Analgésicos Opioides - Farmacologia Clínica

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ANALGÉSICOS: CONCEITOS 
• Agentes que aliviam a dor sem causar 
inconsciência. 
• Exemplos: 
o Ação central e periférica: AINES. 
o Ação local: anestésicas locais. 
o Outros não opioides de ação central. 
DOR 
• Experiência sensorial. 
• Ocorre ativação no córtex somatossensorial 
que localiza onde dói. 
• Emoção: principal componente da dor. 
• Normalmente associada com o dano tecidual 
ou sem esse dano. 
• Nem sempre associada à nocicepção. 
NOCICEPÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
• Percepção do estímulo nocivo. 
• É o caminho da dor até o córtex 
somatossensorial. 
• Caminho do impulso elétrico gerador. 
• Dor nociceptiva é diferente de nocicepção. 
• Nociceptores: terminações nervosas livres 
que detectam estímulos lesivos ou 
dolorosos. 
• Possui auto-limiar. 
o Não é ativado a não ser que haja dano 
tecidual. 
OUTRAS TERMINOLOGIAS 
• Hiperalgesia: estímulo lesivo onde a dor que 
o paciente relata é muito maior do que 
deveria. 
• Alodinia: paciente recebe estímulo não-
nocivo e mesmo assim relata dor. 
o Ex.: inflamação, passar o dedo 
levemente na ferida. 
• Hipoalgesia: redução da sensação de dor do 
paciente perante um estímulo nocivo que 
deveria causar uma grande quantidade de 
dor. 
• Analgesia: ausência de dor. 
• Antinocicepção: desconsidera o componente 
emocional da dor. 
o Ex.: anestésico local: bloqueia o 
neurônio periférico. 
TRANSDUÇÃO SENSORIAL: EXCITAÇÃO DOS NEURÔNIOS 
AFERENTES PRIMÁRIOS 
 
 
 
 
 
 
• As terminações nervosas periféricas das 
fibras nociceptoras sensoriais somáticas e 
viscerais aferentes primárias respondem a 
estímulos térmicos, mecânicos e químicos. 
• Os canais iônicos/receptores especializados 
sofrem em resposta a estímulos e medeiam 
a despolarização necessária para iniciar um 
potencial de ação. 
• A maioria dos ligantes químicos conhecidos 
que evocam uma resposta somatossensorial 
se associa à ocorrência de lesão celular ou 
inflamação. 
• Vários tipos diferentes de estímulos 
químicos podem excitar os neurônios 
nociceptores. 
 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO 
POR ORIGEM 
NOCICEPTIVA OU INFLAMATÓRIA 
• Presença de estímulo nociceptivo (lesão 
tecidual). 
• Dor somática ou dor visceral. 
• Ex.: opioides e anti-inflamatórios. 
NEUROPÁTICA 
• Pode ser desencadeada por lesão primária. 
• Lesão do nociceptor. 
• Lesão neural. 
• Difícil de diagnosticar e tratar. 
• Ex.: dor de membro fantasma e neuropatia 
diabética. 
DOR PSICOGÊNICA 
• Causada por processo emocional. 
• Dor sem lesão. 
• Dor psicossomática. 
• Ex.: fibromialgia. 
POR DURAÇÃO E VELOCIDADE 
DOR SOMÁTICA/AGUDA/SOMÁTICA 
• Dor rápida e aguda. 
• As fibras A-delta mielinizadas chegam mais 
rápido até o cérebro. 
• Acontece em 0,1 segundos após o estímulo. 
• Não sentida nos tecidos profundos do corpo. 
• Trato neoespinotalâmico. 
• É uma dor pontual, que mostra exatamente 
onde está acontecendo a lesão. 
DOR LENTA/CRÔNICA/VISCERAL 
• Fibras C amielinizadas. 
• Condução lenta. 
• Dor em queimação, persistente, pulsátil e 
nauseante. 
• Sentida após um segundo ou mais e aumenta 
lentamente. 
• Pode acontecer em tecidos superficiais ou 
profundos. 
• Trato paleoespinotalâmico: via antiga da dor. 
MECANISMOS NEURAIS DA DOR 
• Para ocorrer a dor, é necessário ativar o 
nociceptor que é periférico (ativado pelo 
estímulo nóxico) e precisa levar esse impulso 
elétrico até o córtex somatossensorial do 
corpo. 
NOCICEPTORES 
• É polimodal: pode receber sinais de qualquer 
estímulo nocivo (térmico, químico ou 
mecânico). 
 
 
• Tem um alto limiar → é mais difícil de ativar 
esse neurônio. 
• Algum estímulo alcança o nociceptor, entra 
sódio, ativa o limiar e ocorre potencial de 
ação. 
• Precisa de 3 neurônios para isso acontecer: 
o Nociceptor: neurônio de primeira 
ordem, periférico. 
▪ Vai até o corno dorsal da 
medula. 
o Neurônio de segunda ordem cruza 
anterolateralmente a medula e vai 
até o tálamo e faz sinapse com o 
neurônio de terceira ordem. 
o Neurônio de terceira ordem conduz 
até o córtex somatossensorial. 
• Vários neuroceptores são responsáveis por 
conduzir o estímulo elétrico até o cérebro. 
FIBRAS 
• Estão presentes em nervos (conjunto de 
neurônios). 
TIPOS 
 
VIA NOCICEPTIVA 
 
 
 
PRINCIPAIS COMPONENTES 
• Neurotransmissor: glutamato. 
• Neuropeptídeos: CGRP e substância P. 
• Mediadores inflamatórios: PG, BD e ácido 
lático. 
REGULAÇÃO INIBITÓRIA DESCENDENTE 
• Realizada por opioides endógenos. 
• O cérebro, ao reconhecer a dor, responde 
com uma regulação inibitória descendente. 
A-beta
•Condução rápida, que respondem com baixo limiar 
de estímulos mecânicos e que são ativadas por 
toque leve, vibração ou movimento de pelos.
A-delta
•Condução intermediária, respondem a estímulos de 
frio, calor e mecânicos de alta intensidade.
C
•Condução lenta, respondem de modo multimodal 
(extremos de temperatura, estímulos mecânicos 
intensos, irritantes químicos).
 
 
• Ativa a PAG (cheia de neurônios opioides e 
cefalinas), libera endorfinas (que atingem o 
corpo da medula) e não deixa a informação 
subir → analgesia intensa. 
• LC: principal região do cérebro com 
neurônios noradrenérgicos → libera a 
noradrenalina → corno dorsal da medula →
não deixa a informação ascender. 
PRINCIPAIS COMPOSTOS 
• Norepinefrina e serotonina. 
• Opioides endógenos: endorfinas, encefalinas 
e dinorfinas. 
• GABA e glicina. 
TEORIA DO CONTROLE DO PORTÃO 
• Mais periférica. 
• O corno dorsal da medula possui substância 
gelatinosa. 
• Todas as vias sensoriais percorrem o mesmo 
caminho. 
TRAJETO 
• A fibra C ou A-delta reconhece o local da 
lesão, passa pelo corno dorsal da medula e 
manda a informação para o cérebro. 
• Na via, quando o impulso chega no corno 
dorsal da medula, há um portão com o 
interneurônio gabanérgico. 
• O interneurônio gabanérgico, quando 
ativado, inibe o neurônio de segunda ordem, 
competindo com ele. 
• Ameniza-se a dor, porque são dois estímulos 
sensoriais tentando passar pelo mesmo 
lugar. 
• O estímulo de dor sempre tenta inibir o 
GABA. 
 
ANALGÉSICOS OPIOIDES 
• Substâncias que mimetizam os efeitos das 
endorfinas endógenas sobre o SNC e SNP, 
empregados tipicamente no tratamento da 
dor aguda, de moderada a grave, e dor 
crônica, resultante de câncer e outras 
doenças. 
• Ópio: látex de cápsulas imaturas de Papaver 
somniferum. 
• Indicado apenas para dores de média a alta 
intensidade. 
OPIOIDES ENDÓGENOS 
• Endorfinas, encefalinas, dinorfinas e 
nociceptivas. 
• Peptídeos com efeitos semelhantes aos 
opiáceos. 
• Distribuição central e periférica. 
• Principais representantes: 
o Análogos da morfina. 
o Derivados sintéticos com estruturas 
não-relacionadas com a morfina. 
OPIOIDES 
• Estimulam opioides endógenos. 
• Existem níveis de potência. 
• Inicia sempre com a menor dose e com o 
fármaco mais fraco. 
• Aumentar a dose deste fármaco fraco 
gradualmente e, quando ver que iniciou 
efeitos adversos no paciente, substituir o 
fármaco. 
• O corpo cria resistência à morfina 
rapidamente. 
MORFINA 
• Efeitos adversos: 
o Náuseas, vômitos, toxicidade local, 
constipação, alucinações, alterações 
 
 
de comportamento, mioclonia, 
delírio. 
RECEPTORES OPIOIDES 
• Receptor Mi: mais importante. 
o É o tipo mais eficaz. 
o Participa de tudo: efeito terapêutico 
analgésico + efeitos colaterais. 
• Todos os receptores opioides são ligados por 
intermédio de proteínas Gi/Go e abrem os 
canais de potássio (causando 
hiperpolarização) e inibem a abertura dos 
canais de cálcio (inibem a liberação do 
transmissor). 
• Além disso, eles inibem a adenilato ciclase e 
ativam a via das MAP quinases (EKR). 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Os receptores opioides são acoplados à 
proteína G inibitória. 
• O fármaco não deixa o neurônio despolarizar 
e mandar a informação para cima. 
• Atua especificamentena via da dor 
(nociceptiva). 
PROCESSO 
• Inibe a adenilato ciclase →  cAMP. 
• Facilita a abertura dos canais de sódio → 
hiperpolarização. 
• Bloqueia a abertura dos canais de sódio → 
inibe a NT. 
• Resultado: inibição celular. 
AÇÕES CELULARES 
• Os 4 tipos de receptores opioides pertencem 
à família de receptores acoplados à proteína 
Gi/Go, portanto, os opioides exercem efeitos 
poderosos sobre os canais iônicos presentes 
na membrana neuronal por intermédio do 
acoplamento direto da proteína G ao canal. 
• Os opioides promovem a abertura dos canais 
de potássio e inibem a abertura de canais de 
cálcio controlados por voltagem. 
• Esses efeitos de membrana reduzem a 
excitabilidade neuronal e reduzem a 
liberação de transmissores. 
• O efeito global é inibitório no nível celular, 
porém os opioides aumentam a atividade em 
algumas vias neuronais. 
• Eles causam excitação dos neurônios de 
projeção por supressão da atividade de 
interneurônios inibitórios, o que 
tonicamente inibe os neurônios de projeção. 
LOCAIS DE AÇÃO DOS OPIOIDES PARA PRODUÇÃO DE ANALGESIA 
• Os receptores de opioides distribuem-se no 
cérebro e na medula espinal. 
 
 
TGI
•Náusea.
•Vômito.
•Constipação.
SNC
•Comprometi
mento 
cognitivo.
• Sedação.
•Vertigem.
• Tontura.
AR
•Depressão 
respiratória.
ACV
•Hipotensão 
ortostática
•Desmaio
Outros
•Coceira.
•Miose.
• Sudorese.
•Retenção 
urinária.
• Os opioides são eficazes como analgésicos 
se injetados em doses mínimas dentro de um 
e no corno posterior da medula espinal. 
• No nível espinal, a morfina inibe a 
transmissão de impulsos nociceptivos 
através do corno posterior e suprime os 
reflexos espinais nociceptivos. 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS 
EFEITOS SOBRE O SNC 
 
EFEITOS SOBRE O TGI 
• Constipação: 
o  Tônus e  motilidade. 
o Retardo da absorção de outros 
fármacos. 
OUTROS EFEITOS 
• Locais: 
o Urticária e prurido no local da injeção. 
• Sistêmicos: broncoconstrição e hipotensão. 
o Liberação de histamina pelos 
mastócitos. 
• Hipotensão e bradicardia em superdosagens. 
•  Suscetibilidade à infecção. 
USOS CLÍNICOS 
• Analgesia. 
• Tosse. 
• Diarreia. 
• Anestesia: efeito sedativo, ansiolítico e 
analgésico. 
ABORDAGEM PROGRESSIVA 
• Ordem: 
o AINES. 
o Analgésicos opioides menos 
potentes + adjuvantes. 
o Analgésicos opioides mais potentes + 
adjuvantes. 
EXEMPLOS 
 
TOXICIDADE E REAÇÕES ADVERSAS 
 
 
 
 
 
Analgesia
•Eficaz nas dores agudas e crônicas.
•Ineficaz na dor neuropática.
Euforia
•Morfina: vigorosa sensação de contentamento e bem-
estar.
Depressão respiratória
•Aumenta a PCO2 arterial;
•Causa + comum de morte por envenenamento.
Depressão do reflexo da tosse
•Codeína: doses subanalgésicas.
Náusea e vômito
•Atua na área postrema no bulbo.
•Comum em pacientes que tomam morfina pela 1ª vez.
Constrição pupilar:
•Efeito imediato causado pela estimulação do núcleo 
oculomotor.
•Miose: característica diagnóstica da dose tóxica de 
morfina.
•Analgésicos potentes.
•Morfina, fentanil.
Dor aguda intensa 
(traumatismos, 
queimaduras, dor 
pós-operatória).
•AINES.
Dor inflamatória 
(artrites).
•Opioides potentes.
•Sistema de infusão.
Dor intensa 
(câncer, artrite 
grave ou 
lombalgia).
•Não responde a 
opioides. 
•Agentes 
antidepressivos.
Dor neuropática.
 
 
Solução injetável 
0,4 mg/mL.
Via e.v., i.m., s.c.
Indicação: 
reversão da 
depressçao 
respiratória, 
sedação e 
hipotensão por 
opioides (ação 
curta).
Cloridrato 
de 
naloxona
Comprimidos de 
50 mg.
Via oral.
Indicação: 
tratamento de 
alcoolismo e 
dependência de 
opioides (ação 
prolongada).
Cloridrato 
de 
naltrexona
TOLERÂNCIA 
• Ocorre devido: 
o Aumento da degradação metabólica. 
o Afinidade reduzida dos opioides 
pelos receptores. 
o Regulação decrescente dos 
receptores opioides. 
o Inibição da liberação de opioides 
endógenos. 
• 12 a 24h da administração da morfina: rápida 
e bem definida. 
• Estende-se tanto para o efeito analgésico, 
com para os efeitos adversos (êmese, 
euforia, depressão, respiratória). 
• Ocorre tolerância cruzada entre fármacos 
que atuam no mesmo receptor, mas não 
entre opioides que agem em receptores 
diferentes. 
DEPENDÊNCIA 
• Interrupção abrupta ou uso de antagonistas 
→ hiperexcitabilidade dos reflexos espinhais 
e das vias NE e DA. 
• Dependência física: síndrome da retirada 
fisiológica (abstinência). 
• Dependência psicológica: compulsão pelo 
fármaco. 
o Pico em 2 a 3 dias. 
o Desaparecimento em 9 a 10 dias. 
FARMACOCINÉTICA 
• Administração: 
o Oral: dor crônica. 
o Parenteral: dor aguda. 
• Absorção: 
o Morfina: variável, lenta e errática. 
▪ Via parenteral. 
o Codeína: via oral. 
• Distribuição: 
o Albumina e glicoproteínas. 
o Meia-vida plasmática: 3 a 6 horas. 
• Metabolismo hepático: 
o Metabolismo de 1ª passagem com 
menor efeito em via oral. 
▪ Codeína e diamorfina: 
conversão em morfina. 
o Reação de fase 2: conjunção ao ácido 
glicurônico. 
▪ Morfina 6-glicuronídeo 
apresenta maior efeito 
analgésico. 
• Excreção: 
o Renal. 
o Se conjugados → bile → circulação 
êntero-hepática. 
ANTAGONISTAS OPIOIDES 
• Naloxona e Naltrexona: bloqueiam os 
receptores mi. 
• Indicados para: 
o Reversão da depressão respiratória. 
o Sedação. 
o Hipotensão causada por opioide. 
• Síndrome de abstinência: dores no corpo, 
diarreia, taquicardia, febre, rinite, espirro, 
arrepio, sudorese, bocejo, náusea ou vômito, 
nervosismo, agitação ou irritabilidade, 
calafrios ou tremores, cólicas abdominais, 
fraqueza e hipertensão. 
PRINCIPAIS REPRESENTANTES 
 
 
 
 
 
 
Referências 
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara 
Koogan, 3ª edição, 2014. Farmacologia. 
Farmacologia. Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8aedição, 2016.