Farmacocinética e Farmacodinâmica

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Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina UERN 
FARMACOLOGIA BÁSICA 
Aula 02 e 03 - Farmacocinética 
 
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 
 
 
 
 
 
 Farmacodinâmica: Local de ação, mecanismo de 
ação, efeito farmacológico. 
 Farmacocinética: Via de administração, absorção, 
distribuição, biotransformação, excreção 
(eliminação). 
 
 
 
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (ADME) 
 Absorção a partir do local de administração: 
processo que acontece com a droga até que ela entre 
na circulação sistêmica (plasma). 
 Distribuição: dispersão da droga pelo 
organismo/tecidos (do espaço intravascular para o 
extravascular). 
 Metabolismo (Biotransformação): é a 
transformação da droga “mãe” em outros compostos. 
Droga A → Droga B (mais polar) 
 Excreção: das drogas no plasma ou metabólitos na 
urina, fezes e bile 
 
 
 
Administração do fármaco → Liberação do fármaco do 
princípio ativo → Absorção → Cai no compartimento 
central (corrente sanguínea) onde estará na forma livre 
→ Liga-se à proteínas plasmáticas (insolúveis nos 
líquidos corporais), o qual não tem atividade biológica e 
não consegue chegar no seu lugar de ação → Desliga-se 
das proteínas para chegar ao seu local de ação → 
Dinâmica fármaco livre e fármaco ligado à proteína 
(proporção): quando o fármaco se desliga das proteínas 
ele fica livre e diminui a proporção entre livre e associado 
à proteína, sendo assim mais fármaco de desprende das 
proteínas e ficam livres → Os fármacos livres além de 
atuarem no seu local de ação, pode se armazenar em 
tecidos onde tem afinidade: lipossolúveis armazenados 
no tec. adiposo → Pode se ligar em locais inesperados, 
produzindo reações adversas. → Metabolizado no 
fígado e se transforma em moléculas ativas ou inativas, 
produção de substâncias hidrossolúveis → Excreção → 
Depuração 
 
DISTRIBUIÇÃO 
 
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ABSORÇÃO 
Definição: 
 Transferência de um fármaco desde o seu local de 
administração até a circulação sanguínea. 
 Velocidade com que o fármaco deixa seu local de 
administração e a magnitude com que isto ocorre. A 
velocidade e a eficiência da absorção vão 
depender dentre outros fatores da via de 
administração. 
 
Fase biofarmacêutica: forma farmacêutica 
desmanchada e libera o princípio ativo → na maioria das 
vezes é absorvido no próprio intestino → na absorção 
passa por várias camadas: 
 
Membrana celular dos enterócítos 
 Bicamada lipídica (camada externa hidrofóbica, 
camada interna hidrofílica) 
 Fluidez 
 Proteínas (alvos farmacológicos – receptores de 
membranas para fármacos) 
 Relativamente impermeáveis à bicamada lipídica 
 
TRANSPORTE ATRAVÉS DE MEMBRANAS 
As moléculas pequenas atravessam as membranas 
celulares de quatro maneiras principais: 
 
 
 
 Por difusão direta através dos lipídeos*: Fármacos 
lipossolúveis/Moléculas apolares (nas quais os 
elétrons estão distribuídos uniformemente) 
atravessam a bicamada lipídica livremente. Ex.: 
anestésicos gerais 
 Combinando-se com um transportador de soluto 
ou outro transportador de membrana 
(transportadores carreadores solúveis e 
transportadores cassetes de ligação ao ATP)*: 
 Difusão facilitada através de um transportador 
de membrana a favor de um gradiente de 
concentração. 
 Transporte ativo: Transportadores de fármacos 
contra um gradiente de concentração gastando 
energia (proteínas que se ligam ao fármaco que 
transportam o fármaco para dentro da célula) 
 Por difusão através de poros aquosos formados 
por proteínas especiais (aquaporinas) que 
atravessam os lipídeos. Ex.: Fármacos hidrossolúveis 
de baixo peso molecular 
 Por pinocitose: invaginação de parte da membrana 
celular e a captação, dentro da célula, de uma pequena 
vesícula contendo constituintes extracelulares (ex.: 
insulina) 
* são particularmente importantes com relação aos 
mecanismos farmacocinéticos. 
 
Obs.: A lipossolubilidade de um fármaco é o principal 
fator que determina a taxa de difusão passiva através das 
membranas. 
 
PROPRIEDADES QUE INTERFEREM NO TRANSPORTE 
PELA MEMBRANA 
 Peso molecular (tamanho da molécula/ 
inversamente proporcional): quanto menor a 
molécula mais facilidade tem de passar pela 
membrana. 
 Coeficiente de partição (diretamente 
proporcional): dentre às moléculas com o mesmo 
peso molecular, o que os diferencia em sua 
permeabilidade é o coeficiente de partição óleo água 
ou octanol água (o quanto o fármaco é solúvel em 
relação à água; depende de sua composição química) 
→ quanto maior o coeficiente maior é a solubilidade. 
 Um fator complicador importante com relação à 
permeação da membrana é o fato de que muitos 
fármacos são ácidos ou bases fracas, existindo na 
forma não ionizada quanto na ionizada; a razão entre 
as duas formas varia com o pH. Para uma base fraca, 
B, a reação de ionização é: 
 
 
 
E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de 
Henderson-Hasselbalch: 
 
 
 
Descreve a relação entre o valor de pKa e pH para 
ácidos e bases fracas 
Permite prever a porcentagem da forma ionizada de 
um fármaco em função do pH do meio 
 
Dissociação interfere na lipossolubilidade 
 Ionizado (H+): + hidrossolúvel e + excretado 
 Não Ionizado: Consegue atravessar melhor as 
membranas → + lipossolúvel e + absorvido 
 
INFLUÊNCIA DO PH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 Existe um pKa especifico (faixa de pH em que o 
fármaco está 50% ionizado e 50% não ionizado) 
para cada substância. 
 Para fármacos ácidos: Acima desse pKa o equilíbrio 
é deslocado para a forma ionizada. Abaixo desse 
pKa o equilíbrio é deslocado para a forma não 
ionizada (molecular). 
 Para fármacos básicos: Acima desse pKa o 
equilíbrio é deslocado para a forma não-ionizada. 
Abaixo desse pKa o equilíbrio é deslocado para a 
forma ionizada. 
 
 
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FÁRMACOS ÁCIDOS: 
 melhor absorvidos em pH ácido (estômago): maior 
proporção na forma molecular (lipossolúvel) 
 melhor excretados em pH básico 
 
FÁRMACOS BÁSICOS: 
 melhor absorvidos em pH básico (vasos e região 
intestinal): maior proporção na forma ionizada 
(hidrossolúvel) → íons aprisionados dentro do 
plasma. 
 melhor excretados em pH ácido 
Ex.: anestésicos locais são geralmente bases fracas 
 
 
 
 
 
 
 
 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 Velocidade com que o fármaco deixa seu local de 
administração e a magnitude com que isto ocorre. 
 
FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO DE 
FÁRMACOS 
 
1. LIGADOS AO FÁRMACO: 
 Solubilidade do fármaco: pH no local de absorção, 
tamanho, forma e peso das partículas, forma química, 
forma farmacêutica. 
 Concentração do fármaco no local de ação 
 Estabilidade química 
 Grau de ionização 
 
2) LIGADOS À VIA DE ADMINISTRAÇÃO 
 Área da superfície absortiva: Quanto maior a área 
de contato entre uma substância (fármaco) e uma 
barreira (membrana), melhor a sua absorção. 
 Circulação no local de administração: Quanto 
maior a circulação sanguínea mais fácil será a sua 
absorção. 
 
3) LIGADOS AO INDIVÍDUO 
 Efeitos de líquidos lumiais: pH, muco, viscosidade, 
proteínas. 
 Tempo de trânsito intestinal: Esvaziamento 
gástrico, alimentos, repouso e exercício, circulação 
entero-hepática. 
 Metabolismo de primeira passagem: condições do 
fígado 
 Condições patológicas: aumento ou diminuição da 
motilidade intestinal, retenção no estômago. Maior 
absorção em casos de inflamação (aumento da 
permeabilidade do vaso) e menor absorção em casos 
de edema (líquido impede a passagem e 
vasoconstrição). 
 
Quanto à velocidade de absorção: 
 Tempo de esvaziamento gástrico: quanto menor, 
maior a velocidade de absorção. 
 Motilidade intestinal: quanto menor, maior a 
absorção. 
 Alimento: ausência de alimento facilita a absorção 
e a presença dificulta. **** 
 Fatores na formulação (corante, solubilizante): a 
presença facilita a absorção. 
 Metabolismo entérico: muito fármacos são 
metabolizados por células intestinais, sendo na 
ausência de metabolismo entérico são melhor 
absorvíveis. Quantidade de água ingerida 
 
BIODISPONIBILIDADE 
 Velocidade e o grau com que a preparação 
terapêutica é absorvida e torna-se disponível no 
local de ação da substância. 
 É quanto do que foi administrado ficará disponível 
para a circulação sistêmica (concentração 
plasmática) depois que passar pelo fígado, ou seja, é a 
concentração das moléculas do fármaco na célula-
alvo depois de absorvida. 
 Importante para estabelecer o intervalo posológico e 
a segurança do fármaco. 
 
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 Janela terapêutica: diz respeito à dose intervalo 
entre NPE (nível plasmático efetivo) e CMT 
(concentração máxima tolerada) 
 Margem terapêutica: diz respeito à concentração do 
fármaco no sangue. 
Para um medicamento ser seguro a janela terapêutica 
deve ser larga! 
Obs.: Reação adversa e efeito colateral ocorrem na janela 
terapêutica. 
 
 Situações que alteram a farmacocinética e 
biodisponibilidade: 
 Metabolismo hepático 
 Disfunção hepática 
 Insuficiência cardíaca congestiva 
 Disfunções renais 
 
PROCESSO DE POSOLOGIA 
Indicação da dose adequada de um medicamento. 
 Faixa tóxica 
 Faixa terapêutica 
 Faixa subterapêutica 
 
 Dosagem terapêutica: aumentando a concentração 
das doses gradualmente até chegar na janela 
terapêutica, várias doses para que chegue na faixa 
terapêutica (a partir da terceira dose). 
 Dosagem terapêutica com dose de ataque: 
primeira dosagem é sempre a maior, atinge 
imediatamente a faixa terapêutica e as demais servem 
como manutenção. (ex.: antibióticos) 
 Dosagem tóxica: A primeira dosagem já atinge a 
faixa terapêutica, as demais dosagens vão 
aumentando gradativamente até chegar na faixa 
tóxica. 
 Dosagem subterapêutica: Dosagens que não 
atingem a faixa terapêutica 
 
VIA DE ADMINISTRAÇÃO 
As principais vias de administração são: 
 Oral 
 Sublingual 
 Retal 
 Aplicação em outras superfícies epiteliais (p. ex., pele, 
córnea, vagina e mucosa nasal) 
 Inalação 
 Injeção – Subcutânea – Intramuscular – Intravenosa – 
Intratecal – Intravítrea. 
 
VIA ORAL 
Pode se subdividir em: 
 Via Bucal 
 Via Sublingual 
 
VIA BUCAL 
 Padrão de absorção variável (depende da 
motilidade gastrintestinal; fluxo sanguíneo; tamanho 
de partículas e formulação; fatores físico-químicos) 
Vantagens: 
 Fácil administração 
 Mais seguro, conveniente e econômico 
 Pouca absorção até que o fármaco alcance o 
intestino delgado 
Desvantagens 
 Irritação da mucosa do TGI 
 Destruição de fármacos por enzimas digestivas 
 Absorção variável 
 Metabolismo de primeira passagem 
Contraindicações 
 Alterações na função gastrointestinal 
 Motilidade reduzida 
 Incapacidade de deglutir 
 Paciente que apresenta aspiração 
 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
 Substâncias absorvidas no TGI tendem a sofrer 
metabolismo de primeira passagem. Assim, fármaco 
administrado por via oral bucal é absorvido pelo 
trato gastrointestinal. Em seguida entra na 
circulação intra-hepática de modo que, antes de 
chegar na célula-alvo, ele passa pelo fígado. O fígado, 
por sua vez, extrai uma parte dessa substância e a 
parte restante vai para a circulação sistêmica em 
encontro da célula alvo. 
 
Exemplo: Absorção Oral 
 Fármaco administrado → Suco gástrico 
(dependendo do pKa vai ser absorvido no suco 
gástrico ou não: se for base não, se for ácido sim) → 
Esvaziamento gástrico (tempo que o estômago leva 
para transportar todo seu conteúdo para o duodeno, 
influencia na absorção de fármaco) → Duodeno 
(Maioria dos fármacos são absorvidos do duodeno 
devido a maior área de absorção) → Circulação porta 
(redução da biodisponibilidade: percentual da dose 
que atinge o sítio de ação) → Circulação hepática 
(ativação ou inativação) → Circulação sistêmica 
 
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VIA SUBLINGUAL 
Vantagens 
 Absorção rápida 
 Acesso direto às veias sistêmicas 
 Sem metabolismo de primeira passagem 
Desvantagens 
 Poucas drogas facilmente absorvidas 
 Sabor desagradável 
 Somente para fármacos lipossolúveis 
Cuidados 
 Não deglutir 
 Não ingerir água até que o comprimido esteja 
totalmente dissolvido 
Ex: Anti-hipertensivos (Captopril), nitratos (Sustrate), 
analgésicos (Toragesic), antieméticos (Vonau). 
 
VIA RETAL 
Indicações 
 Ingestão oral não é possível 
 Vômito e inconsciência 
 Efeito local (colite ulcerativa, hemorroida) ou 
Efeito sistêmico (antitérmico). 
Vantagens 
 Metabolismo de 1ª passagem menor que oral 
 Efeito local e sistêmico 
Desvantagens 
 Absorção irregular, incompleta e irritação da 
mucosa retal 
 Não é muito confiável pois depende de 
movimentos peristálticos 
Ex: Supositórios (de glicerina), enemas, irrigação ou 
lavagem. 
 
VIAS PARENTERAIS 
 Devem ser estéreis e apirogênigas, pois não podem 
conter outros microrganismos nem podem conter 
substâncias que provoquem pirogenia (soluções 
contaminadas). 
• Injeções: são soluções ou suspensões estéreis em 
veículos aquosos ou oleosos, administradas por meio 
de agulhas. São utilizadas quando não se pode usar 
outra via ou quando o caso é de urgência. As injeções 
oleosas são restritas ao uso muscular para não formar 
êmbolos gordurosos. 
• Ampolas individuais. 
• Frasco-ampola. 
• Frasco adaptável a equipo 
 
 
 
 
 
 
INTRADÉRMICA 
 Administração entre a derme e a epiderme 
Indicações: 
 Testes imunológicos 
 Vacinas 
 
SUBCUTÂNEA 
Vantagens: 
 Adequada para algumas suspensões insolúveis 
 Absorção de implantes lenta 
 
Desvantagens: 
 Não é adequada para grandes volumes 
 Possíveis dor e necrose por substâncias irritantes 
 Máximo 3 ml 
Ex.: heparina, insulina, pellets (permitem liberação 
prolongada de fármacos), antirábica, antisarampo. 
 
INTRAMUSCULAR 
 Músculo bem desenvolvido, fácil acesso, não possuir 
vasos de grande calibre e não ter nervos superficiais 
em seu trajeto. 
 
Indicados: 
 Deltoide (2 a 3 ml), região glútea (4 a 5 ml) e 
musculo da coxa (3 a 4 ml). 
 
Vantagens 
 Adequada para volumes moderados, veículos 
oleosos e algumas substâncias irritantes 
 Absorção e autoadministração (ex.: insulina) 
 
Desvantagens 
 Dor e inflamação; 
 Durante tratamento anticoagulante 
Ex.: Bezentacil, Soluções aquosas, oleosas, suspensões 
 
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ENDOVENOSA/INTRAVENOSA 
Aplicação nos membros superiores, evitar articulações e 
o melhor lugar é na face anterior do antebraço esquerdo. 
Indica quando há uma necessidade imediata do 
medicamento, de injetar grandes volumes (hidratação) e 
introdução de substâncias irritantes aos tecidos. 
 
Vantagens 
 Efeito rápido –uso valioso em emergências 
 Substância irritantes 
 Grandes volumes, fármacos peptídicos 
 Controle da dose 
 Sem absorção 
 
Desvantagens 
 Imprópria para substâncias insolúveis e oleosas 
 Risco de embolia 
 Superdosagem 
 Reação anafilática: ↑ risco de efeitos adversos 
 Risco de contaminação 
 
Diferença na absorção de fármacos 
 
 
Alguns medicamentos são administrados em camadas 
corporais diferentes: 
1. Epidural: espaço epidural 
2. Intratecal 
 Injeção direta no espaço subaracnóide espinhal. 
 Efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo 
cerebrospinhal. 
Ex. Anestesia espinhal ou infecções agudas do SNC 
3. Intraóssea: alternativa para acessos venosos 
4. Intrapleural 
5. Intraperitoneal 
 Grande superfície de absorção. 
 Pode ocorrer perda hepática de primeira 
passagem. 
 Raramente empregada na prática clínica. 
 Riscos de infecções. 
 
VIA TÓPICA 
 Mucosas: Pomadas 
 Pele: Pomadas 
 Olhos: colírios 
 Patilhas para gargantas 
 
VIA PULMONAR 
 Fármacos gasosos e voláteis (nebulizador 
transformando o fármaco em um spray para aplicação 
na garganta) 
 Grande superfície de absorção, acesso rápido a 
circulação 
 Não há perda de primeira passagem. 
DISTRIBUIÇÃO 
 Após absorção o fármaco é distribuído, ou seja, 
transportado pelo sangue eoutros fluidos aos 
tecidos do corpo. 
 O fármaco atravessou a parede intestinal, o endotélio 
do vaso e caiu na corrente, circulando na forma livre 
ou ligado à proteínas. Será distribuído no sítio de 
ação, reservatório teciduais, locais de ação 
inesperada, para os locais onde serão 
metabolizados e para onde serão excretados. 
 
Líquido extracelular: Plasma (4,5% do peso corporal); 
Líquido Intersticial (16%); Linfa (1,2%) 
Líquido intracelular (30 a 40%) 
Líquido transcelular (2,5%): Liquido 
cefalorraquidiano, intra-ocular, peritoneal, pleural, 
sinovial. 
 
 
 
Drogas que apresentam extensa ligação a proteínas 
(>90%) podem competir por sítios nessas proteínas, 
aumentando a distribuição da droga 
 
 
O aumento transitório na concentração plasmática de 
droga livre pode ser clinicamente importante para 
drogas com distribuição limitada, índice terapêutico 
estreito, ou com um tempo de meia-vida longo. 
A extensão da distribuição depende de: 
a) Permeabilidade através das barreiras teciduais 
b) Ligação dentro dos compartimentos 
c) Partição pelo pH 
d) Partição Óleo/água: Lipossolubilidade 
e) Ligação as Proteínas Plasmáticas 
f) Irrigação dos tecidos 
 
 
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Distribuição inicialmente para órgãos e tecidos de 
maior perfusão sanguínea: 
Órgão ou Tecido Perfusão mL/min/100g 
Pulmões 1000 
Rins 400 
Fígado 80 
Coração 60 
Cérebro 50 
Menor Perfusão: Músculo, Pele e gordura 
 
 
 
 
 
 
LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 Albumina (ácidos fracos) 
 Glicoproteína ácida alfa-1 (bases fracas) 
 Complexo reversível, passível de dissociação. 
 Fração Livre → Efeito Farmacológico (determina a 
intensidade do efeito) e Toxicidade 
 Fração da droga ligada → Reserva 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA LIGAÇÃO ÀS 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 Afinidade entre as drogas e as proteínas plasmáticas. 
Ex.: varfarina (95%) 
 Concentração Sanguínea da Droga 
 Concentração das Proteínas Plasmáticas 
 Uma droga ligada a proteínas plasmáticas pode ser 
deslocada por outra droga que possua maior 
afinidade por esta proteína. 
 A concentração livre da droga deslocada se eleva 
podendo produzir níveis tóxicos. 
 Ex. Fenilbutazona desloca coagulantes cumarínicos 
aumentando seu efeito anticoagulante. 
 
Droga 
Deslocada 
Droga 
Deslocadora 
Consequência 
Clínica 
Varfarina e 
outros 
Dicumarínicos 
Clofibrato 
Hipoprotrombinemia 
excessiva 
 Ácido 
Mefenâmico 
 
 Ácido 
Nalidíxico 
 
 Fenilbutazona 
Tolbutamida Fenilbutazona Hipoglicemia 
 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
 
Vd = Q/Cp 
 
Q: quantidade total da substância no corpo 
Cp: concentração presente no plasma 
- volume inversamente a concentração 
 
 Drogas confinadas no compartimento plasmático: 
grandes, pesadas, alta capacidade de ligação as 
proteínas plasmáticas. Ex.: Heparina (Vd <0,071 L/Kg) 
 Drogas distribuídas no compartimento 
extracelular: Baixa Lipossolubilidade, apresentam 
dificuldades para atravessar barreiras Ex.: 
Gentamicina (Vd ~0,2 L/Kg) 
 Drogas distribuídas por toda água corporal: 
Relativa lipossolubilidade, distribuição alta. Ex.: 
Etanol (Vd>1,2 L/Kg) 
 
DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS – ARMAZENAMENTO 
 Associação das drogas a elementos teciduais 
 Tecidos mais comumente envolvidos: Tecido 
Adiposo e Tecido Ósseo 
 Formação de depósitos: 
 Tecido ósseo: Tetraciclina, Chumbo, Flúor 
(hidroxiapatita ou fluorose) → Armazenamento 
durante a fase de mineralização 
 Tecido Adiposo: Anestésicos gerais e Inseticidas. 
 Prolongamento do efeito 
 
 
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BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA 
 Algumas substâncias que penetram livremente nos 
tecidos moles (fígado, rins, músculos) não 
conseguem atingir o cérebro. 
 Anestésicos, analgésicos e tranquilizantes 
conseguem atingir o cérebro. 
 
Bainha de astrócitos e Zônulas de oclusão 
 
 
 
Substâncias que penetram no SNC 
 Lipossolúveis: 
 Apolares 
 Elevado coeficiente de partição óleo/água 
(barbitúricos e anestésicos gerais) 
 Tamanho reduzido (álcool) 
Complicações 
 Pode funcionar como barreira para o tratamento (Ex. 
Tratamento de encefalite bacteriana) 
 Doença de Parkinson (deficiência de dopamina no 
SNC) → uso de um pró-farmaco (levodopa) 
 
 
 
BARREIRA PLACENTÁRIA 
 Vasos Sanguíneos do feto revestidos por uma única 
camada de células (Trofoblasto) 
 “Barreira”: não barra substâncias, apenas retarda a 
sua chegada 
 Maioria das drogas atravessa e chega ao feto (retardo 
na transferência) 
 
Características gerais da transferência: 
 Velocidade Pequena de Transferência 
 Difusão Passiva 
 Equilíbrio mãe-feto 10 a 15 minutos 
 Difusão limitada de fármacos hidrossolúveis 
Drogas que atravessam mais facilmente a barreira 
placentária: 
 Lipossolúveis: apolares 
 Baixo peso molecular 
Ex. Hipnóticos, anestésicos gerais, álcool, morfina, 
heroína. 
 
Toxicidade sobre o feto: 
 Talidomida – Focomelia (má formação de 
membros) 
 Anticoagulantes – Hemorragia fetal e neonatal 
 Tetraciclina – Dentição anormal 
 Sulfonamidas – Icterícia neonatal 
 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
 O corpo elimina drogas e outros compostos químicos 
exógenos (xenobióticos) e endógenos através do 
metabolismo e da excreção 
 Principal biotransformador é o fígado, entretanto 
os pulmões, rins e adrenais podem agir nesse 
processo. → enzimas hepáticas 
 O metabolismo pré-sistêmico no fígado ou na parede 
intestinal reduz a biodisponibilidade de diversos 
fármacos quando são administrados por via oral. 
 Meta: lipossolúveis em hidrossolúveis facilitando a 
liberação pelo renal. 
 Término da ação de uma substância: 
 Detoxificar e inativar compostos. 
 Facilitar a excreção: formar produtos mais polares e 
menos lipossolúveis; 
 Ativar: originalmente inativas, alterar perfil 
farmacocinético (facilidade de a droga ser distribuída 
ou se ligar em proteínas) e formar metabólitos ativos. 
Ex.: pró-fármacos 
 Inativação: as drogas, na sua maioria, e seus 
metabólitos são inativados ou transformados em 
produtos menos ativos. Ex. Morfina, clorafenicol, 
propranolol e muitas outras. 
 Desfecho do processo: 
 
 
 
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Pró-fármaco: 
 É um fármaco que o produto do seu metabolismo 
(metabólito) é que possui efeito terapêutico. Ele é 
administrado em forma inativa, sendo ativado a 
capacidade terapêutica após biotransformação 
quando é metabolizado. 
 
Exemplos: 
 Enalapril precisa ser metabolizado e o seu metabólito, 
que é o enalaprilato, é que tem efeito terapêutico. 
Então, enalapril é um pró-fármaco. 
 Codeína é um pró-fármaco, que, no organismo, se 
converte em morfina para então promover seus 
efeitos narcóticos (depressão do sistema nervoso 
central e com isso sonolência e redução na 
sensibilidade à dor). 
 Prednisona é um corticosteroide farmacologicamente 
inerte que requer biotransformação hepática para 
produzir prednisolona, sua forma terapeuticamente 
ativa. 
Obs.: Para os pró-fármacos a biotransformação, 
adquirindo a forma ativa, pode ocorrer ao mesmo tempo 
em que ocorre o metabolismo de primeira passagem. 
 
Inativação: 
 As drogas, na sua maioria, e seus metabólitos são 
inativados ou transformados em produtos menos 
ativos. 
 Ex. Morfina, clorafenicol, propranolol e muitas outras. 
 
Metabólito Ativo: 
 Droga parcialmente transformada em um ou mais 
metabólitos ativos. 
 Ex. Fenacetina (paracetamol - NPBQ); fenilbutazona 
(oxifenilbutazona); diazepam (desmetildiazepam, 
oxazepam) 
Ativação de droga inativa: 
 Pró-drogas → Levodopa (dopamina); prednisona 
(prednisolona); enalapril (enalaprolat) 
 
Ausência de metabolismo: 
 Penicilinas e anestésicos gerais são excretados sem 
sofrer metabolismo. 
 
FASES DO METABOLISMO 
 
 
 
 
REAÇÕES DE FASE I (FUNCIONALIZAÇÃO) 
A fase 1 envolve reações (não sintéticas ou catabólicas) 
de oxidação, redução, hidrólise, ciclização, 
desciclização: 
 Geralmente formam produtos quimicamente 
mais reativos,que podem ser farmacologicamente 
ativos, tóxicos ou carcinogênicos 
 Com frequência, envolvem um sistema de 
monoamino-oxigenases, no qual o citocromo P450 
desempenha papel fundamental. 
 Preparam as drogas para sofrer as reações de fase II. 
 
Citocromo P450: Enzimas microssomais hepáticas 
 Encontrados nos hepatócitos. 
 Família de isoenzimas oxidorredutoras. 
 Responsável pela duração do efeito da grande maioria 
dos fármacos. 
 Fonte importante de variabilidade interindividual e 
intravindividual na resposta aos fármacos. 
 Fonte de muitas interações com alimentos e 
medicamentos. 
 A indução das enzimas P450 pode acelerar 
acentuadamente o metabolismo hepático de 
fármacos. Em decorrência, pode haver aumento da 
toxicidade de fármacos que possuem metabólitos 
tóxicos, e é uma causa importante da interação 
fármaco-fármaco como na inibição enzimática. 
 
 
Variabilidade genética 
 
 
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REAÇÕES DE FASE II 
 Reações (Sintéticas ou Anabólicas) de Conjugação 
 A droga ou o metabólito de fase I conjuga-se com 
uma substância endógena (geralmente um 
derivado de carboidrato ou aminoácido) formando 
um produto polar altamente ionizado, inativo ou 
de maior peso molecular, o qual é facilmente 
excretado pela urina ou bile. 
 As reações de fase 2: 
 Conjugação com glicuronídio 
 Acetilação 
 Metilação 
 Conjugação com sulfato 
 Conjugação com glicina 
 Conjugação com glutationa 
 Enzimas: transferases 
 
 
 
Ex.: Penicilina não passa por metabolismo 
Alguns fármacos que não passam pela fase 1 podem 
produzir de metabólitos tóxicos. 
 
FATORES QUE AFETAM A METABOLIZAÇÃO DE 
FÁRMACOS 
 Fisiológicos: idade, polimorfismo, nutrição (dieta, 
tipo de alimentação, níveis de proteínas), espécie 
(condições genéticas), sexo (fatores inerentes) 
 Idosos: Maior quantidade de tecido adiposo/ 
disfunção hepática e renal 
 Crianças: sistemas enzimáticos 
imaturos/composição corporal com maior 
quantidade de água nos tecidos/ redução do 
metabolismo e da eliminação 
 Farmacológicos: Indução e Inibição enzimática 
 Estado Patológico: Hepatopatia (↓metabolização) 
 
 
 
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS 
 
 
INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
 Elevação na expressão do citocromo ou na 
velocidade de processamento enzimático, 
resultando em um metabolismo acelerado do 
xenobiótico. Dessa maneira, a biodisponibilidade é 
menor. 
 Na presença de um indutor (fármaco indutor): 
 Aumenta atividade da enzima CYP 
 Aumenta a velocidade do metabolismo do 
substrato 
 Aumenta a velocidade da excreção 
 Diminui a concentração do substrato no sangue 
 
 CYP 1A2 – Fenobarbital (gardenal), cigarro, cafeína, 
omeprazol, fenitoína, carbamazepina. 
 CYP 2C9 – Rifampicina, Carbamazepina, Etanol. 
 CYP 2E1 – Etanol, Isoniazida. 
 CYP 3A4 - Carbamazepina, Prednisona, 
Dexametasona, Fenobarbital, Fenitoína, Hormônio 
do Crescimento. 
 
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
 Queda na velocidade de metabolização de um 
fármaco, resultando em efeitos farmacológicos 
prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos. 
Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior. 
 
 Na presença de um inibidor: 
 Diminui a atividade da enzima 
 Diminui a velocidade de metabolismo do 
substrato 
 Diminui a velocidade da excreção 
 Aumenta a concentração de substrato no sangue, 
podendo atingir níveis tóxicos 
 Se administramos um fármaco que é substrato 
de uma determinada enzima e o inibidor da 
enzima estiver presente, o inibidor favorece o 
aumento da concentração do fármaco. 
 
 CYP 1A2 - Ciprofloxacina, Fluoxetina. 
 CYP 2C9 – Amiodarona, Clopidogrel, Fluconazol, 
Miconazol. 
 CYP 2E1 – Cimetidina. 
 CYP 3A4 – Cetoconazol, Itraconazol, Fluoxetina, 
Omeprazol, Claritromicina, Verapamil. 
 
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 Portanto, na administração dos fármacos é 
importante que saibamos se são inibidores ou 
indutores enzimáticos, e se essa interação vai alterar 
a concentração de um dos dois fármacos. 
 Devido a características genéticas existem 
indivíduos metabolizadores lentos e rápidos, nesse 
sentido há a necessidade de regulação da dose. 
(farmacogenética) 
 Meia vida plasmática: tempo necessário para que a 
quantidade original da dose seja reduzida à metade. 
Serve para avaliar em quanto tempo será a excreção 
total da droga 
 
EXCREÇÃO DE FÁRMACOS 
 Pulmões: Anestésicos gerais gasosos, substâncias 
voláteis. 
 Fezes: Substâncias ingeridas VO não absorvidas 
 Pele: Substâncias que se depositam na queratina 
 Secreções externas: Saliva, lágrima, secreção nasal, 
suor, leite materno 
 Rim: Filtração glomerular, secreção tubular ativa, 
reabsorção tubular passiva. 
 
 
 Hidrofílicas: Se a droga é hidrofílica vai ser absorvida 
no duodeno  fígado (não sofre biotransformação) 
 sangue  distribuída  Rins: eliminada. 
 Lipofílica (não sofreu metabolismo o suficiente 
para transformá-la em hidrofílica)  absorvida 
 circular  mecanismo de ação  mas não 
elimina pelos rins! Recirculação enterohepática  
fezes, sais biliares. 
 Lipofílica (sofreu metabolismo lento): a parte 
hidrofílica gerada pelo metabolismo é excretada pelo 
rins e a lipofílica que não sofreu passa pela 
recirculação no fígado para que sofra novo 
metabolismo e se transforme em uma droga 
totalmente hidrofílica. 
 Lipofílico (metabolismo rápido): metabolizada na 
primeira passagem, circula no sangue e é totalmente 
eliminada pelos rins. 
 
MECANISMO RENAIS DE EXCREÇÃO 
 A maioria dos fármacos atravessa livremente o filtro 
glomerular, a não ser que apresentem uma extensa 
ligação com proteínas plasmáticas. 
 Muitos fármacos, especialmente ácidos e bases 
fracas, são secretados ativamente para o interior do 
túbulo renal, sendo eliminados mais rapidamente. 
 Fármacos lipossolúveis são reabsorvidos 
passivamente por difusão no túbulo, não sendo 
eficientemente eliminados na urina. 
 
Filtração Glomerular 
 Droga circulante chega no glomérulo > atravessa a 
cápsula de Bowman > se possuir tamanho suficiente 
para atravessar os poros 
 Capilares glomerulares permitem a difusão de 
moléculas com PM inferior a 20.000 no filtrado 
glomerular. 
 A albumina (68.000) é quase totalmente retida. 
 Drogas que se ligam fortemente à albumina tem 
dificuldade de excreção. 
 20% da eliminação de drogas 
 
Secreção Tubular 
 Até 20% do fluxo plasmático renal são filtrados pelo 
glomérulo. 
 80% das substâncias passam pelos capilares 
peritubulares do túbulo proximal. 
 Túbulo contorcido distal: drogas lipossolúveis 
são reabsorvidas 
 Substâncias que não sofreram filtração > Mecanismo 
de transporte ativo 
 Transferência para a luz tubular por 2 sistemas de 
transporte (ácidos e bases orgânicas) 
 Excreta fármacos ligados à proteínas e moléculas 
grandes 
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Difusão através do Túbulo renal 
 Substâncias muito lipossolúveis são excretadas 
lentamente. 
 
 
 
Excreção 
 Devido à partição pelo pH, ácidos fracos são 
eliminados mais rapidamente em urina alcalina 
e vice-versa. 
 Composto ácido – neutraliza a urina para 
aumentar o nível de excreção 
 Composto básico – acidifica a urina para aumentar 
o nível de excreção 
 
 
Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos. 
[A] Depuração do fenobarbital no cão em função do fluxo 
urinário. Como o fenobarbital é ácido, a alcalinização da 
urina aumenta sua eliminação em aproximadamente 5 
vezes. [B] Eliminação da anfetamina em seres humanos. A 
acidificação da urina aumenta a velocidade de eliminação 
renal da anfetamina, reduzindo sua concentração 
plasmática e seus efeitos no estado mental do paciente. 
 
Depuração (Clearance) 
 Taxa de eliminação de um fármaco. 
 É extremamente relevante para estabelecer a dose 
da droga em tratamento de longo prazo. 
 É inversamente proporcional a meia-vida de 
eliminação. 
 
EXCREÇÃO BILIAR 
 Em que casos? Fármacos lipofílicos que não foram 
biotransformadosem hidrofílicos. 
 Alguns produtos conjugados são eliminados pela 
bile, reativados no intestino e depois reabsorvidos 
(“circulação êntero-hepática”). 
 São reabsorvidos (95%) e 5% são excretados com as 
fezes. Tempo de ação é maior. Ex: anticoncepcionais 
 
 Diversos fármacos importantes são removidos 
predominantemente por eliminação renal, podendo 
causar toxicidade em idosos e pacientes com doença 
renal. 
 Existem aspectos de interações fármaco-fármaco 
clinicamente importantes, provocadas por um 
fármaco reduzir a eliminação renal de outro (os 
exemplos incluem diuréticos/lítio e 
indometacina/metotrexato), mas são menos 
frequentes que as interações provocadas por 
alteração do metabolismo dos fármacos.