Receptores de Insulina e a Resistência Insulínica

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AMANDA	FARIA	
23/09/2021	–	4º	PERÍODO	
Receptores de Insulina e a 
Resistência Insulínica 
VISÃO GERAL 
A	resistência	insulínica	tem	como	principal	fator	causal	
a	 obesidade	 e	 o	 exercício	 físico	 apresentam	 uma	
relação	 positiva	 com	 essa	 resistência	 insulínica,	 no	
sentido	de	reverter	essa	resistência,	sendo	utilizado	no	
tratamento	farmacológico.	
A	insulina	é	uma	molécula	com	sinalização	abrangente	
em	nosso	corpo,	pois	a	insulina	possui	diversas	funções	
importantes.	Contudo,	a	via	da	entrada	de	glicose	na	
célula	é	uma	das	mais	importantes.	
Além	da	entrada	da	glicose,	a	insulina	tem	função	de	
evitar	a	morte	celular	(faz	com	que	a	célula	viva	por	
mais	tempo),	estimula	a	síntese	proteica,	estimula	a	
síntese	de	glicogênio	e	faz	a	transcrição	da	síntese	de	
outras	proteínas.	
Exemplos	de	tecidos	insulino-dependentes	são	o	tecido	
adiposo	 e	 o	 tecido	 muscular,	 nesses	 tecidos	 não	 há	
gasto	 de	 energia	 para	 a	 entrada	 da	 glicose,	 o	 que	 é	
importante	 devido	 a	 demanda	 de	 glicose	 nesses	
tecidos.	 Nos	 demais	 tecidos,	 nos	 insulino-
independentes,	há	gasto	de	energia	para	a	entrada	de	
glicose.	
VIA DE SINALIZAÇÃO 
O	receptor	da	insulina	é	um	receptor	enzimático.	Uma	
vez	que	ele	se	liga	à	insulina,	se	inicia	uma	cascata	de	
sinalização	que	envolve	as	seguintes	moléculas:	
1. Substratos	 relacionados	 ao	 receptor	 de	
insulina;	
2. Proteína	cinase	(enzima	que	insere	fosfato	em	
uma	outra	proteína,	ativando-a	ou	inativando-
a);	
3. PI3	 cinase	 (fosforlia	 fosfolipideos	 de	
membrana,	que	ativa	outra	proteína	PDK;	
4. AKT	(ativa	uma	série	de	outras	proteínas).	
RECEPTOR DA INSULINA 
O	 receptor	 de	 insulina	 é	 um	 receptor	 da	 classe	 de	
receptores	enzimáticos,	tendo	esse	nome	porque	é	um	
receptor	que	em	alguma	parte	de	sua	estrutura	ele	tem	
a	 função	 de	 uma	 enzima.	 No	 momento	 em	 que	 a	
molécula	 sinalizadora	 se	 liga	 na	 parte	 externa	 desse	
receptor,	 o	 receptor	 desencadeia	 uma	 mudança	
conformacional	e	ativa	essa	enzima.	
É	 um	 receptor	 inserido	 na	 membrana	 plasmática,	
ultrapassando	a	bicamada	lipídica.	
SUBUNIDADES DO RECEPTOR 
Esse	receptor	é	constituído	por	duas	subunidadas	alfa	
(α)	e	duas	subunidades	beta	(β).	A	subunidade	alfa	é	a	
parte	do	 receptor	 voltada	para	a	parte	externa	e	ela	
reconhece	a	molécula	sinalizadora	(insulina),	enquanto	
a	subunidade	beta	é	transmembranar,	se	conectando	
tanto	 com	 o	 ambiente	 extracelualar,	 quanto	 com	 o	
intracelular.	
A	insulina	se	liga	à	subunidade	alfa	do	receptor	fazendo	
uma	mudança	conformacional	nessa	subunidade	alfa,	
a	 qual	 é	 uma	 subunidade	 reguladora	 da	 subunidade	
beta	(impede	que	a	subunidade	beta	se	fosforile	a	todo	
momento,	ocorrendo	a	fosforilação	apenas	quando	há	
ligação	de	insulina	na	subunidade	alfa),	que	é	a	parte	
enzimática.	Essa	alteração	conformacional	permite	que	
a	subunidade	beta	realize	a	sua	função,	que	é	realizar	
uma	autofosforilação,	ou	seja,	uma	subunidade	beta	se	
aproxima	 e	 fosforila	 a	 outra	 subunidade	 beta,	 no	
aminoácido	tirosina.		
A	fosforilação	é	quando	se	adiciona	um	fosfato	e	a	
enzima	fosforilada	no	receptor	de	insulina	é	a	enzima	
tirosina	cinase.	
Quando	 ocorre	 a	 fosforilação,	 há	 uma	 passagem	 de	
informação	 que	 vem	 através	 da	 insulina,	 ou	 seja,	
ocorre	uma	transdução	de	sinal.	
A	 insulina	 é	 produzida	 e	 liberada	 pelas	 células	 beta	
pancreáticas.	 Essa	 via	 ocorre	 principalmente	 nas	
células	musculares	e	no	tecido	adiposo,	que	são	tecidos	
dependentes	da	insulina,	visto	que	a	maior	parte	dos	
outros	 tecidos	 possuem	 a	 entrada	 de	 glicose	 na	 sua	
célula	independentes	da	insulina.		
CINASES 
Dentro	das	cinases	existem	dois	grupos	de	enzimas:	as	
tirosino	 cinases	 e	 as	 serino-treonino	 cinases.	 A	
subunidade	beta	do	receptor	de	insulina	é	uma	tirosina	
cinase.	Isto	quer	dizer,	é	uma	subunidade	que	ao	entrar	
em	 contato	 com	 a	 outra	 subunidade,	 é	 capaz	 de	
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identificar	 aminoácidos	 tirosina	 e	 fosforila	 esses	
mesmos	aminoácidos,	ele	fosforila	a	proteína	em	locais	
específicos,	sendo	esse	local	o	aminoácido	tirosina.	
No	caso	das	serina	treonino	cinases,	os	receptores	são	
compostos	por	enzimas	que	são	capazes	de	fosforilar	
os	 aminoácidos	 serina	 e	 treonina.	Os	 dois	 grupos	 de	
cinases	 competem	entre	 si,	 o	que	é	 importante	para	
compreender	como	ocorre	a	resistência	insulínica,	que	
é	devido	a	grande	produção	de	serino	cinases.	
VIA DE SINALIZAÇÃO DA INSULINA 
As	moléculas	envolvidas	na	entrada	de	glicose	da	célula	
(up-take	de	glicose)	são:	
1. Receptor	de	insulina;	
2. Substratos	do	receptor	de	insulina	(IRS);	
3. Fosfatildilinositol	3	cinase	(PI3K);	
4. Cinase	dependente	de	PI3K	(PDK);	
5. AKT/PKB;	
6. AS160;	
7. GLUT.	
IRS 
Após	 ocorrer	 a	 ativação	 a	 subunidade	 beta,	 essa	
subunidade	 se	 torna	 ativa	 e	 é	 capaz	 de	 ativar	 uma	
molécula	 intracelular	 encontrada	 logo	 abaixo	 da	
membrana	plasmática,	que	é	o	substrato	do	receptor	
de	 insulina	 (IRS).	 Esse	 IRS	 possui	 várias	 isoformas,	
sendo	 a	 1,2,3	 e	 4	 as	 mais	 conhecidas	 e	 as	 mais	
relacionadas	com	o	up-take	de	glicose	e	diabetes	são	
os	IRS-1	e	IRS-2.		
PI3K E PDK 
Uma	vez	ativado	o	 IRS-1/2,	outra	proteína	é	ativada,	
que	é	 a	 fosfatildilinositol	 3	 cinase	 (PI3K).	A	PI3K	 tem	
duas	 subunidades,	 a	 P85	 (reguladora)	 e	 P110	
(catalítica).	 Normalmente,	 a	 subunidade	 reguladora	
(P85)	 mantém	 inativa	 a	 subunidade	 catalítica	 (110).	
Contudo,	 quando	o	 IRS	 ativa	 a	 PI3K,	 ela	 perde	 a	 sua	
capacidade	 de	 manter	 a	 subunidade	 catalítica	 sem	
atividade	 e	 a	 subunidade	 P110	 é	 liberada	 para	
desempenhar	as	suas	funções,	que	também	é	realizar	
uma	fosforilação.	
Após	a	ativação	da	PI3K,	ela	fosforila	um	fosfolipideo	
de	membrana,	que	é	capaz	de	ativar	uma	outra	enzima	
cinase,	 que	 é	 a	 enzima/cinase	 dependente	 da	 PI3K	
(PDK).	A	PDK,	em	especial	a	PDK-1,	só	se	ativa	se	a	PI3K	
for	 ativada,	 caso	 a	 PI3K	 for	 bloqueada,	 a	 PDK	 não	
funciona.		
	
AKT/PKB 
A	PDK	ativa	a	AKT,	que	também	é	chamada	de	PKB.	Ela	
é	 uma	proteína	 serino	 cinase,	 ou	 seja,	 a	 via	 se	 inicia	
com	tirosino	cinase	e	ao	seu	final	tem	serino	cinases.	A	
AKT	ativa	uma	outra	proteína	chamada	de	AS160.	
AS160 E GLUT 
A	 proteína	 AS160,	 evidenciada	 em	 estudos	 mais	
recentes,	está	presente	nas	vesículas	do	transportador	
de	glicose,	esse	 transportador	é	o	GLUT-4.	Quando	a	
AS160	 está	 associada	 a	 essas	 vesículas,	 elas	 ficam	
imobilizadas	 e	 não	 conseguem	 se	 deslocar	 até	 a	
membrana	 plasmática	 para	 expressar	 esses	
transportadores	 GLUT,	 prejudicando	 a	 entrada	 de	
glicose	em	tecidos	dependentes	da	insulina.	
Quando	a	AS160	é	ativada	pela	AKT,	elas	se	separam	
das	vesículas,	permitindo	que	essas	vesículas	possam	
se	 movimentar	 pelo	 citoplasma	 para	 se	 aderirem	 a	
membrana	 plasmática	 e	 liberar	 essa	 série	 de	
transportadores,	 como	 o	 GLUT-4,	 que	 facilitam	 a	
entrada	 de	 glicose	 para	 dentro	 das	 células.	 Com	 a	
entrada	de	glicose,	sua	concentração	é	diminuída	nos	
vasos	sanguíneos,	o	que	mantém	a	sua	homeostase.	
Caso	a	via	da	insulina	não	funciona,	impedindo	que	os	
transportadores	cheguem	até	a	membrana,	isso	
caracteriza	a	resistência	insulínica,	que	pode	ocorrer	
por	vários	motivos.	
OBESIDADE E RESISTÊNCIA 
INSULÍNICA 
A	obesidade	é	caracterizada	pelo	excesso	desse	tecido	
adiposo	 e	 é	 esse	 excesso	 que	 pode	 acarretar	 a	
resistência	insulínica.	
TECIDO ADIPOSO 
O	 tecido	adiposo	é	um	órgão	endócrino	produtor	de	
substâncias	como	adiponectinas	e	adipocinas.	O	tecido	
adiposo	 apresenta	 em	 sua	 histologia	 1/3	 constituído	
por	 adipócitos	 e	 dentre	 os	 outros	 2/3	 estão	 os	
macrófagos	 residentes.	 Quando	 o	 tecido	 adiposo	 se	
forma,	há	células	que	conseguem	armazenar	a	gordura	
de	 forma	 satisfatória	 e	 outras	 células	 que	 não	 a	
conseguem	armazenar	direito.	
Além	 disso,	 quando	 ocorre	 um	 aumento	 do	 tecido	
adiposo,	ele	podeaumentar	de	duas	formas:	
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1. Hiperplasia:	 aumento	 do	 número	 de	 células,	
com	 isso,	 esse	 tecido	 adiposo	 é	 capaz	 de	
armazenar	mais	gorduras;	
2. Hipertrofia:	 aumento	 do	 tamanho	 da	 célula,	
com	isso,	a	célula	tem	sua	capacidade	máxima	
de	 armazenar	 lipídios	 (na	 forma	 de	
triglicerídeos)	comprometida.	É	uma	forma	de	
crescimento	com	um	aspecto	ruim	para	célula	
e	ela	faz	lipólise,	liberando	esses	TG	na	forma	
de	ácidos	graxos	para	fora	da	célula.	
Na	 hiperplasia,	 o	 tecido	 aguenta	 a	 gordura	 que	 está	
entrando,	porém	na	hipertrofia,	a	célula	não	aguenta	
essa	 quantidade	 de	 gordura	 que	 entra,	 pois	 a	 célula	
tem	um	limite	para	esse	armazenamento	de	gordura.	
Sendo	 assim,	 esses	 lipídeos	 são	 extravasados	 e	 esse	
excesso	 é	 lançado	 na	 circulação	 na	 forma	 de	 ácidos	
graxos,	que	vão	para	outros	órgãos,	principalmente	o	
fígado.	
RECEPTORES TOLL-LIKE 
Um	outro	receptor	presente	na	membrana	da	célula	é	
o	 receptor	 Toll-Like	 4	 (TRL-4).	 O	 receptor	 Toll-Like	 4	
está	envolvido	em	inflamação	relacionada	à	entrada	de	
patógenos,	quando	esse	patógeno	entra	no	organismo,	
ele	 é	 reconhecido	 por	 esse	 receptor.	 Uma	 vez	 esse	
receptor	 ativado,	 ele	 ativa	 no	 interior	 da	 célula	 uma	
proteína	chamada	JNK	(janus	cinase),	que	é	uma	serino	
cinase.	
Esses	 receptores	 normalmente	 são	 ativados	 por	
lipopolissacarídeos	 (LPS),	 que	 é	 uma	 molécula	
composta	 por	 lipídeos	 e	 açucares,	 marcadores	 de	
alguns	tipos	de	bactérias.	Foi	descoberto	também	que	
esse	 receptor	 reconhece	 ácidos	 graxos	 livres	 (AGL)	
circulantes	do	corpo,	esses	AGL	 funcionam	como	um	
agonista	 do	 LPS.	 Sendo	 assim,	 em	 um	 obeso,	 ao	 ter	
uma	 maior	 quantidade	 de	 AGL	 circulante,	 há	 uma	
maior	ativação	dessas	vias.	
Ao	ativar	essa	via	a	partir	dos	ácidos	graxos,	produz	a	
JNK,	que	interfere	na	via	da	insulina.	Essa	interferência	
se	dá	uma	vez	que	há	um	excesso	de	serino	cinase	(JNK)	
no	 interior	 da	 célula	 e	 quando	essas	 JNK	entram	em	
contato	com	as	moléculas	da	via	de	insulina	ou	com	a	
subunidade	 beta	 do	 receptor	 de	 insulina,	 essas	
enzimas	 passam	 a	 fosforilar	 a	 serina,	
consequentemente,	elas	desativam	essa	via.	
Uma	via	que	é	ativada	por	meio	da	tirosina	cinase,	se	
ocorrer	uma	fosforilação	da	serina	cinase,	essas	
moléculas	depois	não	conseguem	ser	fosforiladas	em	
sua	tirosina,	sendo	inutilizadas	e	perdendo	sua	
atividade.	Sendo	essa	uma	maneira	de	explicar	a	
resistência	insulínica.	
Além	disso,	essa	via	ativa	uma	enzima	cinase	chamada	
IKK,	a	qual	é	responsável	por	fosforilar	uma	molécula	
chamada	de	IKappaB.	Essa	IKappaB	está	ligado	a	uma	
molécula	chamada	NFkB	(fator	de	transcrição	nuclear),	
mantendo	 essa	 molécula	 inativa.	 O	 NFkB	 está	
envolvido	em	processos	inflamatórios.	
Quando	o	Toll-Like-4	é	ativado,	uma	outra	via	que	ele	
ativa	é	essa	via	do	NFkB,	que	causa	inflamações.	
Esse	NFkB	se	encaminha	para	o	núcleo	da	célula	e	ativa	
uma	 série	 de	 genes	 envolvidos	 na	 produção	 de	
citocinas	e	proteínas	pró-inflamatórias,	como	o	TNF-α,	
COX	e	os	óxidos	nítrico	 sintase	 induzido	 (que	produz	
óxido	 nítrico	 (NO),	 esse	 NO	 não	 serve	 apenas	 para	
dilatar	 vasos,	 mas	 também	 está	 relacionado	 com	 a	
morte	 de	 microrganismos).	 O	 TNF-α	 produzido	 por	
esse	tecido	adiposo	é	secretado	para	fora	da	célula.	
Em	 um	 indivíduo	 obeso,	 esse	 tecido	 produz	 essas	
moléculas	 inflamatórias	 a	 todo	 momento,	 havendo	
uma	inflamação	pequena,	porém	crônica.	
RECEPTOR DE TNF-α 
A	 célula	 além	 de	 apresentar	 receptores	 insulínicos	 e	
Toll-Like,	apresentam	receptores	chamados	TNF-R,	que	
é	um	receptor	trimérico	que	se	liga	ao	TNF-α.		
Esse	receptor	trimérico	é	chamado	de	receptor	de	
morte,	uma	vez	que	ele	ativa	a	via	extrínseca	da	
apoptose.	
Esse	receptor	leva	a	mesma	via	do	receptor	Toll-Like,	
estimulando	a	via	de	produção	da	JNK	e	NFkB.	
Os	receptores	Toll-Like-4	e	receptor	de	TNF-α,	os	quais	
deveriam	ser	ativados	apenas	 frente	a	uma	 infecção,	
eles	são	constantemente	ativados	pelos	obesos.	
EXERCÍCIO FÍSICO 
O	exercício	físico,	assim	como	um	fármaco,	ele	também	
possui	meia-vida.	A	meia-vida	dos	exercícios	é	de	até	
18	a	24	h	depois	da	realização	do	exercício,	ou	seja,	os	
seus	 efeitos	 ainda	 estão	 presentes	 durante	 esse	
tempo.	
O	 exercício	 físico	 apresenta	 um	 fundamental	 papel	
dentro	 do	 plano	 de	 cuidado	 do	 paciente	 obeso.	 O	
exercício	em	si	ele	age	na	célula	de	duas	maneiras,	uma	
delas	é	bloqueando	as	seguintes	moléculas	e	a	outra	é	
através	da	ativação	da	AMPK.	
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BLOQUEIO DE ENZIMAS 
O	 exercício	 físico	 ao	 bloquear	 essas	 moléculas,	 é	
possível	retornar	com	a	via,	sendo	possível	translocar	
as	 vesículas	 com	 GLUT-4	 até	 a	 membrana,	 a	 fim	 de	
manter	a	homeostasia	da	glicose	no	organismo.	
1. IKK:	enzima	que	libera	o	NFkB,	o	qual	produz	as	
substâncias	pró-inflamatórias;	
2. INOS:	é	óxido	nítrico	sintase,	que	produz	o	NO,	
que	em	excesso	reage	com	várias	moléculas	da	
célula	alterando	o	metabolismo	da	célula	e	a	
via	da	insulina;	
3. JNK:	é	a	serino	cinase,	que	em	excesso	é	ruim	
para	a	via	da	insulina;	
4. PTP1B:	é	uma	fosfatase,	essa	enzima	funciona	
removendo	um	fosfato	da	subunidade	beta,	o	
que	também	impede	a	continuação	da	via.	Ela	
é	 uma	 enzima	 produzida	 em	 grandes	
quantidades	nos	obesos.	
ATIVAÇÃO DE AMPK 
O	 exercício	 também	 ajuda	 a	 via	 de	 sinalização	 da	
insulina	 ao	 ativar	 a	AMPK,	 que	 é	 uma	enzima	 cinase	
sensível	às	baixas	concentrações	de	ATP,	 isto	é,	ela	é	
sensível	 às	 altas	 concentrações	 de	 AMP.	 Durante	 o	
exercício	 físico,	 a	 quantidade	 de	 ATP	 da	 célula	 está	
baixa	 devido	 ao	 gasto	 de	 energia,	 com	 isso	 a	
quantidade	de	AMP	aumenta.	Devido	a	esse	aumento	
de	AMP,	a	enzima	AMPK	é	ativada.	Essa	AMPK	é	uma	
cinase	que	estimula	a	translocação	das	vesículas	com	
GLUT-4	para	a	membrana.		
Essa	via	da	AMPK	é	uma	via	independente	da	insulina,	
ou	seja,	ela	promove	a	ligação	do	GLUT-4	nas	
membranas	sem	a	necessidade	de	insulina.