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Farmacocinética Estuda o movimento da uma substancia química no interior de um organismo vivo, ela é o estudo da do processo de absorção, distribuição, biotrasnformação e excreção. Medicamento via oral, primeiro ele sofrerá dissolução no trato digestivo (que é chamada de fase biofarmacêutica), depois ele irá atravessar as barreiras celulares que são as mucosas da parede do intestino. O sangue é o principal local que o fármaco tem que chegar, pois é o sangue que faz a distribuição para todos os tecidos do corpo e por fim, irá alcançar o seu local de ação. O sangue é o principal veículo de distribuição para que o fármaco atinja seu local de ação O intestino é o principal locar de absorção dos fármacos que são administrados por via oral Pfiocessos farmacocinéticos → Depois que o fármaco é absorvido, ele atravessa as barreiras celulares e chega no sangue. E nesse momento ele é um fármaco livre, que se difundem do sangue para os tecidos e começam a se ligar nos receptores e começam a promover suas ações terapêuticas. → O fármaco livre pode se depositar em alguns tecidos, como os fármacos lipossolúveis. → Ele também pode se ligar em locais não desejados, que é chamado de efeitos adversos. → Ele também pode ser excretado, que ocorre através da urina. O rim é o principal órgão de excreção , mas ele também pode ser excretado através de outros fluidos, como suor e respiração. → O fármaco passa pelo fígado ou em outros tecidos, mas o mais comum é o fígado e sofre metabolismo, que visa a maior transformação da molécula do fármaco, fazendo com que ele fique mais hidrossolúvel (mais solúvel em água), Que tem como objetivo aumentar a excreção, ou seja, que ele seja eliminado de forma mais rápida. Quando o metabólico passa pelo sangue, também tem ação terapêutico. → O principal centro de metabolismo é o fígado → A maioria dos fármacos passam pelo sangue e se ligam nas proteínas plasmáticas, como globulinas e albumina. E esse fármaco conjugado com a proteína, vai se tornando um fármaco livre e vai se distribuindo para os locais de ação, locais de ação inesperadas. É possível classificar as substancias químicas que são utilizadas com fins terapêuticos em categorias: → Apolares → Ácidos orgânicos → Aminas orgânicas Toda base e solução aquosa vão se dissociar (separar) Influencia do pH na polaridade dos medicamentos → Quanto mais próton, mais ácido e menor o pH → A proporção entre a parte ionizada e não ionizada de um medicamento será determinada pelo pH do meio onde ele se encontra dissolvido e da constante de dissociação do medicamento. pK - Constante de dissociação: → pK é a constante de dissociação e ela é utilizada para calcular o quanto da molécula do fármaco de dissociou. → se o pK AAS = 3,5, 50% dele está ionizado e 50 % não está ionizado. → O não ionizado é melhor absorvido. → Substancia ácida em meio básico - é mais ionizado, o que diminui sua absorção. → Substancia básica em um meio ácido - é mais ionizado, o que também diminui a absorção. Absorção de medicamentos → É uma série de processos que o fármaco passa até chegar na corrente sanguínea. →Normalmente a absorção ocorre sem lesão traumática, porem através da administração intravenosa, o fármaco não sofre nenhuma absorção, pois ele não atravessa nenhuma barreira e vai direto para a corrente sanguínea. O fármaco que é deglutido, atravessa diversas membranas biológicas: → Atravessa as células que formam o epitélio gastrintestinal → Depois chegam até a região vascularizara → E atravessam as membranas plasmáticas das células Importante: - Constituição das membranas celulares - pH do meio - Transporte transmembrana - pK do meio Membranas celulares → O principal constituinte das membranas, são os fosfolipídeos. →Os fármacos podem atravessar a membrana por transporte passivo ou transporte ativo. → Se ele for apolar, o fármaco irá atravessar a membrana sem dificuldade, pois ele tem afinidade com lipídeos. → Já na forma ionizada, o fármaco vai precisar de canais, poros ou transportadores. Que pode ser através do gradiente de concentração com gasto ou sem gasto de energia dependendo se é a favor ou contra o gradiente de concentração. → Os fosfolipídeos tem natureza anfipática, ou seja, possui uma região hidrofobia (cabeça) e uma região apolar (cauda) ao mesmo tempo. → A região central da membrana é hidrofóbica, ou seja, não permite a passagem de água. → O íon é uma partícula carregada eletricamente, então para ele atravessar a membrana, ele precisa de uma estrutura transportadora para atravessar a membrana e depois para a corrente sanguínea. → Qualquer tipo de gás, moléculas lipossolúveis e moléculas polares pequenas atravessam livremente a membrana. → Já moléculas grandes e moléculas carregadas, não conseguem atravessar a membrana livremente e por isso, precisam de canais transportadores. Tfiansporte Ativo X Tfiansporte Passivo Transporte Passivo: → Difusão simples - onde a molécula do fármaco é lipossolúvel e atravessa livremente a membrana. Ela atravessa a favor do gradiente de concentração sem gasto de energia. → Difusão facilitada - ocorre através de canais ou proteínas transportadoras. Ela atravessa a favor do gradiente de concentração sem gasto de energia. A velocidade de transporte é maior que na difusão simples. → Filtração - ocorre principalmente nos rins. Onde as substâncias serão filtradas através dos poros, a favor do gradiente de concentração. E os poros são aquosos das membranas das células. Os poros permitem a passagem de substâncias pequenas e hidrossolúveis. Esses poros permitem a passagem de substancias químicas através da membrana sinusoidal hepática. Transporte ativo: → Proteínas transportadoras o fármaco é transportado através do gradiente de concentração e ocorre gasto de energia Tfiansporte mediado por carreador → Elas podem atuar no transporte passivo e no transporte ativo. → NO passivo elas vão mediar a difusão facilitada. → No ativo vão através do gradiente de concentração. → Elas podem sofrer saturação. → Tem especificidade pelo substrato. → Podem ser inibidas ou ativadas por outras substancias químicas por hormônios ou de neurotransmissores. → Podem ou não necessitar de energia. → No transporte ativo o fármaco será movido contra o gradiente de concentração, possui alto grau de especificidade. Se duas substancias físicoquimicamente similares, irão competir pela proteína transportadora, isso faz com que a absorção de um deles seja prejudicada. Ex: Glicoproteína P, é responsável pelo controle de algumas substancias químicas no interior da célula. Ela retira do interior da célula qualquer substancia química que tenha um potencial de tóxico. Algumas raças (collie e shetland) tem um gene defeituoso e essa proteína acaba não funcionando (chamado de proteína truncada), como a ivermectina, provocando uma série de efeitos tóxicos sendo acumulados dentro dos neurônios. Passagem de fármacos pelas membranas biológicas Pinocitose e fagocitose: → Processo de absorção nos quais a membrana se invagina em torno de uma macromolécula ou de várias pequenas moléculas e as engloba junto com gotículas do meio externo e ocorre gasto de energia → Formação de vesículas intracelulares → Fagocitose - partículas sólidas → Pinocitose - partículas líquidas → Exigem energia celular para a sua execução → Não necessitam de transportadores específicos nas membranas celulares → Papel pequeno no transporte de fármacos, exceto para os fármacos proteicos Barreias capilares 3 tipos de capilare: → Sinuzóides - possuem zonas abertas entre as células e a membrana casal que envolve o endotélio também possui regiões abertas, então ela não é continua. Eles são principalmente encontrado no fígado, mas também podem ser encontrados em músculos, vísceras, ossos e medulas… → Capilares fenestrados - são poros ou fenestras encontradosao longo da célula endotelial (forma paredes). Esses poros permitem a passagem de substâncias químicas pequenas e de água. Membrana basal é contínua. → Capilares contínuos - Não possuem fenestras, o local de junção entre um endotélio e outro possui junções de oclusão fortes e a membrana basal é contínua. Podem ser encontrados em barreiras, como a barreira hematoencefálica Barreiras corporais → Alguns órgão podem servir como barreiras, como o SNC e na placenta Mucosa gastrointestinal: → Todo revestimento interno ou externo é epitelial e podem ser estruturas que vão ajudar ou dificultar a entrada de fármacos. → As células apresentam grande quantidade de canais e de proteínas transportadoras e os fármacos utilizam esse mecanismo. → Substancias químicas devem se difundir somente através das membranas celulares, em vez de passarem entre as células. → Este é o motivo pelo qual as substancias químicas devem ser solúveis na membrana para ultrapassar a barreira gastrointestinal. Barreiras epiteliais da pele, córnea e bexiga → Essas células são muito fortes impedindo a passagem de substancias químicas entre os espaços intercelulares. → Ocorre a difusão para substâncias apolares e o uso de proteínas carreadoras para dentro da célula. Barreias hematoencefálica → Forma uma mais seletiva para as substancias que estão no sangue, vários fármacos tem dificuldade de chegar no SNC. → Capilares com paredes contínuas. → Impedimento de substancias polares ou de maior peso molecular adentrem no SNC. Barreira hematotesticular → Forma junções íntimas entre o endotélio. → Celular de sertoli funcionam como uma barreira que separa a lamina germinativa basal do lúmen do túbulo seminífero no interior do testículo. → Substancias pouco polares com capacidade de atravessar as membranas celulares - difusão ou transporte ativo. Barreira placentária → Substancias químicas de baixo peso molecular e lipossolúveis atravessam as camadas celulares que separam o feto da mãe por simples difusão, podendo também fazer uso de difusão facilitada, transporte ativo ou mesmo pinocitose. → Fármaco com alto grau de lipossolubilidade tem a capacidade de atravessar as barreiras placentárias e causar efeito no feto. Vias de administração dos fármacos → Podem ser Enteral ou digestivas: - Oral - Sublingual - Retal - Ruminal Nos animais poligástricos, de forma oral não é o mais indicado pois o fármaco irá se diluir alterando a velocidade de absorção e o pH do rúmen também irá influenciar. As bactérias do rúmen podem alterar ou inativar o fármaco. Nos carnívoros e onívoros, quando se tem maior velocidade de esvaziamento, tem uma velocidade de absorção mais rápida. A microbiota também pode interferir na absorção. O intestino delgado é o principal local de absorção de medicamentos administrados por via oral, pois possui uma extensa área a é uma área rica em absorção, pois é uma área altamente vascularizado própria para absorver os nutriente. Via Oral → Fácil administração para a maioria das espécies. → Desvantagens: - Oscilação marcantes entre o pH da maioria das espécies - Esvaziamento gástrico - Controle da velocidade de absorção Via retal → Sofre efeito parcial da primeira passagem, vai direto para a corrente sanguínea sem passar pelo fígado. → Desvantagens: - Absorção irregular incompleta - Pode desencadear reflexo evacuação - Irritação mucosa anal → Vantagens: - Pacientes com irritação gástrica e vomito Efeito de primeira passagem → Ocorre com todo fármaco que é administrado por via oral e é absorvido pelo intestino, pois os vasos do intestino vão ser absorvidos pela a veia porta que passa obrigatoriamente pelo fígado e todas as substancias químicas vai sofrer metabolismo antes da sua ação e vai perder parte da sua concentração. → Metabolismo que o fármaco sofre antes da sua distribuição. Via ruminal → Uso restrito a medicamentos com ação no rúmen, como exemplo, alguns anti- helmínticos. → Podem ser administrados diretamente no rúmen → Aplicado e agulha específicos para essa finalidade Vias de administração de fármacos → Parenteral - Intravenosa - Intramuscular - Subcutânea Intravenosa: → Efeito mais rápido → Não tem absorção pois ele é administrado direto no sangue → 100% de biodisponibilidade, ele não se perde pelo caminho, é todo aproveitado → Administração de grandes volumes → Controle total da dose administradas → Drogas poucos absorvidas ou instáveis no trato gastrointestinal → Administração de drogas irritantes (necrosastes - quimioterápicos) Desvantagens: - Imprópria para a administração de substancias oleosas e insolúveis - Via invasiva, risco de infecção Via intramuscular: Vantagens: - Absorção relativamente rápida - Volumes moderados Desvantagens: - Dor - Não suporta grandes volumes - Lesão musculares (formação de abcessos, aplicação de substancias irritantes) Via Subcutânea: → pH do fármaco deve ser semelhante ao do tecido → Absorção se dá por difusão → Vantagens: - administração de medicamentos de absorção lenta e continua Outras vias parenterais: → Intradérmica - testes diagnósticos → Intra-articular - Uso de analgésicos, anti-inflamatórios e antibióticos. → Epidural - Analgesia de determinadas partes do corpo animal. - Anestesia de determinados seguimentos. Via de administração: Tópica e transdérmica Drogas que possuem baixa lipossolubilidade → Tópica - efeito local → Transdérmica - efeito sistemico Desvantagens: - Pode causar irritação na pele - Quanto maior a temperatura, maior a absorção Via inalatória → Principal utilização - anestesia → Pequenos animais - nebulização Via transmamária → Utilizados na medicina veterinária principalmente em casos de mastite Excreção de medicamentos Medicamentos: → Biotransformados - Sua forma inalterada SLIDE Depuração total (Clearance) → Descreve a eficiência com que ocorre a eliminação de um medicamento em um organismo. → Depuração total é a eliminação de um medicamento não modificado - forma original pelas vias de excreção. → Cl total = Clrenal + Cl extrarenal (porque esse fármaco pode ser encontrada tanto na urina como no suor). Excreção renal → Ela envolve os fármacos que tem carga elétrica (polares) e hidrossolúveis ou que tenham baixa solubilidade e vão conseguir sofrer filtração através do rim e serão facilmente eliminados pela urina. → O processo de secreção contribui com a excreção do fármaco. É quando ocorre o transporte das substancias do sangue para o interior do túbulo do néfron. Porém esses medicamentos podem concorrer entre eles e utilizar as mesmas bombas e proteínas transportadoras causando um prejuízo na excreção de um deles. → A depuração renal é diferente para cada medicamento, depende das características químicas de cada medicamento. → A excreção renal depende de 3 processos: - Filtração glomerular - Secreção tubular proximal - Absorção tubular distal → CLrenal = filtração + secreção - reabsorção Influencia do pH na polaridade de medicamentos → O medicamento na forma molecular é mais absorvido e na forma ionizada é menos absorvido. → Quando um fármaco está em um meio com pH ácido, favorece sua forma molecular aumentando sua absorção. → Quando um fármaco é um ácido fraco e está em pH ácido é mais absorvido. Já quando ele é colocado em um ambiente alcalino, aumenta a forma ionizada e diminui a molecular, logo ele sofre menos reabsorção. → Quando um animal está intoxicado e o medicamento é excretado pela urina, deve-se utilizar agente alcalinizastes para aumentar a excreção. → Quando o fármaco é base fraca e está em pH ácido se ioniza, logo ele é menos absorvido. Aumentando sua excreção. → Ácidos fracos são mais excretados pela urina, quando o pH da urina está alcalino. Filtração glomerular → 10% do sangue é filtrado → Os fármacos hidrossolúveissofrem filtração no glomérulo junto do fármaco que tem baixa solubilidade. → Os lipossolúveis podem ser reabsorvidos pelo néfron. → Tudo que está no interior do túbulo vira urina caso nas sofra absorção. Secreção tubular ativa → As proteínas transportadoras podem realizar transporte ativo para os ácidos e bases fracas, com gasto de energia. → Saturabilidade - é quando as proteínas estão ocupadas realizando transporte porém ainda tem fármaco para ser transportado Fatores que interfere: → Doenças - nefropatia podem interferir na excreção dos fármacos → pH da urina - para que seja excretado é preciso ser hidrossolúvel → Interação com fármacos - dois tipos principais de interações - Fármaco interfere no pH da urina - Dois fármacos administrados sofrem o mesmo processo de secreção tubular ativa Ex: Penicilina + Probenecida (inicia a secreção da penicilina pelos túbulos renais) → O prejuízo para se excretar um fármaco dentro do tempo esperado, vai ser acumulado no sangue podendo aparecer os efeitos indesejados. Excreção Biliar → Geralmente ocorre com fármacos com peso molecular maior e com moléculas lipossolúveis. → O fígado age como órgão excretor para substancias altamente polares (hidrossolúveis). → Os animais mais eficientes na excreção biliar, são os cães e gatos. Já gatos e ovelhas são intermediários e os primatas e coelhos não são bons excretores biliares. → O fármaco pode participar do ciclo entero-hepático - O fármaco passa pelo intestino e sofre uma quebra pela flora bacteriana e volta a ser lipossolúvel e é absorvido e volta pela corrente sanguínea e passa pelo fígado novamente. Ou seja, ele demora mais para ser eliminado por conta desse ciclo. Excreção pelo leite → O epitélio secretor da glândula mamária possui as mesmas características das células que é uma membrana lipídica e permite a passagem dos fármacos para o leite. → Importancia: - Feto - Alimentação humana Excreção por ovos → Antimicrobianos - normalmente administrados na alimentação ou na água de bebida em galinha poedeiras. → Quanto maior a solubilidade do fármaco, maior é a quantidade na gema. → Ocorre 3 dias após o medicamento alcançar a membrana plasmática.
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