Anti-virais

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ANTI-VIRAIS
Autor: Pedro V.F. Medrado
- Os vírus são agentes infecciosos incapazes de reproduzir fora das células de seu hospedeiro, e em geral, são caracterizados c/ de DNA ou de RNA
- Vírus de RNA – poxvírus (varíola), herpesvírus (capatora, herpes-zóster, herpes labial e febre glandular), adenovírus (dor de garganta, conjuntivite) e papilomavírus (verrugas)
- Vírus de DNA – ortomixovírus (gripe), paramixovírus (sarampo, caxumba, infecções do trato respiratório), vírus da rubéola (rubéola), rabdovírus (raiva), picornavírus (refriado, meningite e poliomielite), retrovírus (AIDS, leucemia de células T), arbobírus (doenças p/ artrópodes), arenavírus (meningite, febre Lassa) e hepadnavírus (hepatite sérica).
- Primeira defesa – pele intacta – mucosa e pele lesada são mais vulneráveis à agressão
- Resposta imunológica adaptativa e inata para limitar a incursão viral
· Célula infectada apresenta o MHC em sua superfície que é reconhecido por linfócitos T
- Estratégias de defesa virais
· Subversão da resposta imunológica – interfere na síntese ou ação de citocinas
· Evasão da detecção imunológica e do ataque pelas células NK
· Interferência nos marcadores proteicos de superfície nas células infectadas, que são necessários para reconhecimento e ataque das NK
· Interferência na via apoptótica
· Adoção da estratégia “bebê peru”
HIV e AIDS
- O HIV é um retrovírus, c/ duas formas: HIV-1 e HIV2 (África)
- OMS 2013 – cerca de 34 milhões de pessoas conviviam c/ a AIDS, e 1,7 milhão por ano havia morrido
- A interação do HIV c/ o sistema imune é complexo – o hospedeiro produz anticorpos contra os componentes do HIV, mas a ação inicial de defesa se dá pelo CD4 e o LTCs
- Perda progressiva das células (CD4+ e LTC) – define a infecção pelo HIV – não são capazes de impedir a progressão da doença
- Alvos principais do vírion HIV – CD4 e o CCR5 – o HIV desfigura uma parte da resposta imune 
- Doença aguda inicial é semelhante à gripe – aumento progressivo do número de partículas virais no sangue c/ disseminação pelos tecidos e semeadura no tecido linfoide
- Ação dos linfócitos citotóxicos – reduz a viremia
- Segue-se um período livre de sintomas – latência clínica dura em média 10 anos, e termina quando a resposta imunológica falha e os sinais/sintomas de AIDS aparecem
PRINCIPAIS FÁRMACOS
- É difícil encontrar fármacos que sejam seletivos para o patógeno, mas há algumas enzimas que são específicas do vírus, o que as torna alvos farmacológicos
Inibidores da transcriptase reversa
- Análogos de nucleosídeos – Zidovudina – que incorporam a porção 5’-trifosfato na cadeia do DNA viral em crescimento e resulta no término da cadeia
- Principal utilidade – tratamento do HIV, além de oferecer atividade contra outros vírus
- Zidovudina (AZT) – foi o primeiro fármaco introduzido p/ HIV
· Administrado durante a gravidez e no trabalho de parto, e depois ao bebê recém-nascido, o que reduz a transmissão bebê-mãe em mais de 20% dos casos
· Administração oral 2-3x ao dia, OU Administração IV
· Meia vida de 1h, e do trifosfato ativo é de 3h
· Metabolização hepática (glicuronídeo) e eliminação renal (20% da forma ativa)
· Resistência c/ uso por longo prazo
· Efeitos adversos – alterações gastrointestinal, sanguíneas e efeitos no SNC, além de risco de acidose lática 
- Abacavir (ABC)
- Didanosina (ddl)
- Lamivudina (3TC)
- Tenofovir (TDF)
- Outros fármacos – abacavir, adefovir dipivoxil, didanosina, entricitabina, entecavir, lamivudina, estavudina, telbivudina e tenofovir
Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa
- Se ligam à enzima transcriptase reversa nas proximidades do local catalítico, inativando-a
- Disponíveis: efavirenz e nevirapina, e compostos relacionados – Etravirina (ETR) e rilpivarina
- Efavirenz (EFZ)
· VO 1x/dia – meia vida de 50h
· 99% ligado a albumina plasmática, concentração no LCR ~1%
· Efeitos adversos – insônia, pesadelos e alguns sintomas psicóticos
· É teratogênico
- Nevirapina (NVP)
· Boa disponibilidade oral e penetra no LCR
· Metabolização hepática, e eliminação renal
· Pode ser usada para evitar transmissão mãe-bebe
- Efeitos adversos em comum do grupo – exantema
Inibidores da protease
- Uma protease específica do vírus converte as poliproteínas em várias proteínas estruturais e funcionais pela clivagem – os inibidores de protease inibem essa clivagem
- Os inibidores da protease específicas do HIV são usados em combinação c/ os inibidores da transcriptase reversa
- Ritonavir (RTV) – liga-se às proteases HIV1 ou HIV2 e inativas
· É empregado em conjunto c/ o lopinavir (outro inibidor da protease) – potencializar ação
· VO em geral 2x/dia – meia vida plasmática 3-5h (absorção oral retardada p/ alimentos)
· Eliminação nas fezes (>80%) e 10% na urina
· Efeitos adversos – alterações gastrointestinais, sanguíneas e sobre o SNC, além do risco de hiperglicemia
· Interações farmacológicas numerosas
- Atazanavir (ATV)
- Darunavir (DRV)
- Fosamprenavir (FPV)
- Lopinavir (LPV)
- Nelfinavir (NFV)
- Saquinavir (SQV)
- Tipranavir (TPV)
Inibidores da DNA-polimerase
- Aciclovir – derivado da guanosina convertido em monofosfato pela timidina quinase viral que na forma ativa inibe a DNA-polimerase viral
· É inativado dentro das células do hospedeiro
· Administração VO (20% da dose é absorvida), tópica ou IV
· Ampla distribuição e eliminação renal
· Efeitos adversos – mínimos (náuseas e cefaleia), desde uma inflamação local (na injeção) até disfunção renal (IV – infusão lenta reduz), raramente encefalopatia.
- Outros: Valaciclovir, fanciclovir e foscarnet (mesmo efeito c/ mecanismo ligeiramente diferente)
Inibidores da neuraminidase e inibidores de desmontagem do capsídeo viral
- A neuraminidase viral é uma das três proteínas transmembrana codificada pelo genoma do vírus influenza – ruptura de ligações entre a capa de particular e o ácido siálico
- Partícula viral endocitose – endossoma acidificado pelo influxo H+ pelo canal iônico M2 que facilita a desmontagem da estrutura viral, incorporação e replicação.
- Zanamivir e oseltamivir – são inibidores da neuraminidase ativos contra o vírus influenza A e B
· Usados nos estágios iniciais da doença ou quando uso da vacina é impossível
· Oseltamivir – eficácia em reduzir a severidade da doença?
· Efeitos adversos – sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, dispepsia e diarreia)
- Amantadina – bloqueia, de modo efetivo, os canais iônicos M2 inibindo assim a reorganização viral
· Ativa sobre a influenza A, mas sem efeito sobre o B
· VO é bem absorvida, c/ níveis elevados nas secreções, e eliminação sem alteração pelos rins
· Disponível na forma de aerossol
· Efeitos adversos – infrequentes, 5-10% dos pacientes, e não são graves, como tontura, insônia e fala arrastada
Fármacos antivirais biofarmacológicos
- Imunoglobulinas
· Contêm anticorpos que são direcionados contra o envelope viral e “neutralizar” alguns vírus
· Podem atenuar ou evitar, se usadas no início dos sinais e sintomas – sarampo, hepatite infecciosa, rubéola, raiva ou poliomielite
· A globulina hiperimune – hepatite B, varicela-zóster e raiva
- Palivisumabe
· Anticorpo monoclonal direcionado contra uma glicoproteína na superfície do vírus sincicial respiratório
· Administração IM
- Interferonas – proteínas indutíveis sintetizadas pelas células dos mamíferos p/ modulação de resposta imunológicas
· Tem amplo espectro de ação e inibem a replicação da maior parte dos vírus in vitro
· Adm IV, meia vida 2-4horas, e não cruzam a BHE
· IFN-a-2b é empregada na hepatite C, sarcoma de Kaposi e hepatite B
· IFNs pegilados (conjugadas c/ polietilenoglicol) – tempo de vida mais prolongado
· Efeitos adverso – são comuns, gripe-like, febre, lassidão, cefaleia e mialgia, depressão da medula óssea, erupções cutâneas, alopecia e alterações nas funções cardiovascular, tireoidiana e hepática. 
Fármacos que atuam através de outros mecanismos
- Enfurvirtida (T20) – inibe a fusão do HIV c/ a célula hospedeira
· Injeção subcutânea
· Usado em combinação c/ outros p/ tratar HIV quando resistência, ou quando o paciente é intolerantea algum outro antiretroviral
· Efeito adverso – sintomas gripais-like, efeitos centrais, alteração do humor, efeitos gastrointestinais e algumas vezes hipersensibilidade
- Ratelgravir (RAL) – inibe a integrase do HIV
· Empregado na terapia combinada, e costuma ser reservado aos casos cujo vírus se mostra resistente a outros agentes antiretrovirais
- Dolutegravir (DTG) – inibe a integrase do HIV
- Maraviroque (MRV) – antagonista do receptor de quimiocina “R5” maraviroc
· É o único do tipo disponível
· É usado em combinação c/ outros antiretrovirais, e está restrita às infecções HIV c/ tropismo para CCR5
Outros agentes
- Inosina pranobex (imunomodulador) – interfere na síntese de ácido nucléico viral e tem ação imunopotencializadora do hospedeiro
· Tratar infecções herpéticas nos tecidos mucosos ou na pele
- Tribavirina (ribavirina) – nucleosídeo sintético, semelhante à guanosina, que interfere na síntese de RNAm viral ou nos reservatórios dos nucleotídeos virais
· Inibe ampla gama de vírus DNA e RNA incluindo os que afetam VA inferiores
· Usado na forma de aerossol ou comprimido p/ tratar infecções vírus sincicial respiratório (paramixovírus de RNA)
· Hepatite C e febre de Lassa (reduz mortalidade em ~8vezes)
Tratamento HIV
 Atualmente, recomenda-se o início imediato (após diagnóstico) da TARV em todas pessoas HIV+, muito embora não é obrigatório, devendo ser uma alternativa individualizada em função de fatores como motivação do paciente (adesão terapêutica).
 Situações de priorização do tratamento: sintomas, gestantes, CD4<350, TB ativa, coinfecção HIV-hepatite virais e risco cardiovascular elevado.
 O objetivo do TARV é manter o CV indetectável, o que reduz o risco de mutações resistentes à TARV
 Esquema inicial para paciente virgem: TDF (inibidor de transcriptase reversa análogo de nucleotídeo) + 3TC (inibidor de transcriptase reversa análogo de nucleosídeo) + DTG (inibidor de integrase)
 Esquema alternativo: TDF + 3TC + EFV (inibidor de transcriptase reversa não análogo de nucleosíde)
 Esquema inicial TB “não grave”: alternativo
 Esquema inicial de TB “grave” ou gestante: TDF + 3TC + RAL (inibidor de integrasse – Raltegravir)
 A TARV nunca deve ser iniciada de imediato, concomitante ao início do tratamento tuberculostático. A prioridade é iniciar o tratamento anti-TB.
 Tuberculose grave é: CD <100, presença de outra infecção oportunista, necessidade de internação hospitalar/paciente em mau estado geral e/ou TB disseminada.
 Principais contraindicações
· TDF – nefropatia (ClCr <60ml/min), pois é uma medicação nefrotóxica
· 3TC – hipersensibilidade (raro)
· DTG – uso de fenitoína, fenobarbital, oxicarbamazepina, carbamazepina e dofetilida
· EFV – hipersensibilidade (raro)
· RAL – hipersensibilidade (raro)
 Se o paciente tiver contraindicação para TDF, recomenda-se o Abacavir (ABC), porém tal pode dá uma hipersensibilidade fatal em alguns casos. Isso exige pesquisa de HLA-B*5701, um marcador de hipersensibilidade.
 Caso o HLA-B*5701 for positivo, a droga de escolha passa ser a zidovudina (AZT).
 Nas gestantes, a droga de escolha para substituir o TDF é o AZT, devido à demora do exame de HLA-B*5701.
 A respeito das contraindicações de DTG, recomenda-se substituir as drogas de uso, para assim fazer o DTG.
 Em gestantes ou tratamento para TB, deve-se trocar por RAL ou EFV.
Tratamento da Hepatite B
Cirróticos (USG, EDA, RM, Biópsia hepática) – Child A, B ou C
HBEAg +
· Child A – possibilidade de interferon (só serve para HBEAG+), contudo nem sempre é possível, devido aos efeitos colaterais
· Para todos – Tenofovir, ou opção – Entacavir.
HBEAg –
1. Tenofovir
2. Entecavir
Não cirrótico
HBEAg +
· Interferon
HBEAg –
Acompanhamento
Acompanhamento
HBSAG + em não cirrótico, anti-HBE +
- Se transaminase normais e carga viral<200 UI – 
- Se transaminase alterada ou 200<CV<2000 – considerar biópsia hepática
- Se CV>2000 ui/ml, por pelo menos duas medições, considerar iniciar Tenofovir ou Entecavir
- Biópsia – mesmo o cara F3, eu vou tratar para evitar ele chegar ao estado cirrótico.
Tratamento Hepatite C
- Solicita-se um ANTI- HCV TESTE RAPIDO EM POSTOS DE SAUDE
- Se ANTI-HCV Positivo solicita-se um PCR-RNA-HCV- Se PCR negativo, o indivíduo está curado 
- Se ANTI HCV POSITIVO e PCR-RNA-HCV positivo Vamos estadiar a doença e o estágio de fibrose no seu fígado.
Para estadiar, eu solicito:
· Exames bioquímicos:
· AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, bilirrubina total e indireta, proteína total e fracionada, alfa feto proteína, tempo de protrombina e atividade enzima com INR, glicemia, colesterol total e frações, TGL, HIV, HBSAG
· Exames de imagem: 
· USG de abdome superior ou USG de abdome total.
- Para tratar eu preciso GENOTIPAR:
· Genotipo 1 – Ledispavir + sofosbovir – 01 comp ao dia por 12 semanas. 
· Se cirrótico CHILD B e C, fazer por 24 semanas.
· Genótipo 2 e 3 – Velpatasvir + sofosbovir - 01 comp ao dia por 12 semanas. 
· Se cirrótico CHILD B e C, fazer por 24 semanas
Tratamento Herpesvírus
- Herpes-vírus – é um vírus de DNA, principais no homem: HSV-1 (labial), HSV-2 (genital) e VZV (varicela e zoster)
- Aciclovir – específico para enzima do herpes
- Para herpes genital primário ou mucocutâneo (HSV-1 ou HSV-2)
· 1ª escolha
· Aciclovir oral 400mg 3x/dia por 7-10 dias
· Aciclovir IV 5mg/kg 3x/dia por 7-14 dias
· Alternativo,
· Valaciclovir 1000mg 2x/dia, OU
· Fanciclovir 250mg 3x/dia
· Infecções HSV-2, se resistente ao aciclovir,
· Foscarnet 40mg/kg por 2-3 semanas
- Infecção do VVZ,
· 1ª escolha,
· Aciclovir 10mg/kg IV, 8/8h, por 7 dias – imunocomprometidos
· Alternativo,
· Aciclovir 800mg VO 4x/dia por 5 dias (Varicela)
· Aciclovir 800mg VO 5x/dia por 7 dias (Herpes-zoster)
· Valaciclovir 1g VO por 5 dias (Varicela)
· Valaciclovir 1g VO por 7 dias (Herpes-Zoster)
· Fanciclovir 500mg VO por 7 dias
· Se VVZ resistente ao aciclovir em imunocomprometidos,
· Foscarnet 40-60mg/kg IV 8/8 por 2-3 semanas