Apoptose

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Apoptose 
 
- Danos em proteínas chaperonas causam má dobramento 
de proteínas, que podem levar a morte celular 
- Danos no DNA também podem levar a apoptose 
- Não gera processo inflamatório 
- Processo fisiopatológico geral: lesão celular irreversível 
- Processo fisiopatológico específico: apoptose 
 
 
 
- Na apoptose ocorre uma implosão 
- Células precisam morrer porque possuem determinado 
tempo de vida 
- Ativam a cascata das caspases 
- É uma via de morte celular em se ativam enzimas que 
degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares e 
citoplasmáticas 
- Pode ser fisiológica ou patológica 
 
 
 
- Processos fisiológicos 
▪ Eliminação de células desnecessárias 
▪ Involução normal de tecidos hormônios-
dependentes 
▪ Homeostasia tecidual 
▪ Morte induzida por danos no DNA 
▪ Regulação dos sistema imunológico 
▪ Destruição de células programada de células 
durante a embriogênese -> ex: sindactilia 
▪ Perda celular em populações celulares 
proliferativas 
▪ Eliminação de linfócitos autorreativos 
potencialmente nocivos 
▪ Morte de células normais que já tenham cumprido 
sua atividade funcional 
▪ Induzida por linfócito T citotóxico 
 
 
- Processos patológicos 
▪ Acúmulo de proteínas mal dobradas. As 
chaperonas são responsáveis pelo dobramento 
normal de proteínas e de forma organizada. 
Portanto, alterações moleculares podem provocar 
stress no retículo endoplasmático e falha na 
adaptação 
▪ Atrofia patológica no parênquima de órgãos após 
obstrução de ducto 
▪ Morte celular em certas infecções (geralmente 
virais) 
▪ Danos ao DNA (geralmente causado por radiações 
ionizantes) 
 
- Falhas no processo de controle da apoptose 
▪ Sindactilia 
▪ Lúpus eritematoso 
▪ Câncer 
 
 
 
 
- Alterações bioquímicas da apoptose 
▪ Ativação das caspases: são pró-enzimas inativas e 
devem passar por clivagem enzimática para se 
tornarem ativas. Existem as iniciadoras e as 
executoras 
▪ Decomposição do DNA e das proteínas: As células 
apoptóticas têm uma decomposição característica 
do DNA em grandes peças de quilobases(50-300) 
assim como das suas proteínas. Sendo 
posteriormente clivadas por Ca²+ e Mg²+ em 
fragmentos menores 
▪ Alterações da membrana e reconhecimento por 
fagócitos: Ocorre o movimento de fosfolipídios 
(fosfatidilserina) da camada bilipídica mais interna 
para a mais externa o que faz com que os fagócitos 
reconheçam estes receptores. A membrana dos 
corpos apoptóticos ainda expressa uma proteína 
chamada Anexina V que também é reconhecida 
por fagócitos 
 
- Mecanismos da apoptose 
▪ O processo de apoptose pode ser dividido em 
fases: 
→ Iniciação: onde algumas caspases tornam-
se cataliticamente ativas. Ocorre por 
sinais de duas vias distintas: 
Intrínseca ou mitocrondrial – iniciadora 
(caspase 9) 
Extrínseca ou pelo receptor de morte – 
iniciadora (caspases 8 e 10) 
 Estas vias são induzidas por diferentes 
estímulos e envolvem diferentes 
conjuntos de proteínas, ambas 
convergem para ativar as caspases – que 
são os verdadeiros mediadores da morte 
celular programa 
→ Execução: quando outras caspases 
desencadeiam a degradação de 
componentes celulares 
- É preciso ter um equilíbrio entre as IAPs (proteínas 
inibidoras de apoptose) e as pró-apópticas 
 
 
 
- Via intrínseca – mitocondrial 
▪ Resulta do aumento da permeabilidade 
mitocondrial e liberação de moléculas pró-
apoptóticas no citoplasma. 
▪ As mitocôndrias são organelas que contém 
proteínas como o citocromo C que são essenciais 
para a vida, que ao serem liberados no citoplasma, 
iniciam o programa de apoptose. 
▪ O lançamento destas proteínas para o citoplasma 
é controlado pelos membros pró e anti-
apoptóticos da família das proteínas BCL. 
▪ Quando as células são privadas de sinais de 
sobrevivência ou há dano no DNA, ou proteínas 
mal dobradas, ou estresse induzido por radicais 
livres, os sensores de danos são ativados.Estes 
sensores também são da família BCL. Chamados de 
BIM, BID e BAD, por sua vez ativam dois efetores 
críticos próapoptóticos BAK e BAX que formam 
oligômeros que se inserem na membrana 
mitocondrial e criam canais que permitem o 
vazamento de proteínas internas para o 
citoplasma. 
▪ O resultado da ativação BAK-BAX acoplada com a 
perda das funções protetoras dos membros anti-
apoptóticos da família BCL e a liberação 
citoplasmática de várias proteínas mitocondriais, 
ativa a cascata das caspases 
▪ Uma destas proteínas é o citocromo C (papel na 
respiração mitocondrial) que uma vez liberado 
para o citosol, se liga em uma proteína chamada 
APAF-1 (Fator de Ativação de Apoptose 1) 
formando um hexâmero semelhante a uma roda 
(chamado de apoptossoma). O apoptossoma é 
capaz de se ligar a caspase 9 (iniciadora) clivando 
caspases 9 adjacentes configurando então uma 
auto-amplificação do processo 
▪ Outras proteínas mitocondriais entram no 
citoplasma e vão se ligando e neutralizando 
proteínas inibidoras fisiológicas da apoptose (as 
chamadas IAPS), cuja função normal é bloquear a 
ativação das caspases, incluindo as executoras 
para manter as células vivas. 
▪ Assim, a neutralização destas proteínas, permite a 
ativação da cascata das caspa 
 
- Vias extrínseca – receptor de morte 
▪ Iniciada por receptores de morte da membrana 
plasmática. 
▪ Esses receptores são membros da família TNF que 
contém domínio citoplasmático envolvido nas 
interações proteína-proteína chamado de 
“domínio de morte”, essencial para entrega de 
sinais apoptóticos. 
▪ Os receptores de morte mais conhecidos são os 
TNF tipo 1 (TNFR1) e uma proteína chamada Fas 
(CD 95). 
▪ O ligante Fas, é chamado de Fas ligante (FasL) e é 
expresso em células T (CD 95) que reconhecem 
antígenos próprios com função de eliminar 
linfócitos autorreativos e alguns linfócitos T 
citotóxicos (infectados por vírus ou células 
tumorais). 
▪ Quando FasL se liga a Fas, 3 ou mais moléculas de 
Fas são recrutadas e agregadas a eles formando 
um local de ligação para uma proteína adaptadora 
que também tem um domínio de morte chamada 
FADD. 
▪ FADD então que já está ligada aos receptores de 
morte se liga a uma caspase 8 ou 10 inativa e 
múltiplas pró-caspases 8 são colocadas em 
proximidade e se clivam para gerar caspases 
ativas. 
▪ A enzima então ativa uma cascata de ativação de 
caspases por clivagem ativando outras pró-
caspases e as ativas medeiam a execução da 
apoptose. 
▪ Esta via da apoptose pode ser inibida por uma 
proteína chamada FLIP, que se liga a pró-caspase 
10. 
▪ Alguns vírus e células normais produzem a 
proteína FLIP e a utilizam como inibidora da 
apoptose mediada por 
 
- Fase de execução da apoptose 
▪ Após a fase iniciadora da apoptose com a via 
intrínseca e extrínseca, a clivagem das caspases 
coloca em atividade a morte celular enzimática. 
▪ As caspases executoras que são a 3 e a 6 atuam 
em diversos componentes celulares e uma vez 
ativadas, clivam um inibidor de uma DNAse 
citoplasmática tornando-a ativa. 
▪ Ela então induz a clivagem do DNA característica 
em fragmentos semelhantes aos nucleossomos. 
▪ As caspases degradam componentes estruturais da 
matriz celular promovendo fragmentação nuclear 
 
 
 
- Características morfológicas 
 
 
▪ Corpos apoptóticos expõe receptores que atraem 
células fagocitárias 
▪ Condensação e fragmentação nuclear 
▪ Retração celular 
▪ Formação de bolhas na membrana 
▪ Perda da adesão e formação do corpo apoptótico 
 
 
 
- Corpos apoptóticos no fígado são corados com 
Councilman – Rocha Lima 
 
 
 
 
- Remoção de restos celulares 
▪ A quebra celular em fragmentos pequenos (corpos 
apoptóticos) os torna “comestíveis” pelos 
fagócitos. 
▪ A fosfatidilserina expressa na camada externa da 
membrana celular é reconhecida por vários 
receptores de macrófagos. 
▪ Células em apoptose secretam fatores solúveis 
que recrutam fagócitos. 
▪ Algunscorpos apoptóticos expressam 
trombospondina que é uma glicoproteína adesiva 
reconhecida por fagócitos. 
▪ Assim, numerosos receptores e ligantes de 
fagócitos e células apoptóticas estão envolvidos no 
processo da apoptose permitindo uma fagocitose 
rápida e eficiente, de maneira a não deixar 
vestígios nem gerar qualquer processo 
inflamatório lo cal