria → liberação de agentes 
sensibilizadores → agem nos receptores acoplados à 
proteína G (neurônio) → Fosforila canais de K+ para 
fechamento (reduz efluxo de potássio) e canais de Na+ 
para abertura (induz influxo de sódio) → Induz 
despolarização → geração de PA → condução da 
informação de dor pelo neurônio aferente primário 
 
 
 
 
 
 
-Agonista Mu-opioides agem tornando mais difícil 
ativação dos nociceptores (não ocorre despolarização) 
-Receptores Mu-opioides estão presentes nas 
terminações livres das fibras nociceptivas (dendritos 
do neurônio primário aferente – pré-sináptico) 
 -Receptores acoplados à proteína G do tipo I 
 (Gi) → Inibitória 
 -Inibe enzima adenilato-ciclase → Não 
 converte AMPc → Baixa concentração de 
 AMPc → Não ativa PKA → Não ativa PKC → 
 Não fosforila canais de K+ e Na+ (continuaocorrendo efluxo de K+ e não ocorre influxo de 
 Na+) 
 -Hiperpolarização da célula (não gera PA) 
-Segunda via de hiperpolarização por agonistas Mu-
opioides em terminações nervosas livres (periferia) 
 -Ligação do agonista com Receptor Mu 
 acoplado a Gi → Subunidade beta e gama 
 induzem cascata de reações → induz produção 
 de n NOS (enzima óxido nítrico sintetase) → 
 Aumento da produção e concentração de NO 
 (óxido nítrico) → Ativa enzima Gc (guanilato-
 ciclase) → Transforma GTP em GMPc → Ativa 
 PKG → Fosforila canais de K+ para que ocorra 
 sua abertura → Maior efluxo de K+ → 
 Hiperpolarização 
-EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
1. Analgesia: efetiva em dores associadas a lesão, 
inflamação e câncer 
 -Mais efetivo na dor contínua que na aguda e 
 intermitente 
 -Mais usados: morfina, codeína e derivados 
2. Euforia: bem-estar e contentamento (sistema de 
recompensa) 
 -Contentamento é importante na analgesia de 
 pacientes com dor crônica → Tratamento 
 paliativo 
 -Redução do medo, ansiedade e sofrimento 
3. Hipoatividade do TGI: diminui a motilidade gástrica 
(demora para ocorrer esvaziamento gástrico) 
 -Queda na concentração de HCl 
 -Queda na secreção de sais biliares, 
 pancreáticos e intestinais 
 -Maior reabsorção de água → Constipação 
4. Induzem liberação de histamina por mastócitos: 
causa prurido, vasodilatação, hipotensão e 
broncoconstricção 
5. Ação no sistema cardiovascular: Hipotensão e 
bradicardia 
6. Depressão respiratória: reduzem a sensibilidade do 
bulbo ao CO2 → induz redução de FR 
 -Não ocorre em todo mundo 
 -Depende da dose → É um efeito colateral 
 -Região quimiossensora do bulbo que detecta 
 [CO2] e [O2] e controla respiração possui 
 receptores Mi-opioides 
RELEMBRANDO: Receptor acoplado à Proteína G 
do tipo S (Gs) 
-Estimuladora 
-Ativação da enzima Adenilato-Ciclase → 
Transforma ATP em AMPc → Ativa enzima PKA → 
Ativa enzima PKC → Fosforila canais para induzir 
resposta necessária 
 -Receptores Mi-opioides ativados são 
 inibitórios → atrapalham a identificação da 
 [CO2] e [O2] 
 -Inibição do centro respiratório no bulbo → 
 Não consegue identificar aumento de [CO2] → 
 Maior [CO2] sem alterar FR 
-TOLERÂNCIA: 
-Diminuição do efeito da droga com administrações 
repetidas 
-Uso do fármaco causa fosforilações em seus 
receptores (quanto mais o uso repetido → mais 
fosforilações) → a partir da 3ª fosforilação, o receptor 
é inativado e retirado da membrana 
 -Proteínas b-arrestina (ARRB1) são 
 responsáveis por retirar receptor fosforilado 
 da membrana 
 -Menos receptores na membrana → Menos 
 canais para fármaco se ligar → Efeito reduzido 
-Sensação de necessidade de doses maiores para 
conseguir atingir o efeito esperado (pode induzir 
dependência) 
-DEPENDÊNCIA: 
-Mudanças nos ajustes homeostáticos do organismo 
por ação da presença do fármaco ou por falta dele 
 -Retirada abrupta do uso do fármaco causa 
 distúrbios na homeostasia 
-Dependência física: relaciona-se à tolerância → 
necessidade de doses maiores para obter efeito 
esperado → doses maiores causam alterações 
orgânicas que quando ficam na ausência do fármaco, 
causam crise de abstinência 
-Síndrome de abstinência: ocorre quando há 
interrupção abrupta após uso crônico do fármaco 
 -Há protocolo de desmame de opioides 
 -Estágios da síndrome: 
 -Estágio 1 (2-36h); Estágio 2 (12-72h); Estágio 3 
 (36-72h) 
-Dependência psicológica: Desejo pela droga 
-OPIOIDES SINTÉTICOS: 
1. CODEÍNA: 
-Única diferença entre codeína e morfina, 
quimicamente, é uma metila 
-Corpo metaboliza codeína em morfina (2 fármacos 
ativos) 
-Agente espamolítico (inibi motilidade visceral) 
-Codeína é menos efetiva que morfina no tratamento 
da dor 
-Baixa afinidade com receptores Mu (morfina se liga 
mais) 
2. FENTANIL 
-Muito lipossolúvel (maior absorção -> atravessa BHE) 
-Muito mais potente que morfina 
-Biodisponível a partir de várias vias de administração 
3. METADONA 
-Usado para tratamento de dependência química e 
tratamento de dor 
-Alívio prolongado da dor: tem meia vida longa (24h) e 
tempo de ação longo (8h de alívio da dor) 
 -Uso 1x por dia 
 -Pouca relação com euforia → potencial menor 
 de causas dependência 
 -Outros medicamentos: uso em 4x por dia → 
 Sentimento de euforia mais recorrente 
 durante o dia → Maior potencial de 
 dependência 
-INDICÕES CLÍNICAS: 
-Dor aguda e crônica (lesão, inflamação, câncer) 
-Pré-operatório 
-Infarto do miocárdio: analgesia, vasodilatação e 
bradicardia 
-Cirurgia abdominal e torácica 
-Dependência química: agonistas de longa duração 
(menor quantidade de administração – menor relação 
entre administração e sensação de bem-estar) 
-Tratamento de dor lombar: TRAMADOL (tramal) 
 -Opioide inibidor da recaptação de serotoninas 
 e NA (tem características antidepressivas) 
 -Ação dual: antidepressivo e analgésico 
-INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
-EFEITOS ADVERSOS: 
-SNC: Sedação, náuseas e vômitos, miose (sinal de 
intoxicação), euforia, disforia 
-Pele: rubor e alergia (ação histamínica) 
-Sistema cardíaco: hipotensão ortostática e desmaio 
(vasodilatação causada por histamina) 
-Intoxicação: tratar com NALOXONA (antagonista Mu-
opioide mais eficaz)