Distúrbios da Proliferação e da Diferenciação Celulares

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Distúrbios da Proliferação e 
da Diferenciação Celulares
Proliferação e diferenciação celulares são 
processos complexos e altamente controlados por 
um sistema integrado que mantém a população 
celular dentro de limites fisiológicos. 
Alterações no processo regulatório resultam em 
distúrbios ora da proliferação, ora da 
diferenciação, ora das duas simultaneamente. 
As lesões resultantes são muito numerosas e têm 
enorme impacto na prática médica, por sua alta 
prevalência e gravidade; o câncer, em particular, é 
importante problema de saúde-doença em todo o 
mundo. 
 
• Hipotrofia consiste na redução dos 
componentes e das funções celulares, 
acarretando a diminuição do volume das 
células e dos órgãos. 
• Hipotrofia resulta de menor síntese de 
proteínas ou, sobretudo, de maior 
degradação delas. 
• Deficiência nutricional, desuso e agressão 
a proteínas por radicais livres são as causas 
mais frequentes de hipotrofia; proteínas 
modificadas são ubiquitinadas e levadas 
aos proteassomos, onde são degradadas. 
Hipotrofia pode ser fisiológica ou patológica. 
A primeira ocorre na senilidade, quando todos os 
órgãos e sistemas reduzem suas atividades. Como 
afeta todo o indivíduo, não há prejuízo funcional 
importante. 
Hipotrofia patológica resulta de: 
(1) deficiência nutricional, que resulta em 
hipotrofia generalizada; 
(2) desuso, que ocorre em órgãos ou tecidos 
que ficam sem uso por algum tempo, por 
exemplo músculos esqueléticos 
imobilizados; 
(3) compressão por tumores, cistos, 
aneurismas etc.; 
(4) obstrução vascular. Sem O2 e nutrientes, 
surge hipotrofia; 
(5) substâncias tóxicas, como na intoxicação 
por chumbo (hipotrofia dos músculos dos 
antebraços); 
(6) redução de hormônios causa hipotrofia 
de células e órgãos-alvo: deficiência de 
gonadotrofinas, por exemplo, leva à 
hipotrofia das gônadas; 
(7) inervação. Sem estimulação nervosa, 
surge hipotrofia muscular, como nos 
músculos dos membros inferiores na 
poliomielite; 
(8) inflamações crônicas. 
As consequências da hipotrofia dependem do 
órgão, da intensidade e do contexto em que 
acontece. Na hipotrofia senil, as consequências 
são menores porque há redução das atividades em 
todos os órgãos e sistemas. Na hipotrofia 
localizada, ocorrem diminuição da atividade e da 
função do órgão. 
 
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Hipertrofia é o aumento dos componentes e das 
funções celulares, o que amplia o volume das 
células e dos órgãos. 
Para haver hipertrofia, são necessários: 
a) fornecimento de O2 e de nutrientes para 
suprir o aumento de exigência das células; 
b) integridade das células, uma vez que 
células lesadas não se hipertrofiam; 
c) estímulo nervoso, em células musculares. 
Hipertrofia é uma adaptação à maior exigência de 
trabalho e pode ser fisiológica ou patológica. 
Hipertrofia fisiológica ocorre em: 
(1) útero na gravidez; 
(2) musculatura esquelética, como acontece 
em atletas ou em trabalhadores que fazem 
grande esforço físico. 
Hipertrofia patológica surge em: 
(1) miocárdio, quando há sobrecarga do 
coração por obstáculo ao fluxo sanguíneo 
ou por aumento do volume de sangue; 
(2) musculatura lisa de órgãos ocos, quando 
há obstrução (p. ex., hipertrofia da bexiga, 
na hiperplasia da próstata); 
(3) neurônios motores no hemisfério cerebral 
não lesado em caso de hemiplegia. 
Os estímulos causadores de hipertrofia induzem 
genes que codificam fatores de crescimento, 
receptores de fatores de crescimento e proteínas 
estruturais. 
 
Os órgãos hipertróficos tornam-se aumentados de 
volume e de peso. As células mostram núcleo, 
citoplasma e organelas aumentados de volume; 
em células perenes (p. ex., miocardiócitos), surge 
poliploidia nuclear. Hipertrofia é reversível. Após o 
parto, por exemplo, o útero volta às suas 
dimensões normais. 
 
Hipoplasia é a diminuição do número de células de 
um órgão ou parte do corpo, o que reduz seu peso 
e volume. 
Pode ocorrer na embriogênese (hipoplasia 
pulmonar, hipoplasia renal etc.) ou após o 
nascimento, por diminuição da renovação celular, 
aumento da destruição das células ou ambos. 
Hipoplasia pode ser fisiológica ou patológica. 
(1) As hipoplasias fisiológicas mais comuns são 
involução do timo a partir da puberdade e 
de gônadas no climatério. Na senilidade, 
além de hipotrofia também existe 
hipoplasia de órgãos, por aumento de 
apoptose. 
(2) As hipoplasias patológicas mais 
importantes são a da medula óssea por 
agentes tóxicos ou infecções, a qual causa 
anemia aplásica (mais corretamente, 
hipoplásica). Outra hipoplasia comum é a 
de órgãos linfoides na AIDS ou por 
destruição de linfócitos por corticoides. 
Hipoplasia patológica pode ser reversível. 
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Muitas vezes, hipotrofia e hipoplasia andam 
juntas. Na prática, o termo mais usado para indicar 
um órgão reduzido de volume é hipotrofia, 
embora em geral exista também hipoplasia. 
 
Hiperplasia, que ocorre somente em órgãos com 
células capazes de se multiplicar, consiste no 
aumento do número de células, por incremento da 
proliferação e/ou por diminuição da destruição 
celular. 
Para haver hiperplasia são necessários suprimento 
sanguíneo, integridade morfofuncional das células 
e inervação. A hiperplasia é causada por agentes 
que estimulam funções celulares; trata-se 
também de adaptação das células à sobrecarga de 
trabalho. Muitas vezes, um órgão apresenta tanto 
hipertrofia quanto hiperplasia, pois uma mesma 
causa pode desencadear os dois processos. 
Hiperplasia, que é um processo reversível, pode 
ser fisiológica ou patológica. Hiperplasia 
fisiológica ocorre no útero durante a gravidez, nas 
mamas na puberdade e na lactação, e na 
hiperplasia compensadora (p. ex., no rim após 
nefrectomia ou lesões graves do outro rim). 
 
A principal causa de hiperplasia patológica é 
hiperestimulação hormonal. 
Na hiperfunção da hipófise, todas as glândulas-
alvo dos hormônios produzidos em excesso 
entram em hiperplasia. Como exemplos: (a) 
síndrome de Cushing (hiperfunção da cortical da 
suprarrenal; (b) hiperplasia da tireoide, quando há 
excesso de TSH. Aumento de estrógenos causa 
hiperplasia das mamas ou do endométrio. 
Estímulo anormal por andrógenos associa-se à 
hiperplasia da próstata. Hiperplasias inflamatórias 
são também hiperplasias patológicas. Por causa do 
aumento da reprodução celular, em muitas 
hiperplasias patológicas há maior risco de surgir 
uma neoplasia. 
Metaplasia é a substituição de um tipo de tecido 
por outro da mesma linhagem (um epitélio 
modifica-se em outro epitélio). Em geral, trata-se 
de processo adaptativo frente a algum estímulo, 
em que o novo tipo celular é mais resistente; 
metaplasia é também reversível. O mecanismo 
básico é a reprogramação celular para uma nova 
situação, geralmente com envolvimento de 
células-tronco. 
As principais metaplasias são: 
1) transformação de epitélio estratificado 
pavimentoso não ceratinizado em epitélio 
ceratinizado, como ocorre no epitélio da 
boca ou do esôfago por irritação 
prolongada (p. ex., alimentos quentes); 
2) epitélio pseudoestratificado ciliado em 
epitélio estratificado pavimentoso. O 
exemplo clássico é a metaplasia escamosa 
brônquica por agressão persistente, cujo 
protótipo é o tabagismo; 
3) epitélio mucossecretor em epitélio 
estratificado pavimentoso, como ocorre no 
epitélio endocervical, que se transforma 
em epitélio escamoso do tipo ectocervical; 
4) epitélio glandular seroso em epitélio 
mucíparo, cujas células passam a secretar 
mucinas ácidas e tomam o aspecto de 
células caliciformes (metaplasia intestinal 
na mucosa gástrica); 
5) tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso 
ou ósseo; 
6) tecido cartilaginoso em tecido ósseo. 
Embora seja um processo adaptativo, 
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algumas vezes a mudança de um epitélio 
em outro pode ser danosa: 
(a) metaplasia escamosa na árvore 
respiratória favorece infecções 
pulmonares; 
(b) quando prolongada, metaplasia 
pode sofrer outras alterações na 
expressão gênica e constituirlesão 
pré-cancerosa. 
 
Leucoplasia (do grego leukos: branco) é 
empregada para lesões que se apresentam como 
placas ou manchas brancacentas localizadas em 
mucosas (colo uterino, oral, esofágica etc.). 
Leucoplasia é a metaplasia de um epitélio 
escamoso não ceratinizado em ceratinizado. 
➢ TRANSDIFERENCIAÇÃO: 
Significa mudança de um tipo de célula 
diferenciada em outro tipo celular, de linhagem 
diferente. Células-tronco podem originar 
progenitores de algumas linhagens e criam a 
possibilidade de célula de uma linhagem originar 
célula de outra. O fenômeno foi observado 
inicialmente em processos de reparo e 
regeneração, em que células epiteliais se 
diferenciam em fibroblastos; foi documentado 
também in vitro, mediante manipulação de 
células-tronco induzidas. O fenômeno de transição 
epiteliomesenquimal é um exemplo. 
Displasia é uma palavra pouco clara, usada neste 
capítulo para designar alterações da proliferação e 
tendência à redução na diferenciação celular 
(“crescimento desordenado”). 
Muitas vezes, displasias encontram-se associadas 
a metaplasia ou nela se originam. As mais 
importantes são displasias de mucosas, como do 
colo uterino, de brônquios e do trato 
gastrointestinal, pois muitas vezes precedem os 
cânceres que se originam nesses locais. 
Displasia é também reversível, podendo 
estacionar ou regredir. Sua importância maior 
deve-se à possibilidade de evoluir para neoplasia 
e, por isso, necessita acompanhamento dos 
pacientes no sentido de detectar o mais 
precocemente possível um câncer; em certos 
casos, demanda tratamento. 
Hoje, existe tendência a abandonar o termo 
displasia em epitélios, que às vezes não indica 
claramente o risco de ela evoluir para lesões mais 
graves. A Organização Mundial da Saúde (OMS) 
adota a denominação neoplasias intraepiteliais, de 
baixo ou de alto grau, conforme a intensidade e a 
extensão das alterações celulares. 
Assim, fala-se em neoplasia intraepitelial cervical 
(NIC), neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), 
neoplasia intraepitelial da próstata (PIN, de 
prostatic intraepithelial neoplasia) etc. Quanto 
mais indiferenciada e extensa é a lesão, maior o 
risco de evolução para um câncer. Displasias são 
lesões curáveis e menos graves do que um câncer 
inicial, mas podem requerer tratamento similar ao 
de câncer em alguns casos. 
 
➢ LESÃO E CONDIÇÃO PRÉ-CANCEROSAS 
Algumas lesões ou doenças associam-se a maior 
risco de câncer; são, por isso, conhecidas como 
lesões ou condições pré-cancerosas. A concepção 
de lesão pré-cancerosa é probabilística e 
estatística: lesão pré-cancerosa é uma alteração 
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morfológica que tem maior risco de evoluir para 
câncer do que o tecido normal. Nem toda lesão 
pré-cancerosa caminha para um tumor maligno. 
As principais lesões pré-cancerosas são displasias. 
Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é a 
probabilidade de evoluir para câncer. Certas 
hiperplasias ou neoplasias benignas são também 
lesões pré-cancerosas, como a hiperplasia do 
endométrio e os pólipos adenomatosos do 
intestino grosso. A regeneração hiperplásica que 
ocorre no fígado cirrótico também é um elemento 
importante na gênese do carcinoma 
hepatocelular. 
Certas doenças, algumas de natureza genética, 
têm maior risco de evoluir para câncer. Trata-se de 
defeitos hereditários em oncogenes, em genes 
supressores de tumor ou em genes de reparo do 
DNA que resultam em proliferação celular 
anormal, perda de diferenciação e câncer em 
idade precoce. São exemplos a polipose familial do 
cólon (câncer do intestino grosso), o xeroderma 
pigmentoso (câncer cutâneo em regiões expostas 
à luz solar) e a síndrome do carcinoma colorretal 
hereditário sem polipose. Esses são exemplos de 
condições pré-cancerosas. 
Inflamações crônicas, infecciosas ou não, também 
aumentam o risco de câncer, por aumentar a taxa 
de regeneração celular pela destruição celular ou 
por ação de radicais livres liberados por leucócitos, 
que aumentam o número de mutações e 
favorecem instabilidade do genoma. 
• A hipertrofia consiste no aumento no 
tamanho das células que resulta em 
aumento no tamanho do órgão. Em 
contraste, a hiperplasia é o aumento no 
número de células. 
• Dito de outra forma, na hipertrofia pura 
não há novas células, apenas células 
maiores contendo quantidades 
aumentadas de proteínas estruturais e 
organelas. 
• A hipertrofia ocorre em células com 
capacidade limitada de se dividir. 
 
 
 
Os mecanismos responsáveis pela hipertrofia 
cardíaca envolvem pelo menos dois tipos de sinais: 
gatilhos mecânicos, tais como alongamento, e 
mediadores solúveis que estimulam o crescimento 
celular, como os fatores de crescimento e os 
hormônios adrenérgicos. 
Estes estímulos ligam as vias de transdução de 
sinal que conduzem à indução de vários genes, que 
por sua vez estimulam a síntese de muitas 
proteínas celulares, incluindo fatores de 
crescimento e proteínas estruturais. 
Hiperplasia se refere ao aumento no número de 
células em um órgão que resulta da proliferação 
aumentada de células diferenciadas ou, em alguns 
casos, de células progenitoras menos 
diferenciadas. 
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Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são: (1) 
hiperplasia hormonal, exemplificada pela 
proliferação do epitélio glandular da mama 
feminina na puberdade e durante a gravidez e (2) 
hiperplasia compensatória, na qual o tecido 
residual cresce após remoção ou perda de parte 
de um órgão. Por exemplo, quando parte de um 
fígado é ressecada, a atividade mitótica nas células 
restantes inicia-se 12 horas após, restaurando o 
fígado ao seu tamanho normal. O estímulo para 
hiperplasia neste contexto consiste nos fatores de 
crescimento polipeptídicos produzidos por 
hepatócitos não lesionados, bem como células não 
parenquimatosas no fígado . Após a restauração 
da massa hepática, vários inibidores de 
crescimento desativam a proliferação celular. 
A maioria das formas de hiperplasia patológica é 
causada por estimulação excessiva hormonal ou 
por fatores de crescimento. Por exemplo, após um 
período menstrual normal há aumento da 
proliferação epitelial uterina que geralmente é 
regulada pelos efeitos estimuladores dos 
hormônios pituitários e do estrogênio ovariano e 
pelos efeitos inibitórios da progesterona. Uma 
perturbação deste equilíbrio que conduz a uma 
estimulação estrogênica aumentada provoca 
hiperplasia endometrial, que é uma causa comum 
de sangramento menstrual anormal. 
Atrofia é a diminuição no tamanho das células por 
perda de substância celular. 
Quando um número suficiente de células está 
envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em 
tamanho ou torna-se atrófico. Embora as células 
atróficas possam apresentar função diminuída, 
elas não estão mortas. 
 
A atrofia celular resulta da combinação da 
diminuição da síntese proteica e a maior 
degradação de proteínas. 
A síntese proteica diminui devido à redução da 
atividade metabólica. 
A degradação das proteínas celulares ocorre 
principalmente pela via ubiquitina-proteassoma. A 
deficiência de nutrientes e o desuso podem ativar 
as ubiquitina-ligases, que conjugam múltiplas 
cópias do peptídeo pequeno ubiquitina às 
proteínas celulares e as direcionam para a 
degradação nos proteassomas. Acredita-se que 
esta via também seja responsável pela proteólise 
acelerada observada em várias condições 
catabólicas, incluindo a caquexia associada ao 
câncer. 
Em muitas situações, a atrofia também está 
associada a autofagia, com consequente aumento 
do número de vacúolos autofágicos. Conforme 
discutido anteriormente, a autofagia é o processo 
no qual a célula desnutrida digere suas próprias 
organelas em uma tentativa de sobrevivência. 
Metaplasia é uma alteração na qual um tipo de 
célula adulta (epitelial ou mesenquimal) é 
substituído por outro tipo de célula adulta. 
Acredita-se que a metaplasia surja devido a uma 
reprogramação de células-tronco para se 
diferenciar ao longo de uma nova via, em vez de 
uma alteração fenotípica (transdiferenciação) de 
célulasjá diferenciadas. 
A metaplasia epitelial é exemplificada pela 
alteração que ocorre no epitélio respiratório de 
tabagistas habituais, nos quais as células epiteliais 
cilíndricas ciliadas normais da traqueia e dos 
brônquios frequentemente são substituídas por 
células epiteliais escamosas estratificadas. O 
epitélio escamoso estratificado resistente pode 
ser capaz de sobreviver aos produtos químicos 
nocivos na fumaça do cigarro que o epitélio 
especializado mais frágil não tolera. Embora o 
epitélio escamoso metaplásico apresente 
vantagens de sobrevivência, perdem-se 
importantes mecanismos de proteção, como a 
secreção de muco e a remoção ciliar da matéria 
particulada. A metaplasia epitelial é, portanto, 
uma “faca de dois gumes”. Como a vitamina A é 
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essencial para a diferenciação epitelial normal, sua 
deficiência também pode induzir metaplasia 
escamosa no epitélio respiratório.