Farmacocinética

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Farmacocinética 
ETAPAS 
1. Absorção: permite a entrada do fármaco direta 
ou indiretamente no plasma 
2. Distribuição: o fármaco pode sair da circulação 
sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e 
intracelular 
3. Biotransformação: o fármaco pode ser 
biotransformado no fígado ou em outros tecidos 
4. Excreção: o fármaco e seus metabólitos são 
eliminados do organismo na urina, bile ou fezes 
 
ABSORÇÃO 
- Série de processos pelos quais uma substância 
externa a um ser vivo nele penetre sem lesão 
traumática, chegando até o sangue 
- É necessário atravessar diversas membranas 
biológicas (epitélio gastrintestinal, endotélio 
vascular e membranas plasmáticas) 
 
 
 
Fatores que influenciam 
PH e PK 
- Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, 
existindo tanto na forma ionizada quanto na não 
ionizada 
- As cargas de elétrons existentes na molécula de 
um medicamento têm primordial importância na 
determinação da velocidade de sua absorção 
através das membranas celulares e das barreiras 
tissulares. AH ↔ A- + H+ 
- Forma ionizada (polar, dissociada): H+ ou A-; 
solubilidade lipídica muito baixa; incapaz de 
difundir-se através das membranas; necessário 
mecanismo específico de transporte 
- Forma não ionizada (apolar, molecular): forma 
sem carga (AH); mais lipossolúvel; rápida difusão 
através de membranas (sem gasto de energia) 
- Proporção entre a parte ionizada e não ionizada: 
pH do meio (via de administração); pK do 
medicamento (constante de dissociação do 
medicamento) 
 
PH do meio 
- Cada tecido/ órgão tem seu pH: especialmente 
importante nos compartimentos corporais em que o 
pH pode mudar 
- Mudanças nos valores de pH do meio alteram 
profundamente a proporção entre a forma ionizada 
de medicamentos dissolvidos nesse meio 
 
PK do fármaco 
- Constante de dissociação do medicamento 
- pK do fármaco é o pH no qual o composto existe 
em quantidades iguais na forma dissociada e não 
dissociada (1:1) 
- Para o cálculo da proporção entre a forma ionizada 
e não ionizada de um medicamento em um 
determinado pH usa-se a equação de Henderson-
Hasselbalch 
- Para ácidos fracos: pH – pK= log (I/NI) 
- Para bases fracas: pH – pK= log (NI/I) 
 
 
 
 
 
 
Membrana Celular 
- O fármaco precisa atravessar as membranas 
plasmáticas de uma única camada (ou várias 
camadas) de células até alcançar seu local de ação 
- Medicamentos lipossolúveis são mais facilmente 
absorvidos, enquanto os hidrossolúveis precisam de 
processos especiais para atravessar essas 
membranas 
 
Passagem dos fármacos por membranas biológicas 
- As moléculas de medicamentos não ionizados se 
movem através de membranas biológicas por 
difusão passiva 
- As moléculas de medicamentos ionizados podem 
atravessá-las somente por mecanismos de 
transporte ativo específicos e seletivos, difusão 
facilitada ou pinocitose 
 
Processos passivos 
- Polaridade da molécula é importante 
- Não há gasto de energia 
- Difusão simples ou passiva: respeita o gradiente 
de concentação; apolar e peso molecular 
compatível com a dupla camada lipídica da 
membrana a ser atravessada 
- Filtração: substâncias de tamanho pequeno 
(hidrossolúveis, apolares ou polares); difusão por 
canal aquoso 
 
 
 
Transporte mediado por carreador 
- Carreador = componentes da membrana celular 
que tem a capacidade de transportar moléculas ou 
íons para o interior da célula 
- Saturáveis 
- Especificidade pelo substrato 
- Inibidos ou ativados por hormônios 
- Necessitam ou não de energia 
- Difusão facilitada: sem gasto de energia; substrato 
se move a favor do gradiente de concentração 
- Transporte ativo: com gasto de energia; contra o 
gradiente de concentração 
 
Pinocitose e fagocitose 
- Pinocitose= partículas líquidas 
- Fagocitose= partículas sólidas 
- Processos de absorção nos quais a membrana 
celular se invagina em torno de uma macromolécula 
ou de várias pequenas moléculas e as engloba do 
meio extracelular. Em seguida, forma-se vesícula 
intracelulares que se destacam da membrana 
- Com gasto de energia 
- Não necessitam de transportadores específicos 
 
 
 
Vias de administração 
- Parenterais: intravenosa; intracardíaca; 
intramuscular; subcutânea; intraperitoneal; 
intratecal; intra-articular; epidural; intradermal; 
transmucosa ou tópica; transdérmica; inalatória; 
intramamária 
- Enterais: oral; retal; sublingual; ruminal 
 
Fatores que influenciam na escolha da via de 
administração 
- Necessidade de efeito sistêmico ou localizado 
- Latência para o efeito 
- Características físico-químicas do fármaco 
 
Oral - Enteral 
- Comodidade e palatabilidade 
- Muitos fármacos podem ser destruídos ou 
alterados pelo ácido gástrico ou microbiota 
intestinal 
- Interação com alimentos/absorção variável 
- O intestino delgado é o principal local de absorção 
- Efeito de primeira passagem 
 
Retal – Enteral 
- Efeito local (reto) ou efeito sistêmico 
- Opção a via oral 
- Absorção irregular e incompleta 
- Irritação da mucosa retal 
- Incômodo/dor na administração 
- Efeito de primeira passagem (parcial) 
 
Ruminal – Enteral 
- Uso restrito a medicamentos com ação no rúmen 
(ex., anti-helmínticos) 
- Sua grande capacidade funciona como um 
compartimento diluidor, alterando a velocidade de 
absorção dos medicamentos 
- A flora presente nesse reservatório gástrico pode, 
também, inativar os medicamentos 
 
Intravenosa – Parenteral 
- Biodisponibilidade completa 
- Obtenção rápida dos efeitos 
- Maior risco de efeitos colaterais 
- Dificuldade de contornar a superdosagem 
- Grandes volumes (infusão lenta) 
- Alteração de pressão osmótica 
- Risco de embolia e contaminação 
 
Intramuscular – Parenteral 
- Efeito por maior período de tempo que o esperado 
pela solução intravenosa 
- Opção as vias intravenosa e subcutânea 
- Absorção relativamente rápida 
- Dor e dano tecidual (aparecimento de lesões 
musculares) 
- Volumes moderados 
 
Subcutânea – Parenteral 
- Absorção lenta 
- Administração de volumes 
- Dor e necrose na utilização de substâncias 
irritantes 
- Absorção variável em pacientes com déficit 
volêmico (desidratação e choque hipovolêmico) 
 
Biodisponibilidade 
- Mede a quantidade de um medicamento, contido 
em determinada forma farmacêutica, que ao ser 
administrado em um organismo vivo atinge a 
circulação sanguínea de forma inalterada 
- Pode ser ilustrada por curvas de concentração de 
medicamento em tecidos ou líquidos biológicos em 
função do tempo 
 
 
 
Dados são utilizados para determinar 
- A quantidade de um medicamento absorvido a 
partir de uma determinada forma farmacêutica 
- A velocidade de absorção do medicamento 
- A permanência do medicamento nos líquidos do 
organismo e sua correlação com as respostas 
farmacológicas e/ou tóxicas 
 
Importância 
- Determinação da posologia de um medicamento e 
da sua forma farmacêutica 
- Adequação da dose utilizada em pacientes 
portadores de insuficiência hepática ou renal 
- Estudos comparativos de duas ou mais 
formulações diferentes (bioequivalência) 
 
DISTRIBUIÇÃO 
- Fenômeno em que um fármaco, após ter chegado 
ao sangue, isto é, após a sua absorção, sai deste 
compartimento e vai para o seu local de ação 
- Após sua absorção, um medicamento pode ficar 
sob a forma livre no sangue, ligar-se a proteínas 
plasmáticas ou, então, ser sequestrado para 
depósitos no organismo 
- Depende do tipo de molécula; poros ou 
fenestrações dos capilares 
- As concentrações do fármaco livre tendem ao 
equilíbrio entre o plasma e o líquido dos demais 
compartimentos 
 
 
 
 
 
- O equilíbrio da distribuição entre os vários 
compartimentos depende: capacidade do fármaco 
atravessar as barreiras teciduais de cada 
compartimento; ligação do fármaco no interior 
desses compartimentos; ionização e 
lipossolubilidade ou hidrossolubilidade das 
moléculas 
 
Volume de distribuição (vd) 
- Valor farmacocinético que fornece uma 
aproximação da extensão a qual o medicamento se 
distribui no organismo 
- Geralmente, quanto maior o Vd de um 
medicamento,maior a quantidade de tecidos em 
que essa substância poderá penetrar 
- Ter um grande volume de distribuição significa 
que o medicamento é distribuído em mais tecidos, 
a concentração dessa substância no sangue será 
menor, já que ela está sendo distribuída e diluída 
pelos líquidos dos diferentes compartimentos do 
organismo 
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas 
- Depende da concentração de fármaco livre, da 
afinidade pelos sítios de ligação e da concentração 
de proteínas 
- Fármacos ácidos → albumina 
- Fármacos básicos → β-globulina e glicoproteína 
ácida 
- Uma extensa ligação proteica retarda a eliminação 
do fármaco (metabolismo e/ou filtração renal) 
- Competição entre fármacos pela ligação proteica 
– interações medicamentosas (raro)! 
 
Efeitos de primeira passagem 
- Fármacos que são absorvidos principalmente a 
partir da administração pelo trato digestório 
- Oral → completa; retal → parcial 
- Fármaco via oral → absorção nos capilares TGI → 
sistema porta hepático → biotransformação → 
circulação sistêmica 
- Contribui para a diminuição da concentração 
sanguínea da droga em sua forma ativa, diminuindo 
sua biodisponibilidade e possibilidade de 
distribuição 
 
 
 
Partição no tecido adiposo 
- A gordura representa um grande compartimento 
apolar 
- Atenção aos fármacos altamente lipossolúveis! 
- Baixo suprimento sanguíneo da gordura corporal 
(- de 2% do DC) 
- O tecido adiposo não é o único local em que um 
fármaco pode se acumular 
- Cloroquina (retina – afinidade por melanina) 
- Tetraciclinas (ossos e dentes – afinidade pelo 
cálcio) 
- Amiodarona (fígado e pulmões) 
 
Meia vida de eliminação (t½β) 
- Tempo necessário para que a concentração 
plasmática de um determinado agente terapêutico 
se reduza à metade 
- O cálculo da meia-vida é feito a partir de uma 
única dose de um fármaco injetado IV e com o 
decorrer do tempo, tomam-se medidas seguidas da 
concentração sanguínea desta substância 
- Exemplo: Fármaco X [100 ng/m] no sangue → 
após 4 horas: Fármaco X [50 ng/mℓ] 
└ t½β do fármaco X é de 4 horas 
 
 
 
Importante para estimar 
- Duração da ação após uma única dose 
- O tempo necessário para a eliminação plasmática 
do medicamento (t washout) 
 └ Período que um fármaco será efetivamente 
eliminado do organismo 
 └ Tempo de eliminação total é estimado 
entre quatro e cinco t½β 
- A frequência da dose 
- O tempo necessário para alcançar o equilíbrio 
dinâmico 
 
METABOLIZAÇÃO 
- Transformação química → favorece a eliminação 
- Metabólitos mais polares e menos lipossolúveis → 
filtração glomerular 
- Formação de metabólitos ativos → capaz de 
produzir efeito 
- Administração VO → efeito de 1ª passagem → 
local de ação (biotransformação) 
- Fígado= plasma, pulmão e intestino → 
biotransformam moléculas exógenas semelhantes 
aos seus substratos endógenos naturais 
 
 
 
Fase I 
- Sistema microssomal hepático → retículo 
endoplasmático liso 
- Catabólicas: fármaco original → oxidação/ 
redução/ hidrólise → metabolitos mais polares 
- Os metabólitos podem ser: mais ativos (pró-
fármacos ou pró-medicamentos); menos ativo; 
inativos 
 
 
Reações de oxidação 
- Envolvem um sistema de monoamino oxigenases 
→ citocromo P450 
- Nem todas as reações de oxidação dos fármacos 
envolvem o sistema P450 
- Reações de redução são muito menos comuns do 
que as de oxidação, mas algumas são importantes 
- Reações de hidrólise não envolvem as enzimas 
microssomais hepáticas, mas ocorrem no plasma e 
em muitos tecidos 
 
Fase II 
- Denominadas de reações sintéticas ou de 
conjugação 
- Anabólicas → conjugação → produtos inativos 
- Acoplamento → medicamento/metabólito + 
substrato endógeno (ácido glicurônico, radicais 
sulfatos, acetatos, aminoácidos) 
- Essas reações inativam os medicamentos quando 
estes ainda apresentam atividade farmacológica, 
levando frequentemente a um aumento na sua 
hidrossolubilidade 
 
Fases da metabolização dos fármacos 
 
 
 
- As reações de fase I introduzem na molécula um 
grupo reativo que servirá de ponto de ataque para 
que o sistema de conjugação ligue um substituinte, 
como o glicuronídeo 
 
Conjugação com ácido glicurônico 
 
 
 
Fármacos que produzem metabólitos ativos ou 
metabólicos 
 
 
 
EXCREÇÃO 
- Um medicamento pode ser excretado após 
biotransformação ou mesmo na sua forma 
inalterada 
- Principais órgãos responsáveis pela excreção de 
medicamentos: 
 └ Rins → medicamentos hidrossolúveis 
 └ Fígado → após a biotransformação (bile) 
 └ Pulmões → medicamentos voláteis 
 └ Leite, saliva e suor 
 
Excreção renal 
- Principal processo de eliminação de 
medicamentos, principalmente os polares ou pouco 
lipossolúveis em pH fisiológico 
- Características intrínsecas dos fármacos e outros 
fatores, como a ligação a proteínas podem interferir 
com a excreção renal 
 
 
 
- A excreção dos fármacos e metabólitos na urina 
inclui 3 processos independentes: 
 └ Filtração glomerular → glomérulo renal 
 └ Secreção tubular → túbulos proximais 
 └ Difusão através do túbulo renal → 
reabsorção passiva 
 
 
 
Filtração glomerular 
- Capilares glomerulares permitem a passagem de 
moléculas de fármacos com peso molecular abaixo 
de 20.000 
- Capilares são quase que completamente 
impermeáveis a albumina plasmática 
- Processo passivo 
 
Secreção tubular (túbulos proximais) 
- Processo ativo 
- As moléculas dos fármacos são transferidas para 
a luz do túbulo por dois sistemas de transportadores 
independentes e não seletivos 
- Depuração máxima de um fármaco, mesmo ligado 
a proteínas plasmáticas 
- Competição pelo sistema de transporte – interação 
medicamentosa 
 
Difusão através do túbulo renal (reabsorção passiva) 
- A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa 
ao túbulo 
- Se o túbulo for livremente permeável a moléculas 
do fármaco, cerca de 99% do fármaco filtrado será 
reabsorvido passivamente a favor do gradiente de 
concentração, assim: 
 └ Fármacos lipossolúveis → eliminação 
mínima 
 └ Fármacos polares: possuem baixa 
permeabilidade tubular – permanecem na luz do 
tubo à medida que a água é reabsorvida 
- Sendo ácidos ou bases fracas, muitos fármacos 
mudam sua ionização em função do pH, o que pode 
afetar profundamente a eliminação renal 
- Uma base é excretada mais rapidamente em urina 
ácida – o pH baixo no túbulo favorece a ionização, 
inibindo a reabsorção 
- Um ácido é excretado mais rapidamente em urina 
básica 
- Salicilatos (ácidos orgânicos fracos) → Em pH 
ácido (urina de cães e gatos) → Maior proporção na 
forma molecular (sem carga ou apolares) → 
Rapidamente reabsorvidos por difusão passiva pelas 
membranas celulares de volta para o interior do 
organismo 
- pH urinário: carnívoros (pH 5 – 7, ácido); 
herbívoros (pH 7-8, alcalino) 
 
 
Depuração (clearance renal) (CLr) 
- Volume de plasma que contém a quantidade de 
substância removida dos rins na unidade de tempo 
- Concentração plasmática (CP) 
- Concentração urinária (Cu) 
- Velocidade do fluxo urinário (Vu) 
 
 
 
Excreção biliar 
- Alguns medicamentos e seus respectivos 
metabólitos são eliminados pela via hepática por 
intermédio da bile 
- Importante na eliminação de substâncias orgânicas 
polares e de medicamentos com peso molecular 
elevado 
- Circulação êntero-hepática 
 └ Excreção hepática seguida de reabsorção 
intestinal 
 └ Responsável pelo retardo na excreção de 
alguns medicamentos 
 
Excreção pelo leite 
- O leite (pH 6,4 – 6,8) tem pH levemente inferior 
ao do sangue (pH 7,4) – facilita excreção de 
medicamentos de caráter básico por essa via 
- Concentração similar no plasma e leite maternos 
– passagem por difusão de substâncias apolares 
- Recém-nascidos não tem o sistema de 
biotransformação hepático completamente 
desenvolvido 
- Contaminação dos seres humanos