ANALGÉSICOS OPIÓIDES - RESUMO

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ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Iara Portela
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São compostos sintéticos, semissintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opioides no SNC.
Morfina, Codeína, Papaverina são Opiáceos que são analgésicos estruturalmente relacionados á morfina, mas que são naturais. 
→ Principais indicações:
- Dores leves/moderadas de origem inflamatória (codeína e propoxifeno);
- Dores agudas e severas de origem traumática 
(morfina e fentanil);
- Dores severas crônicas (morfina e oxicodona);
- Dor neuropática, não há boa resposta;
→ Via de transmissão da Dor:
A via sensitiva da dor recebe estímulos químicos (receptores – CISA, P2X, P2Y, B1, B2), mecânicos (receptores - iônicos), térmicos (receptores – TRPV1 e TRPV2) que vão gerar a dor.
Independentemente de qual estímulo seja o gerador da dor, ele vai promover o influxo de sódio e cálcio que vai gerar um potencial de despolarização de membrana, assim alterando o fluxo de cargas elétricas internas e externas a um neurônio, que ao alcançar o limiar do canal de sódio desenvolve o potencial de 
ação que vai conduzir o impulso nervoso até as áreas do SNC.
→ Vias nervosas periféricas da Dor:
- A Dor é transmitida dos nociceptores periféricos á medula, por:
◦ Fibras α-β: Condução rápida, respondem a baixo limiar de estímulos mecânicos (toque leve, o movimento dos pelos);
◦ Fibras α-δ: Mielínicas, encontradas principalmente na pele no músculo. Condução rápida, aguda e bem localizada. Liberam Glutamato e Aspartato (frio, calor e mecânicos de alta intensidade);
◦ Fibras c: Amielínicas. Encontradas no músculo, mesentério, vísceras abdominais. Condução lenta. Dor mal localizada, difusa ou queimação. Respondem a estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos. Liberam somatostatina, substância P, peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF);
→ Via ascendente da Dor (estimulatória):
- Neurônio pré sináptico: Ao receber estímulos químico, térmico ou mecânico desenvolvem um potencial de ação promovendo a entrada do influxo de cálcio liberando assim o neurotransmissor {glutamato – age no receptor AMPa (rápida), NMDA (rápida), MGLUT (lenta), NK1 (lenta), CGRP(lenta)}, neuropeptídios CGRP, substância P);
- Neurônio pós sináptico:
→ Via descendente da Dor (inibitória):
Produz o impulso nervoso para que um indivíduo retire o agente causador da dor. Produz o potencial de ação que vai gerar a liberação de neurotransmissores que vão agir nos neurônios pós sinápticos e conduzir o impulso nervoso até que o indivíduo consiga promover a contração muscular ou a retirada do agente causador da lesão.
- Como é inibida a dor de forma endógena:
◦ Norepinefrina {Em neurônios pós sinápticos, agem em receptores tipo alfa 2 que promovem a abertura de canais de potássio para o meio extracelular causando hiperpolarização da membrana; E em neurônios pré sinápticos, agem em receptores do tipo alfa 2 que inibem a despolarização de membrana e também de neurotransmissores; diminuem a liberação das vesículas sinápticas contendo neurotransmissores que vão propagar o impulso nervoso};
◦ GABA se liga a receptores {agem em receptores pós sinápticos do tipo GABA-a (abertura de canais de cloreto) e GABA-b e μ (abertura de canais de potássio e inibição da entrada do cálcio) causando hiperpolarização da membrana, reduzindo assim os canais de sódio e diminuindo a geração do potencial de ação; e agem em receptores pré sinápticos diminuindo a liberação das vesículas sinápticas contendo neurotransmissores que vão propagar o impulso nervoso};
◦ Endorfinas {agem em receptores pré sinápticos diminuindo a liberação das vesículas sinápticas contendo neurotransmissores que vão propagar o impulso nervoso, inibe a entrada do cálcio};
◦ Encefalinas {inibe a entrada do cálcio};
→ Mecanismos e locais da analgesia induzida pelos Opióides:
◦ Inibição da transmissão ascendente das informações nociceptivas provenientes do corno dorsal da medula espinhal;
◦ Ativação da via descendente inibitória (mesencéfalo – núcleo ventromedial rostral – corno dorsal da medula espinhal);
◦ Inibição discreta dos nociceptores periféricos;
→ Tipos de receptores opióides:
→ Distribuição dos receptores Opióides:
- São localizados em áreas relacionadas com a dor:
◦ Córtex cerebral;
◦ Amígdala: não exercem ação analgésica, mas influenciam o comportamento emocional;
◦ Septo;
◦ Tálamo: mediadora da dor profunda, é influenciada pela emoção;
◦ Hipotálamo: afetam a secreção neuroendócrina; 
◦ Mesencéfalo;
◦ Medula: envolvidos na recepção e integração das informações sensoriais;
Fármacos Opióides:
◦ Agonistas puros (preferenciais sobre os receptores μ), tem principalmente ação analgésica;
◦ Agonistas mistos (atuam em mais de um receptor opióide);
→ Classificação dos Opióides:
- Análogos da Morfina:
◦ Agonistas: Morfina, Heroína, Codeína;
◦ Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan;
◦ Antagonistas: Naloxona;
- Derivados Sintéticos:
◦ Fenilpiperidinas (Meperidina e Fentanil);
◦ Metadona (Metadona e Dextropropoxifeno);
◦ Benzomorfan (Pentazocina);
◦ Tebaína (Etorfina);
- Antagonistas:
◦ Nalorfina;
◦ Naltrexona;
◦ Naloxona;
→ Mecanismos moleculares dos Opióides:
◦ Receptores opióides pertencem a família dos receptores acoplados a proteína Gi;
◦ Inibem adenilciclase e reduzem cAMP;
◦ Provocam abertura dos canais de K+ e inibem os de Ca+² na membrana: diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios;
◦ Diminuem liberação de neurotransmissores;
→ Ações farmacológicas (Ex. Morfina):
- Analgesia:
◦ Dores agudas e crônicas, exceto as neuropáticas (ex:
neuralgia do trigêmeo);
◦ Além do efeito antinoceptivo também age no
componente afetivo (sistema límbico: euforia);
◦ Nalorfina e Pentazocina possuem efeito
antinoceptivo, porém poucos efeitos psicológicos;
- Euforia: poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores μ;
- Disforia: poderosa sensação de mal-estar mediada por receptores K;
- Estes efeitos não ocorrem com codeína e
Pentazocina e com Nalorfina ocorre disforia;
- Depressão respiratória: receptor μ
◦ Doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do
Centro Respiratório ao > pCO2;
◦ Não ocorre depressão concomitante da função
Cardiovascular;
- Depressão do reflexo da tosse:
◦ Substituição no grupo fenólico = codeina;
◦ Doses sub-terapéuticas para dor;
◦ Sem correlação com efeito analgésico ou depressor;
- Náusea e vômito:
◦ Ocorre em 40% dos pacientes;
◦ Estimulação da zona quimiorreceptora do gatilho emético na área postrema (ZQR) do bulbo;
◦ Apomorfina agonista dopaminérgico (ação emetogênica);
◦ Inversamente antagonistas dopaminérgicos podem ser usados para tratara emese;
- Constrição pupilar:
◦ Receptores μ e K estimulam nucleo óculo-motor;
◦ Não ocorre toleråncia;
◦ Importante sinal para diagnóstico;
- Trato gastrintestinal :
◦ Aumentam o tonus e diminuem a motilidade;
◦ Constipação (40-95%);
◦ Aumenta pressão sobre o trato biliar (Desconforto
epigástrico e cólica biliar) → Reduzidos pela atropina;
◦ Ação sobre receptores: μ e k;
→ Outras ações farmacológicas (Ex. Morfina):
◦ Libera histamina nos mastócitos:
* Efeito local = coceira;
* Efeito sistêmico = broncoconstrição e hipotensão;
◦ Hipotensão em altas doses (efeito medular);
◦ Espasmo muscular generalisado;
◦ Imunosupressão (após uso crônico);
→ Tolerância:
- Redução dos efeitos farmacológicos;
- Desenvolvimento rápido (12 a 24h);
- Tolerância para:
◦ Euforia (tolerância rápida);
◦ Analgesia, depressão respiratória (Tolerância moderada);
◦ Miose e constipação (Quase nenhuma tolerância);
- Efeito agudo = redução menor da [AMPC];
- Efeito crônico = Dessensibilização e interiorização dos receptores;
→ Dependência:
- No estado de tolerância observa-se a dependência;
- Necessidade de aumentar a dose para atingir o mesmo efeito farmacológico;
- Responsável: receptores μ nos sistemas mesolímpico e dopaminérgico;
- Fatores psicológicos, sócio-econômicos estão envolvidos;
→ Síndrome da abstinência:
- Morfina inibeatividade da adenilato ciclase.
- Tolerância reverte inibição (Necessidade de dose maior).
- Retirada de morfina aumenta atividade:
◦ Irritabilidade, perda de peso, febre, midríase, náuseas, diarréia, insonia, convulsões;
- Máximo em 3 dias desaparece;
→ Principais opióides:
- Diacetilmorfina (heroina): obtida à partir da morfina, mais lipossolúvel, menor duração , > dependência;
- Codeina: obtida da morfina, bem absorvida por via oral, antitussígeno, baixa potência analgésica (dores de cabeça, costas, etc.), não induz euforia, constipação intensa;
- Dextropropoxifeno: similar a codeina, com duração mais longa, dependência discutível;
- Meperidina: similar a morfina, produz agitação e não sedação, antimuscarínica, euforia e dependência, < duração efeito, dependência, útil anestésico no parto, associada aos Inibidores da MAO: hipertermia e convulsões;
- Fentanil: derivados da fenilpiperidina, ação similar a morfina de curta duração. Usos em anestesia;
- Etorfina: análogo de grande potência (1000 vezes); utilizado para imobilizar grandes animais;
- Metadona: Semelhante a morfina com menor efeito sedativo; longa duração (1/2 vida >24hs); menor dependência; síndrome de abstinência menos severa;
- Pentazocina: misto agonista-antagonista. Em baixas doses potência similar a morfina, sem produzir depressão respiratória e disforia;
→ Outros fármacos analgésicos:
- Principalmente para dores neuropáticas:
◦ Tramadol (metabólito da trazodona):
*Agonista fraco nos receptores μ;
* Inibidores da captura de NE;
* Usado no pós-operatório;
◦ Tricíclicos (Imipramina e Amitriptilina):
- Inibidores da captura de NE;
◦ Carbamazepina e Gabapentina;
→ Antagonistas opióides:
- Nalorfina: estrutura semelhante a morfina:
◦ Antagonista μ; agonista parcial δ, k (disforia);
◦ Antagonista analgesia, depressão respiratória;
◦ Altas doses mimetiza morfina e produz dependência;
◦ Baixas doses síndrome de abstinência em dependentes;
◦ Antídoto substituído pela Naloxona;
- Naloxona:
◦ Antagonista puro μ, δ, k para todos os agonistas;
◦ Antagonista da analgesia por acupuntura;
◦ Reverte depressão respiratória por opióides;
◦ Efeito curto (i.v. 1-2hs.);
- Naltrexona:
◦ Similar ao Naloxona, porém com duração mais longa
(1/2 vida = 10h);
◦ Uso experimental, não clínico;
◦ Neutraliza os efeitos dos opiáceos;
→ Diferenças farmacocinéticas entre Opióides Fortes:
→ Diferenças farmacocinéticas entre Opióides Fracos: