Biotransformação de Fármacos

Prévia do material em texto

Biotransformação (Metabolismo) de Fármacos
Conceitua-se biotransformação como toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, o que geralmente ocorre por processos enzimáticos. No sentido lato da palavra, temos que biotransformação é a transformação na estrutura química do fármaco, com o objetivo de converter um fármaco lipossolúvel em hidrossolúvel para assim ser excretado mais facilmente. Nem sempre os fármacos sofrem metabolização total, podendo ser excretado parcialmente ou quase na totalidade sem modificação na sua estrutura química. Os rins são os principais órgãos envolvidos na excreção.
Metabolismo é o conjunto de reações químicas que acontece no corpo. O principal órgão metabolizador, sem dúvidas, é o fígado.
A função da biotransformação tem, portanto, como funções: transformar a molécula lipofílica em hidrofílica para facilitar sua eliminação renal (se o fármaco chegar ao rim na forma lipofílica, ele será reabsorvido para o sangue); finalizar as ações terapêuticas da droga no organismo (por meio da eliminação da pró-droga, que é uma substância farmacologicamente inativa, tendo que ser biotransformada para realizar sua ação); e ativar a pró-droga.
Essa biotransformação não acontece em uma única etapa, mas sim em duas fases:
1. na primeira fase, ocasiona-se uma certa reatividade na estrutura química do fármaco e
2. na segunda fase, há a conjugação do fármaco a outras estruturas químicas.
Não é regra para que um fármaco passe por essas duas fases, podendo passar apenas por uma delas.
O próprio fármaco pode interferir no metabolismo de outro fármaco por meio de uma interação medicamentosa do tipo farmacocinética na biotransformação, podendo induzir ou inibir enzimas que atuam nesse outro fármaco que será metabolizado.
 
Locais de Biotransformação
Os principais órgãos envolvidos no processo de metabolização são: fígado (principalmente), pulmão, intestino e o próprio sangue, fazendo uso das seguintes frações enzimáticas:
1. Fração mitocôndrica (monoamino-oxidase - MAO): biotransforma as aminas biológicas, que são: dopamina, noradrenalina, adrenalina, e 5-OH-triptamina (ou serotonina). As MAO são enzimas presentes na membrana das mitocôndrias que contribuem para um controle na concentração das aminas biológicas que servem como neurotransmissores.
2. Fração microssômica (citocromo P450): Microssoma é o nome que se dá a uma vesícula que se forma em um processo anormal de centrifugação de um homogeinizado de células, que por ter uma membrana lipofílica, formando uma estrutura esferoide, em particular do REL. A fração microssômica é, portanto, uma fração oriunda de um processo de fragmentação e sedimentação do retículo endoplasmático liso (REL). O citocromo P450 é um complexo enzimático muito importante por biotransformar principalmente fármacos com alto grau de lipossolubilidade, que na sua maioria, atuam no sistema nervoso central (sendo necessário esse caráter para transpor a barreira hematoencefálica). Fármacos com essas características, se não fosse a ação do complexo enzimático citocromo P450, demorariam muito tempo para serem excretados (uma única dose desse fármaco lipossolúvel poderia levar até 100 anos para ser excretado se não fosse esse sistema enzimático, que o faz em 3 dias).
3. Fração solúvel (amidases, desidrogenases e transferases): fração que não está contida em nenhuma organela, mas está livre no citoplasma. As desidrogenase são enzimas que realizam reações de oxi-redução. As transferases transferem e conjugam grupos químicos para favorecer a hidrossolubilidade do fármaco para assim ser excretado.
 
Prncipais Reações
As principais reações pelas quais os fármacos devem ser submetidas podem ser, didaticamente, divididas em duas fases:
1. Primeira fase (ativação ou alteração do fármaco): há uma alteração necessária para que se possa acontecer a segunda reação (que consiste em uma conjugação), em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com a estrutura química que será conjugada com o fármaco (geralmente é o ácido glicurônico), formando um metabólito reativo. Essa fase de ativação não determina a ativação das propriedades terapêuticas da droga, ou seja, ele pode ter sua composição alterada mas não ser ativado. Essa fase conota uma introdução para a 2a fase, ao passo que o fármaco torna-se capaz de receber a molécula a ser conjugada a ele. Essa fase, muitas vezes, é composta por várias reações químicas associadas. As reações mais comuns da primeira fase são: oxidação, redução e hidrólise.
2. Segunda fase (conjugação): é uma fase imprescindível para a excreção do fármaco, pois o torna lipossolúvel. As reações de conjugação são: glucação (conjugação do fármaco a uma molécula de ácido glicurônico, que é mais comum), sulfatação e acetilação.
 
Interferência de Fármacos nas Atividades Enzimáticas
Esse tipo de interferência envolve fármacos que são capazes de induzir ou de inibir enzimas responsáveis pela biotransformação de outros fármacos, podendo interferir, inclusive, no tempo de meia vida desse fármaco (o que altera também as necessidades de diminuição no intervalo das administrações de doses).
1. Indução Enzimática (reduz a eficácia): um fármaco induz a produção acentuada de uma enzima que biotransforma outro fármaco, diminuindo as concentrações deste no sangue (pois diminui o tempo de meia vida do fármaco no organismo), sendo necessário diminuir os intervalos entre as doses de administração (reajuste posológico). Ex: O Citocromo P450 realiza a biotransformação dos barbitúricos; em especial, os fenobartitais (que agem como anticonvulsivantes no SNC), tornando-os hidrossolúveis para deixarem o organismo. É por isso que geralmente, com 15 dias de administração (aproximadamente), se faz um ajuste posológico para aumentar as doses administradas desse tipo de medicamente, justamente para manter as concentrações ideais do mesmo no sangue.
2. Inibição Enzimática (aumenta toxicidade): um dado fármaco inibe a transcrição do gene que produz a enzima que biotransformaria um outro fármaco, inibindo essa ação. Essa inibição aumenta a concentração e tempo de meia vida desse outro fármaco, aumentando a sua toxicidade se não houver um ajuste posológico adequado.Ex: MAO (inibidores de MAO, que são utilizados como antidepressivo), citocromo P450 (inibida pelo fenobarbital), colinesterase (inibida pelos anticolinesterásicos, como a fisiostigmina) e aldeído desidrogenase (inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol).
OBS1: Aspectos toxicológicos. Certos agentes terapêuticos podem produzir lesões teciduais através de seus metabólitos intermediários altamente reativos.
 
Fatores Internos e Externos na Biotransformação
Fatores Internos Constitucionais: são fatores inerentes ao indivíduo. São eles:
1. dade: tem maior peso quanto a biotransformação, principalmente os extremos de faixa etária: os recém- natos (pouca maturação das enzimas hepáticas e função renal) e idosos (funções enzimáticas em processo de incapacitação).
2. Espécie (raça): os orientais, por exemplo, tem uma deficiência da enzima aldeído desidrogenase, tendo uma maior intolerância ao álcool.
3. Sexo: as diferenças hormonais entre os sexos (testosterona no homem e estrógeno na mulher) influenciam na biotransformação de alguns fármacos, sendo estes hormônios indutores de algumas enzimas biotransformadoras.
4. Peso corporal: de uma forma indireta, influencia na absorção das drogas, armazenando de maneira exagerada fármacos lipossolúveis, aumentando demaseadamente seu volume de absorção aparente.
5. Fator genético: relacionado à transcrição de enzimas biotransformadoras.
Fatores Internos Condicionais: são fatores transitários que acometem o indivíduo. São eles:
1. Estado nutricional: a biotransformação é realizada por meio de enzimas, que são oriundas de aminoácidos da dieta. O estado nutricional pode interferir na síntese dessas enzimas biotransformadoras.
2. Temperatura corporal: as enzimas são estruturas catalisadoras de reações que são influenciadas, entre outros fatores, pela temperatura corporal. A elevação da temperaturanormalmente acelera o processo de biotransformação.
3. Estado patológico: patologias que acometem o fígado, por exemplo, comprometem a biotransformação.
4. Gravidez: a modificação fisiológica e alterações hormonais que acometem o organismo feminino durante esta fase, há uma interferência direta da biotransformação, como a progesterona, que predomina na
gravidez, estimula enzimas biotransformadoras.
Fatores Externos: influência do meio ambiente na biotransformação dos fármacos. São eles: temperatura, luz e tensão de oxigênio.