CITOCROMO P450- CYP450

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Christiane Novais- 4º semestre medicina
BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA- CITOCROMOS P450
O QUE SÃO OS CITOCROMOS P450?
· Heme-proteínas envolvidas nas biotransformações de vários compostos de origem endógena e exógena. Ou seja, elas promovem modificação química de várias moléculas exógenas lipofílicas, tornando-as mais solúveis e de fácil excreção pelo organismo humano. 
O problema é que muitas dessas moléculas, após sofrerem modificações/ biotransformação, tornam-se muito reativas, podendo causar danos teciduais, além de muitos xenobióticos terem o poder de induzir ou inibir a produção de certos citocromos p450.
A forma pela qual um fármaco é administrado é conhecida como formulação ou apresentação. As formulações podem ser subdivididas de acordo com a sua natureza física, em líquidas, semi-sólidas e sólidas. 
Quando as drogas são administradas, geralmente faz-se para uso tópico ou sistêmico, onde podem ser utilizadas múltiplas vias de administração, classificadas como parental ou entérica. 
As que evitam o trato gastrointestinal são as vias parenterais, onde o método mais comum é a aplicação intramuscular. Entretanto algumas outras vias parenterais são a ingestão intravenosa, a ingestão subcutânea e sistêmica de liberação transdérmica. Aerossóis nasais e inaladores também são vias parenterais. 
A via entérica é aquela na qual os fármacos são absorvidos a partir do tubo digestivo pelas vias retais ou sublinguais. Em ambas as vias gerais de administração, parenteral ou entérica, um fármaco somente será ativo se uma concentração adequada atingir a área alvo do corpo durante o período de tempo que permite que o efeito terapêutico desejado seja conseguido.
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS- REAÇÕES DA FASE I E II
O QUE É BIOTRANSFORMAÇÃO?
Reações químicas responsáveis pelas conversões dos fármacos em outros produtos dentro do corpo, antes e depois que atingiram seu sítio de ação.
De forma geral, a CYP age consumindo uma molécula de oxigênio para produzir um substrato oxidado e molécula de água. A depender do substrato que essa enzima for interagir pode haver um desequilíbrio no consumo de oxigênio, formando assim O2- o qual é convertido em água pela dismutase do superóxido. Altas doses de O2- pode aumentar o estresse oxidativo, alterando todo o mecanismo fisiológico e resultando em cirrose hepática.
REAÇÕES DE FASE I- VIA ASSINTÉTICA
O aumento da hidrosolubilidade se dá por meio da incorporação de grupos químicos polares, como a hidroxila (OH) e carboxila (COOH).
As reações de fase 1 compreendem o conjunto de reações que envolve a oxidação, redução e hidrólise, são todas catabólicas e seus produtos normalmente são mais reativos, paradoxalmente, apresentam mais efeitos tóxicos ou carcinogênicos em relação a sua forma original. Essas reações visam adicionar um grupo reativo no fármaco (como o grupo hidroxila) para que esse fármaco seja identificado e conjugado. (por isso a fase I normalmente precede a fase dois). Esse mecanismo é realizado pelas enzimas CYP que estão inseridas no retículo endoplasmático liso.
REAÇÕES DE FASE II- VIA SINTÉTICA
Ocorre a combinação do fármaco com um composto orgânico que juntos vão formar um produto altamente polar, chamado de conjugado. 
As reações de fase 2 normalmente bloqueiam a atividade biológica da maioria dos fármacos, exceto o caso da morfina e minoxidil que apresentam seus conjugados farmacologicamente mais ativos do que os compostos originais. Essas reações permitem a conjugação dos fármacos com outra substância para aumentar o coeficiente de partição hidrolipídica tornando-os acumulados nos compartimentos aquosos do corpo e facilitando a sua excreção, principalmente urinária. 
As reações de fase 2 compreende a glicuronidação, sulfatação e acetilação. Para a realização dessas reações químicas é necessário a presença de grupos funcionais reativos os quais, normalmente, são formados através da fase 1, embora alguns fármacos, como o Paracetamol, passam pela glicuronidação e sulfatação diretamente sem um metabolismo oxidativo prévio. As reações dessa fase acontecem no citosol, exceto a glicuronidação que acontecem na superfície intraluminar do retículo endoplasmático.
GLUCURONIDAÇÃO
Uma das reações mais importantes da fase dois em que os compostos possuem um grupo hidroxílico ou caboxílico que se conjugam facilmente com o ácido glicurônico (derivado da glicose). 
Não somente as drogas passam por esse metabolismo, mas também compostos endógenos são submetidos a essa via, por exemplo, a bilirrubina e hormônios esteroides. As drogas conjugadas com o glicuronídeo são excretadas pela bile e podem ser hidrolisadas pelas bactérias intestinais formando um ciclo conhecido como entero-hepático o qual prolonga a ação da droga, como no caso dos anticoncepcionais orais. Para a realização dessas reações são necessários a presença de glicuronosiltransferases que conjugam a molécula da droga com o ácido glicurônico através de uma ligação éter, éster ou amida. O fato de o ácido glicurônico ser bastante hidrossolúvel permite que esse conjugado seja diluído nas soluções aquosas, assim, facilitando sua excreção renal.
SULFATAÇÃO
A sulfatação é realizada através de sulfotransferases (SULTs) que realizam o papel de metabolizar drogas, neurotransmissores e hormônios esteroides. A sulfatação resulta em um composto químico mais hidrossolúvel que facilita a sua excreção por via renal. De forma geral todos os processos de conjugação consistem na transferência de um composto para o metabólito do fármaco ou xenobiótico, com o objetivo de torna-lo mais hidrossolúvel. Além desses processos temos a metilação, a acetilação e conjugação com a glutationa.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS PELO CITOCROMOS P450
Os citocromos P450 (P450 ou CYP) são uma família de enzimas que pertence ao grupo das hemes-proteína e estão presentes primariamente ancorados na bicamada lipídica do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos, participando da metabolização de drogas, esteroides e carcinógenos.
Então, o fígado é o principal local de biotransformação farmacológica no organismo humano, por conter os principais citocromos processadores de xenobióticos. 
Os produtos da absorção do TGI passa através do fígado pela circulação portal, e mesmo que um fármaco escape desse sistema, ele pode circular novamente por este sistema e ficar retido no fígado até que seja metabolizado.
A atividade dos citocromos P450 referente aos xenobióticos tem por objetivo facilitar a excreção desses compostos pela inserção de um átomo do oxigênio molecular, mas isso pode causar:
a) Ativação ou inativação de agentes terapêuticos;
b) Conversão de produtos químicos em moléculas de extrema reatividade que podem formar adulctos em estruturas supramoleculares e/ou causar danos indesejáveis;
c) Indução ou inibição enzimática que altera a metabolização das drogas, resultando em efeitos adversos, como a interação droga-droga. 
CLASSIFICAÇÃO:
CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Em termos de atividade funcional, o CYP 3A4 e CYP 2D6 são as isoenzimas de maior relevância quantirativa. O principal tipo que metaboliza as drogas no homem é o CYP 3A4.
Essas isoformas das enzimas são encontradas no TGI e no fígado, sendo responsável pela baixa biodisponibilidade de muitas drogas.
A metabolização de drogas pelos citocromos faz-se mecanisticamente pela inserção de 1 átomo proveniente do oxigênio molecular (monoxigenação) na molécula do fármaco com o objetivo de hidrossolubilizar o composto para facilitar sua excreção.