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Alterações de crescimento e diferenciação celular -proliferação e diferenciação celulares são processos essenciais para os seres vivos; - multiplicação celular > responsável pela formação do conjunto de células que compõem os indivíduos, é indispensável durante o desenvolvimento normal dos organismos e necessária para repor as células que morrem após seu período de vida ou por processos patológicos; formação de tecidos que compõem os indivíduos; -diferenciação > se refere à especialização morfológica e funcional das células; permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado; - esses processos recebem influência de grande número de agentes internos e externos às células, não é surpresa que, com certa frequência, surjam transtornos nos mecanismos que os controlam. -No seu ciclo vital, as células encontram-se em duas fases ou períodos: 1. mitose , quando as células dividem o material nuclear (cariocinese) e fazem a citocinese; 2. interfase , período entre duas divisões celulares. - Como os períodos de S, G2 e M do ciclo celular consomem tempo mais ou menos constante, o que varia é a duração do período G1 -Algumas células ciclam continuamente (p. ex., epitélios de revestimento, medula óssea). Outras, após a fase M (mitose), deixam o ciclo, vão para o compartimento G0 e nele permanecem por período variado; se forem estimuladas, retornam ao ciclo na fase G1 (p. ex., hepatócitos). -Há também células que, uma vez formadas, abandonam o ciclo celular e passam a fazer parte do compartimento não replicativo (p. ex., neurônios, miocélulas cardíacas). -Em tecidos com renovação contínua (lábeis), encontram-se células em mitose, células nas fases G1, S e G2 e células que se diferenciam. -Em tecidos estáveis, as células se diferenciam e deixam o ciclo (fase G0), mantendo, no entanto, a capacidade de entrar em G1 se forem devidamente estimuladas (células quiescentes). ● População celular estável -mesmo número que morre é o mesmo número que são formadas; -mantida por meio da ação de fatores que controlam tanto a taxa de multiplicação (esta associada à diferenciação celular) como a de sobrevivência das células; -resulta do balanceamento entre o número de células originadas por mitose e o de perdas celulares, estas geralmente por apoptose; -Esses dois fenômenos dependem de sinais específicos que determinam quando as células devem dividir-se ou quando devem morrer, a fim de manter a população em níveis homeostáticos. -A interrupção do ciclo celular é iniciada pelo produto p53 do gene supressor do tumor multifuncional e dá tempo à célula de reparar os danos ao DNA; -em algumas situações algumas células irao se multiplicar e outras irão se diferenciar e especializar ex. epiderme crescendo e se diferenciando e morrendo de forma contínua. ● Ciclo Celular -Células lábeis • Células estáveis • Células permanente -proliferação celular resulta da ação coordenada de numerosos agentes estimuladores e inibidores da divisão celular > 1. produtos das próprias células 2. produtos de células vizinhas ou de células situadas a distância 3. componentes do microambiente extracelular -balanceamento preciso dessas forças opostas em diferentes momentos funcionais é que permite que a população celular se mantenha normal; -Controle do ciclo celular: 1. Sinais externos : fatores de crescimento – que são produzidos por diferentes células e têm a capacidade de estimular ou de inibir a multiplicação celular; Alguns atuam em células específicas; outros agem sobre vários tipos celulares; fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) – Produzido por plaquetas, macrófagos, endotélio, células musculares e algumas células tumorais; estimula a proliferação e a migração de células musculares lisas, fibroblastos e células gliais; exerce quimiotaxia para monócitos e fibroblastos e estimula a cicatrização de feridas; fator de crescimento epidérmico (EGF) – produzido por muitos tipos de células; É mitogênico para células epiteliais e mesenquimais; fator de crescimento de fibroblastos (FGF) – FGF ácido atua somente no sistema nervoso; o FGF básico é produzido em muitos órgãos e por macrófagos ativados. Como estimula a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais, é muito importante na angiogênese e na cicatrização; 2. Sinais do microambiente : contato; inibição por contato, por meio do qual uma célula cessa a divisão e o deslocamento ao entrar em contato com outras células ou com a matriz extracelular; envolve moléculas de adesão (caderinas, integrinas e superfamília de imunoglobulinas) e proteínas a elas associadas, algumas das quais são capazes de ativar rotas de modulação do citoesqueleto e outras ativadoras de genes de proliferação ou que induzem perda de diferenciação; - proliferação celular é induzida por: 1. ligação de um FC (fator de crescimento) ao seu receptor; 2. ativação do receptor do FC, que, por sua vez, ativa proteínas transdutoras de sinais; 3. ativação de fatores de transcrição que vão ao núcleo e ativam genes que codificam proteínas necessárias para a célula entrar em G1 e progredir no ciclo celular. - A regulação desse processo depende da expressão de vários genes; os principais são os que codificam FC, receptores de FC, proteínas envolvidas na cascata de eventos intracelulares desencadeados por estimulação dos receptores, fatores de transcrição e produtos que regulam a ativação destes, seu transporte para o núcleo e sua interação com o DNA. -Alterações nesse sistema regulatório resultam em distúrbios ora da proliferação, ora da diferenciação, ora das duas ao mesmo tempo; ● ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR - pode ser 4 tipos: 1. Alteração de volume celular (hipotrofia, hipertrofia) 2. Alteração da taxa de divisão celular (hipoplasia, hiperplasia) 3. Alteraçoes de diferenciação (metaplasia) 4. Alterações de crescimento e diferenciação celular (displasia, neoplasia) ★ Alterações do volume celular ➢ HIPOTROFIA (ATROFIA) - é a diminuião do volume da célula; a célula fica menor em tamanho; - Consiste em redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares resultando em diminuição do volumedas células e dos órgãos atingidos ; -gr. hypo = pouco ; -trophos = nutrição, metabolismo; -Diminuição no tamanho de uma célula, tecido ou órgão, após o crescimento normal ter sido atingido. –Embora possa causar a morte da célula, é uma alteração adaptativa reversível ; -pode ser 1. fisiológica - involução de tecidos ou órgãos, naturalmente; ex. ocorre na senilidade (velhice), quando todos os órgãos e sistemas do organismo reduzem as suas atividades metabólicas e o ritmo de proliferação celular diminui; cães e gatos idosos perdem volume celular principalmente muscular; Timo, Bursa de Fabricius, Veias e artérias umbilicais, Útero pós-parto, Mama pós-lactação . 2. patológica - decorre de fatores diversos, sendo os mais importantes: Desnutrição ou inanição – por Deficiência nutricional resulta em hipotrofia mais ou menos generalizada; animal fica com caquexia; importante diferenciar de doenças que também causam caquexia como a insuficiencia renal crônica e neoplasias malignas; nesse caso irá ter muita lipólise para conseguir energia e nas áreas onde ocorreu a lipólise irá ter um material gelatinoso parecido com edema gelatinoso chamando-se de hipotrofia gelatinosa das gorduras. em casos severos vamos ver o coração com pouca gordura no epicárdio ; Hormônios > Redução de certos hormônios leva a hipotrofia de células e órgãos-alvo; Principalmente Hipotireoidismo > Deficiência/diminuição dos hormônios somatotrófico (e do crescimento) ou tireoidianos causa hipotrofia generalizada; carência de hormônios que possuem alvos específicos leva a hipotrofia localizada (como de gônadas na deficiência de gonadotrofinas); Desnervação > atrofia neurogênica, hipotrofia muscular; Perda de estimulação nervosa resulta em hipotrofia muscular; O exemplo mais conhecido é a hipotrofia dos músculos dos membros inferiores na poliomielite; como não ta tendo contração muscular o próprio organismo induz a quebra/catabolização da actina e miosina para usos em outras finalidades; Causas: trauma (ex. lesao medular, lesão em nervo laringorrecorrente causando a síndrome do cavalo roncador), processos inflamatórios, infecciosos, cicatriciais ou neoplásicos . cão com músculo masseter extremamente hipotrofiado por lesão em nervos que inervavam este músculo responsável pela mastigação de alimentos; Por inatividade ou desuso (músculos esqueléticos imobilizados) > Ocorre em órgãos ou tecidos que ficam sem uso por algum tempo; ex. músculos esqueléticos quando são imobilizados por aparelhos ortopédicos ou ataduras; como hipotrofia é um processo reversível, após reiniciado o exercício a musculatura volta à sua conformação habitual; Por compressão > + importante; Decorre da pressão exercida por uma lesão expansiva, como tumores, líquidos, massa, abscesso, edema, cistos, aneurismas etc. sobre outros órgãos e tecidos adjacentes que comprime o parênquima adjacente causando hipotrofia; Ex.: hidrocefalia > acúmulo de liquor nos ventrículos laterais com hipotrofia do encéfalo com adelgaçamento da substância branca; liquor comprime a substancia branca causando hipotrofia por compressão ou hipotrofia compressiva; hidronefrose > nos rins; rins com pouco parenquima por conta de uma obstrução que causou interrupçao do fluxo urinário culminando no acúmulo de urina na pelve caausando compressao do parênquima renal; não se observa região medular ou ela fica adelgaçada; nesse caso geralmente é alteração crônica e a dor não é aguda; tumores, cistos Irrigação sanguínea deficiente (↓ fornecimento de O2 e nutrientes) > Diminuição do fornecimento de 02 e nutrientes causa hipotrofia do órgão correspondente; Muitas doenças obstrutivas das artérias renais, por exemplo, causam hipotrofia do rim; Ex.: hipotrofia hepática ; fígado com um lobo hepático diminuido de tamanho por conta da pouca irrigação; -Macroscopia: Órgãos duplos (sempre comparar), Órgãos com diminuição do peso e volume e podem apresentar membrana de revestimento enrugada ou sobrando na borda (se ta enrrugada é porque esse órgão era grande e sofreu diminuição) ; já na hipoplasia o órgão não cresceu por isso fica diminuído; ex. testículo com túnica enrrugada e outro testículo com a mesma túnica lisa; -Microscopia: células são menores; ➢ HIPERTROFIA - aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, o que resulta em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. -aumento de volume de células e órgãos afetados; -hyper = excesso, além, aumento - trophos = nutrição, metabolismo -É uma forma de adaptação das células e órgãos pela maior exigência de trabalho daí a célula aumenta o metabolismo aumentado o volume celular e tamanho. -ocorre por excesso de trabalho aí pra ceĺula se adaptar ela aumenta de volume; - ocorre em •Células estáveis e lábeis. -pode ser 1. fisiológica - ocorre em certos órgãos e em determinadas fases da vida como fenômenos programados ex. hipertrofia da musculatura uterina (lisa) durante a gestação - estrógeno, pitbull com sua musculatura abdominal mais forte volumosa; 2. patológica - não é programada e aparece em consequência de estímulos variados; as mais frequentes são: hipertrofia do miocárdio > + importante; Quando há sobrecarga do coração por obstáculo ao fluxo sanguíneo (resistência vascular periférica aumentada, estenose valvar) ou do volume de sangue (insuficiência valvar, shunt), a parede cardíaca sofre hipertrofia, às vezes pronunciada ; pode acontecer em qualquer uma da musculatura dos ventrículos e ocorre para por exemplo aumentar a força de contraçao e frequência cardíaca; coração laranja espessado (hipertrofia do miocárdio) hipertrofia da musculatura esquelética > Em atletas ou em indivíduos que trabalham em atividades que exigem grande esforço físico, os músculos esqueléticos das regiões submetidas a maior trabalho entram em hipertrofia, só que quando para de fazer musculação os músculos sofrem hipotrofia por desuso; Em algumas dessas condições, a hipertrofia muscular tende a ser generalizada, inclusive no coração, que tem de se adaptar às maiores exigências metabólicas; hipertrofia da musculatura lisa da parede de órgãos ocos > acontece com a musculatura da bexiga quando há obstrução urinária (p. ex., hiperplasiada próstata) ou com a parede intestinal em obstruções do tubo digestivo (p. ex., inflamações, neoplasias etc.); as vezes pode hipertrofriar tanto que pode obstruir o lúmen do órgão; esófago cortado que nem rodela (hipertrofia de musculatura lisa de órgao oco); hipertrofia de hepatócitos > Após estimulação por barbitúricos, há hipertrofia de hepatócitos por aumento do retículo endoplasmático liso; Tecidos e órgãos hipertróficos tornam-se aumentados de volume e de peso por causa do aumento volumétrico de suas células; A arquitetura básica do órgão mantém-se inalterada, mas aumenta o fluxo de sangue e de linfa; 3. Tipo especial: – Hipertrofia compensatória : órgão par aumenta de volume e assume função do homólogo alterado ou ausente; comum em casos de rins; órgão tenta compensar a funçao diminuída do órgão contra-lateral; rim aumentado de volume/tamanho e outro diminuído de volume dentro da cavidade abdominal com régua; -também um processo reversível; cessado o estímulo, a célula volta ao normal. -certo tempo após o parto, o útero readquire suas dimensões normais por apoptose de leiomiócitos proliferados e por retorno ao volume normal dos que se hipertrofiaram. - Se o estímulo para hipertrofia persistir, como na sobrecarga prolongada do miocárdio, as células hipertrofiadas sofrem apoptose e o órgão pode entrar em insuficiência; -Macroscopia : tecidos aumentados de volume e de peso por causa do aumento volumétrico de suas células; - arquitetura do órgão sem alterações. -Microscopia : aumento de volume das células. ★ Alterações da taxa de divisão celular ➢ HIPOPLASIA -diminuição da população celular de um tecido, de um órgão ou de parte do corpo. - é a diminuição (hipoplasia) da população celular ou ausência (aplasia) de um tecido ou de um órgão. -região afetada é menor e menos pesada que o normal, mas conserva o padrão arquitetural básico. -Causas: 1. Durante a embriogênese - pode ocorrer defeito na formação de um órgão ou de parte dele ( hipoplasia pulmonar, hipoplasia renal etc.). 2. Após o nascimento > hipoplasia aparece como resultado de diminuição do ritmo de renovação celular, aumento da taxa de destruição das células ou ambos os fenômenos; - pode ser: 1. fisiológica > involução do timo a partir da puberdade e de gônadas no climatério. Na senilidade, ao lado de hipotrofia também existe hipoplasia de órgãos, por aumento de apoptose; glândula mamária durante a gestação acontece aumento do volume e número de células, depois do parto ocorre hipoplasia e hipotrofia; 2. patológica > Entre as as de maior interesse são da medula óssea ( aplasia medular) provocadas por agentes tóxicos ou por infecções, fazendo com que ela não produza quantidade suficientes de células sanguíneas; Disso resultam as chamadas anemias aplásicas (mais corretamente, hipoplásicas), acompanhadas ou não de redução do número das demais células sanguíneas; essas toxinas também causam principalmente insuficiencia renal com acúmulo de substâncias que se tornam tóxicas; ex. 1 rim e 1 ureter faltando os dois restantes - aplasia de rim e ureter ; pulmão com 1 grande e outro pequeno sem pleura enrrugada - hipoplasia pulmonar; coraçao com pulmão diminuído - hipoplasia pulmonar ; aplasia de calota craniana - aplasia ; cachorro mal formado - aplasia; anencefalia - aplasia de encéfalo; ausencia de encéfalo; aplasia de cerebelo -cérebro sem cerebelo; imagem fígado com vesícula biliar pequena - hipoplasia de vesícula biliar ; Agenesia - aplasia de ânus; -podem ser reversíveis, salvo as decorrentes de anomalias congênitas. ➢ HIPERPLASIA -aumento do número de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da proliferação e/ou por retardo na apoptose (como ocorre no tecido linfoide); -hyper = excesso, além plasis = formação - É o aumento do número de células de um órgão ou tecido por aumento da proliferação, mas com diferenciação normal -órgão afetado fica aumentado de volume e de peso -Em órgãos com hiperplasia, ocorrem aumento na síntese de fatores de crescimento e de seus receptores, além de ativação de rotas intracelulares de estímuo a divisão celular. -Para haver hiperplasia são necessárias as mesmas condições já descritas para hipertrofia, como suprimento sanguíneo suficiente, integridade morfofuncional das células e inervação adequada. -células hiperplásicas não se multiplicam indefinidamente e, embora formem uma população nova que cresce no local estimulado, conservam os mecanismos de controle da divisão celular. -processo reversível, no sentido de que, se a causa for eliminada, a população celular volta ao nível normal > Essas propriedades são fundamentais para diferenciar hiperplasia de uma neoplasia; nesta, a proliferação celular é autônoma e independe da ação de um agente estimulador. -pode ser dividida: 1. fisiológica > principais tipos são hiperplasias compensadoras ou secundárias a estimulação hormonal , como ocorre no útero na gestação ou nas mamas na puberdade ou na lactação; ex. hiperplasia compensadora é a que acontece no rim após nefrectomia ou lesões graves do outro rim; Nesse caso, o rim apresenta hiperplasia e hipertrofia de suas células e sofre aumento de peso e de volume; como na hepatectomia parcial. Nesse modelo, algumas horas após remoção de parte do fígado, as células restantes entram em divisão, e em cerca de 2 semanas a população celular normal é restaurada. Na hiperplasia compensadora, geralmente coexiste hipertrofia celular; testículo após orquiectomia unilateral Hiperplasia fisiológica – Hormonal : útero na gestação e mama na lactação; – Compensatória : fígado após hepatectomia parcial; rim após nefrectomia ou lesão unilateral; testículo após orquiectomia unilateral. patológica > Algumas vezes, porém, surgem alterações no número e no arranjo das células neoformadas, resultando em hiperplasia patológica; Hiperplasia patológica • Reacional : tecido linfoide e conjuntivo-vascular na cicatrização; ocorre aumento do tecido linfoide por causa do antígenos; OBS: atentar para os casos de animais com 3 a 4 meses de vida porque são animais que receberam vacina e podem ter aumento de linfonodos por conta da vacina; • Hormonal : - Difusa: endométrio, cortical daadrenal, paratireoide. - Localizada: hiperplasia nodular . ex. piometra - hiperplasia endometrial cística; baço aumentado de tamanho por hiperplasia reacional; baço com nodulos - hiperplasia nodular; problema é se romper; *NÃO TEM HIPERPLASIA EM CÉLULAS PERMANENTES. OBS: piometra é uma doença mediada pela progesterona e se inicia durante o diestro sendo causada pela repetitiva exposição do endométrio à progesterona; progesterona > possui vários efeitos sobre o útero; Uma das ações fisiológicas é estimular a proliferação das glândulas endometriais, e a seqüela mais evidente desta proliferação é a hiperplasia endometrial cística; aumenta a atividade secretória das glândulas endometriais, resultando na produção e no acúmulo de grandes quantidades de fluidos dentro do útero; sua ação sobre o fechamento da cérvix e a inibição da atividade contrátil do miométrio impede a drenagem de fluido intra-uterino, favorecendo ainda mais as modificações estruturais do útero e contribuindo para o desenvolvimento da afecção; Estas alterações provocadas pela progesterona, tornam o útero mais susceptível à infecção bacteriana ; estrógenos > possuem várias ações sobre o útero, algumas das quais fisiologicamente antagonistas à ação da progesterona; responsável pelo aumento da vascularização, edema e crescimento do endométrio, útero e cérvix. Promove ainda relaxamento e dilatação da cérvix, aumento da intensidade de contração do miométrio, promovendo drenagem do conteúdo uterino; Possui um efeito bactericida sobre o útero uma vez que aumenta a taxa de migração de neutrófilos para dentro do lúmen uterino; Desta forma, os estrógenos liberados durante o estro provocam uma hiperplasia do endométrio com o surgimento de criptas. No entanto, favorecem ainda a formação de receptores endometriais de progesterona, hormônio responsável pela, além das funções supracitadas, atividade das glândulas uterinas permitindo a nutrição dos embriões até sua implantação. Como conseqüência desta ação conjunta dos dois hormônios, a parede do endométrio aumenta em até cinco vezes; Assim, a interação da progesterona com o estrógeno é responsável pelo desenvolvimento, progressão e severidade da piometra, sendo complicada com a migração secundária de bactérias via ascendente; O acúmulo de secreção constitui um excelente meio de cultura para o crescimento bacteriano que também é facilitado pela inibição da resposta leucocitária. sabe-se que a vagina de fêmeas caninas normais não constitui um ambiente estéril. Vários microorganismos aeróbicos que causam infecção uterina secundária estão presentes na microbiota normal da vagina de cadelas, sugerindo uma infecção ascendente. O principal agente etiológico isolado do conteúdo uterino na piometra é a Escherichia coli (90%), mas outros microorganismos aeróbicos podem ser isolados e descritos, em ordem decrescente de ocorrência: Streptococcus sp, Streptococcus canis, Staphylococcus sp, aureus e intermedius, Klebisiella sp, Proteus sp, Pseudomonas sp, Corynebacterium sp, Enterococcus sp, Pasteurella sp, Serratia sp, Haemophilus sp e Bacillus sp; acumulando exsudato purulento; ex, regeneração hiperplásica de hepatócitos que ocorre na cirrose hepática; Os exemplos mais conhecidos de hiperplasia patológica são de hiperplasia secundária a hiperestimulação hormonal > Quando existe hiperfunção da hipófise, por exemplo, todas as glândulas-alvo dos hormônios produzidos em excesso entram em hiperplasia. Certos casos de síndrome de Cushing (hiperplasia e hiperfunção da cortical da suprarrenal), em particular, são causados por adenomas ou hiperplasias funcionantes da adeno-hipófise. Do mesmo modo, produção excessiva de TSH provoca hiperplasia da tireoide; Em mulheres, aumento de estrógenos resulta em hiperplasia das mamas ou do endométrio, que é de grande interesse prático por aumentar o risco de desenvolvimento de câncer nesses órgãos; Hiperplasias inflamatórias > Em inflamações ocorrem normalmente regeneração de células epiteliais eventualmente destruídas e neoformação conjuntivovascular para reparar as perdas; em geral, há reprodução celular somente na quantidade necessária para recuperar a estrutura dos tecidos lesados. Em algumas inflamações crônicas, contudo, há liberação excessiva de fatores de crescimento e proliferação celular exagerada, ocorrendo hiperplasia do epitélio ou do tecido conjuntivo. Esse tipo de hiperplasia é encontrado em algumas inflamações da pele ou de mucosas, as quais podem resultar em lesões papilomatosas ou poliposas. Por se acompanharem de aumento da reprodução celular, muitas hiperplasias patológicas são consideradas lesões potencialmente neoplásicas, já que nelas o risco de surgir um tumor é maior do que em tecidos normais; -Macro : órgão aumentado de volume e de peso devido ao aumento do número de células. -Micro : aumento do número de células (células estáveis e/ou lábeis), consequência do aumento de mitoses; OBS: se for uma gata jovem e cresceu rápido a massa nas mamas geralmente é hiperplasia porque a neoplasia demora mais para crescer; O cisto é delimitado por uma cápsula fina contendo líquido geralmente transparente no seu interior e não tem proliferação celular; ★ Alterações da diferenciação celular ➢ METAPLASIA -mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem; -um tipo de epitélio transforma-se em outro tipo epitelial; um epitélio, porém, não se modifica em tecido mesenquimal. -resulta da inativação de alguns genes (cuja expressão define a diferenciação do tecido que sofre metaplasia) e desrepressão de outros (que condicionam o novo tipo de diferenciação). -Em alguns processos de reparo e regeneração, células epiteliais podem diferenciar-se em fibroblastos, processo chamado transdiferenciação; -É resultado de irritações persistentes - surgimento de um tecido mais resistente . -É uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos renováveis (epitélios e conjuntivos, nunca em músculo ou tecido nervoso). -sempre patológica; - tipos mais frequentes de metaplasia são: 1. METAPLASIA EPITELIAL (Metaplasia escamosa) → transformação de epitélio estratificado pavimentoso não ceratinizado em epitélio ceratinizado ; ocorre no epitélio da boca ou do esôfago em consequência de irritação prolongada; ex. metaplasia escamosa da traquéia em aves e suínos; gastrite crônica e cistite crônica pode fazer com que o tecido estratificado se torne queratinizado, amarelado e firme; metaplasia escamosa principalmente da traquéia; útero com metaplasia óssea 2. epitélio pseudoestratificado ciliado em epitélio estratificado pavimentoso, ceratinizado ou não. O exemplo clássico é metaplasia brônquica secundária a agressão persistente,cujo protótipo é o tabagismo; 3. epitélio mucossecretor em epitélio estratificado pavimentoso, com ou sem ceratinização. Aparece tipicamente no epitélio endocervical (mucíparo), que se transforma em epitélio escamoso do tipo ectocervical; 4. epitélio glandular seroso em epitélio mucíparo, como acontece na metaplasia intestinal da mucosa gástrica; 5. tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso ou ósseo; 6. tecido cartilaginoso em tecido ósseo. -processo adaptativo que surge em resposta a várias agressões, e, como regra geral, o tecido metaplásico é mais resistente a agressões. -agressões mecânicas repetidas, como as provocadas por próteses dentárias mal ajustadas no epitélio da gengiva ou da bochecha; -irritação por calor prolongado, como a causada no epitélio oral e do esôfago por alimentos quentes, ou a provocada no lábio pela haste de cachimbo; -irritação química persistente, cujo exemplo clássico é a ação do fumo sobre a mucosa respiratória; -inflamações crônicas, como nas mucosas brônquica e gástrica ou no colo uterino ★ Alterações do crescimento e da diferenciação celular ➢ NEOPLASIA -neo = novo plasis = formação; -câncer é neoplasia maligna - taxa de proliferação de cada tipo de célula é controlada com precisão por um sistema altamente integrado que permite replicação celular apenas dentro dos estreitos limites que mantêm a população normal em níveis homeostáticos. -replicação celular é atividade essencial para o organismo. No entanto, ela deve seguir o controle rígido imposto ao sistema, pois, se for feita para mais ou para menos, o equilíbrio se quebra. -toda neoplasia começa com mutação celular e isto torna o dna instável aumentando a chance de ocorrer mais mutações, tendo efeito cumulativo podendo piorar; -a benigna pode se tornar maligna; -proliferação celular descontrolada > pode acontecer em qualquer tecido, porém é mais comum nas células lábeis pois estao todo tempo se proliferando o que aumenta a chance de ter mutações; - Quanto mais avançado é o estado de diferenciação, mais baixa é a taxa de reprodução. Assim se entende que, em neoplasias, em geral ocorre, paralelamente ao aumento da proliferação, perda da diferenciação celular. -Como resultado de tudo isso, as células neoplásicas progressivamente sofrem perda de diferenciação e tornam-se atípicas. - “Proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, na qual as células reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência a alterações nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular ”. -Proliferação celular em condições normais é atividade complexa que depende da atuação coordenada de produtos de vários genes, os quais controlam o processo em resposta a estímulos internos e externos. -A célula neoplásica sofre alteração nos seus mecanismos regulatórios de multiplicação, adquire autonomia de crescimento e torna-se independente de estímulos fisiológicos tornam-se independentes dos fatores inibidores e estimuladores externos de crescimento e perdem sua suscetibilidade aos sinais apoptóticos. Isso resulta em desequilíbrio entre a produção e a perda celulares, e no aumento do tamanho do tumor. Essa independencia dos fatores de inibição faz com que essas células mutadas sobrevivam mais tornando-se velhas e as células originadas da divisão celular dessas células mutadas são células também mutadas que por meio da interfase adquirem as características de sobrevivencia e independencia dos mecanismos de controle do crescimento celular; -características de sobrevivência e independência dos mecanismos de controle de crescimento > são transmitidas às células descendentes; - lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, em consequência de alterações em genes e proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação das células. - Dos pontos de vista clínico, evolutivo e de comportamento, são divididas em duas grandes categorias: benignas e malignas . 1. benignas geralmente não são letais nem causam sérios transtornos para o hospedeiro; por isso mesmo, podem evoluir durante muito tempo e não colocam em risco a vida de seu portador. 2. malignas, ao contrário, em geral têm crescimento rápido, e muitas provocam perturbações homeostáticas graves que acabam levando o indivíduo à morte. -as características macro e microscópicas das neoplasias permitem que sejam separadas em benignas e malignas. -têm dois componentes: (1) células neoplásicas (parênquima}; (2) estroma conjuntivovascular. -ETIOLOGIA: A causa básica da neoplasia é uma mutação no DNA ➔ CARCINOGÊNESE -Estudo que correlaciona a etiologia e a patogênese das neoplasias... =ETIOPATOGENIA ou ETIOPATOGÊNESE; -neoplasias são resultados de agressões ambientais em indivíduo geneticamente suscetível; Agentes cancerígenos podem agir na síntese de DNA de uma célula causando mutação e desviando o metabolismo celular dessas células mutadas para proliferação celular de forma autonoma e independente dos fatores que controlam a proliferaçao celular de forma que as células descendentes possuem também essas características além de dna instável que faz com que aumente a chance de ocorrer mais mutações tendo efeito cumulativo formando a massa neoplásica. -Estudo da origem e evolução das neoplasias, levando-se em conta a relação entre a causa ( Agentes carcinógenos ou oncogênicos ), o efeito e o hospedeiro. -esses carcinógenos podem ser físicos, químicos e biológicos/infecciosos são agentes que vão causa uma mutação celular induzindo a transformação neoplásica nas células -as neoplasia são resultantes de alterações em grupos de genes associados com o crescimento e a diferenciação celular, sendo que o alvo é o DNA (genes); -ETAPAS DA CARCINOGÊNESE : ● Iniciação – o agente carcinógeno induz alterações genéticas permanentes nas células; ● Promoção – a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado; pode sofrer mutações cumulativas; ● Progressão – o clone transformado prolifera; a neoplasia cresce, surgem células com potencial metastático e ocorre metástase (células conseguem ter crescimento secundário em outros locais por via linfática ou sanguínea); clone continua crescendo se estabelecendo uma massa neoplásica; as neoplasias que fazem metástase possuem a enzima hialuronidase para conseguir invadirtecidos adjacentes; isso acontece quando a neoplasia é maligna; a neoplasia benigna nunca faz metástase; -agente carcinógeno age sobre uma célula normal causando uma mutação no DNA celular, essa célula mutada é estimulada a se proliferar e as células descendentes também tem o DNA mutado daí essas se multiplicam mais ainda podendo ocorrer mais mutaçoes (efeito cumulativo) que podem levar a malignidade e metástase; ➔ Fundamentos genéticos das neoplasias/mecanismo de carcinogênese -Determinadas sequências gênicas são essenciais para o crescimento e diferenciação celular. 1. Proto-oncogenes → oncogenes (ativo/promotores de crescimento) proto é a forma inativa do gene; então dessa forma eles não são lidos, nao são expressos, suas proteínas não são expressas; se ocorrer mutação nesses genes eles podem se tornar ativos/expressos (oncogenes) causando neoplasia; 2. Genes supressores de câncer/tumor (controlam proliferação celular: p53) sao ativos; então se ele ver alguma alteração no dna ele vai tentar concertar, porém quando sofrem mutaçoes se tornam inativos, dessa forma não há um controle efetivo da proliferação celular ocorrendo proliferação exacerbada levando a formação de uma neoplasia; 3. Genes reguladores da apoptose (Bax e Bcl-2) funcionam quando já tem mutação na célula, daí quando eles identificam que tem uma célula com DNA mutado eles induzem a apoptose dela por meio das enzimas bax e Bcl–2; se ocorrer mutação nesses genes não vai haver apoptose das células mutadas daí elas irão continuar se proliferando sofrendo mutações levando a formação da massa neoplásica; 4. Genes “guardiães” do genoma (reparo do DNA) inspeciona o DNA para ver se houve mutação, daí se tiver ele repara tirando a parte mutada e trocando por uma parte do DNA correta; se ocorrer mutação nesses genes vai aumentar a chance de ocorrer mutações cumulativas o que pode levar o desenvolvimento de uma neoplasia com células metastáticas; ➔ Nomendatura e dassificação das neoplasias -podem ser classificados de acordo com vários critérios: 1. pelo comportamento clínico (benignos ou malignos}; 2. pelo aspecto microscópico (critério histornorfológico/Histológico}; 3. pela origem da neoplasia (critério histogenético) - epitelial, mesenquimal e de células redondas; -sufixo -oma é empregado na denominação de qualquer neoplasia, benigna ou maligna; -a palavra carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; se for usada como sufixo, sempre indica malignidade (p. ex., adenocarcinoma}; -termo sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; usado como sufixo, indica tumor maligno de determinado tecido (p. ex., fibrossarcoma, lipossarcoma etc.}; - a palavra blastoma pode ser usada como sinônimo de neoplasia e, quando empregada corno sufixo, indica que o tumor reproduz estruturas com características embrionárias ( nefroblastoma, neuroblastoma etc.}. -Na forma mais usual de denominar um tumor, toma-se o nome da célula, do tecido ou do órgão reproduzido e acrescentam-se os sufixos -oma, -sarcoma ou -carcinoma : lipoma (tumor benigno que reproduz lipócitos}; hemangioma (tumor que reproduz vasos sanguíneos}; condrossarcoma (tumor maligno que forma cartilagem}; hepatoblastoma (tumor maligno que reproduz hepatócitos com características embrionárias}; adenoma (tumor benigno que reproduz glândulas}; adenocarcinoma (tumor maligno que forma glândulas). -nome de um tumor pode conter outros termos para indicar certas propriedades da lesão ou sua diferenciação: carcinoma epidermoide (o epitélio neoplásico produz ceratina, tendo portanto diferenciação semelhante à da epiderme}; adenocarcinoma cirroso (o estroma do tumor é muito desenvolvido e duro, dando consistência muito firme à lesão}. -Teratomas > São tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas (testículos ou ovários) e, menos frequentemente, em outras sedes, sobretudo em correspondência com a linha mediana do corpo; Como se originam de células pluripotentes, os teratomas são constituídos por tecidos derivados de mais de um folheto embrionário; Em teratomas benignos, há diferenciação de tecidos, que formam estruturas organoides variadas (pele e anexos, ossos, dentes, olho etc.), porém misturados desordenadamente; Em teratomas malignos, a diferenciação é limitada, encontrando-se apenas raros esboços organoides de permeio com as células que sofreram transformação maligna; -Exceções: • Linfoma e linfossarcoma • Melanocitoma (benigna) e Melanoma (maligno) • Mastocitoma > maligno; não tem benigno; • Leucemia > maligno; • Mieloma ou plasmocitoma > maligno; ➔ Efeitos das neoplasias sobre o organismo: -Dependem: - da localização ; ex. há neoplasias que sao histologicamente benignas mas que clinicamente apresentam comportamento maligno por conta do local onde se desenvolveu; exemplo é as neoplasias em encéfalos ou meninges dos animais que acabam causando hipotrofia por compressão do parênquima levando a sinais clínicos de neoplasias malignas, podendo o animal vir a óbito; - do tecido do qual é derivado ; ex. tecidos com células lábeis como a epiderme por estarem sempre se proliferando quando ocorre neoplasia com origem nessas células geralmente são neoplasias infiltrativas (principalmente o carcinoma espinocelular que é mais comum nos animais domésticos, exceto no cão que é mais comum o mastocitoma); - se benigno ou maligno . • Atrofia compressiva dos tecidos adjacentes; • Obstrução de órgãos tubulares; • Destruição de vasos sanguíneos e linfáticos; • Ulcerações, hemorragias, infecções generalizadas; • Endocrinopatias; • Caquexia. ➔ Características diferenciais entre neoplasias benignas e malignas maligna: invade e destroi o parenquima adjacente; muita proliferação celular - crescimento rápido; cresce indefinidamente, só para de crescer se tiver uma interrupção terapêutica; cresce até o momento que se infiltra em tecidos (metastases) levando ao óbito do animal; limites indefinidos/dificil delimitar porque o crescimento é infltrativo; benigna > só causa no máximo compressão do parênquima adjacente - expansiva e compressiva; proliferação celular devagar/taxa de multiplicação celular mais baixa que a da maligna - crescimento lento; limites sao nitidos; Porque existe necrose em neoplasia maligna ? a medida quea massa neoplásica vai crescendo vai necessitando de vasos sanguíneos - então o crescimento neoplásico estimula a angiogênese (formação de novos vasos); no caso da benigna os vasos formados irao suprir a massa neoplásica porém na maligna como a massa neoplásica cresce muito rápido/taxa de multiplicaçao celular é muito maior que a velocidade da angiogênese, dessa forma a angiogênese vai ser lenta e não vai conseguir acompanhar a proliferação celular, a consequência é que vai haver áreas sem irrigação sanguínea (principalmente no centro) onde as células dessas regiões vão morrer levando a áreas de necrose (morte celular - ulcerações); na neoplasia benigna as ulcerações e necrose sao pouco frequentes porque a angiogênese consegue acompanhar a proliferaçao celular pois esta é mais lenta, dessa forma consegue haver a irrigaçao de toda a massa neoplásica; metástases - embolo de células neoplásicas; Anemia/caquexia - são síndromes paraneoplásicas (consequencias indiretas do crescimento neoplásica, pois as células neoplásicas gastam muito mais nutrientes por conta do metabolismo alto e rápido, gasta principalmente ferro - animal desenvolve anemia ferropriva); a caquexia ocorre por conta do metabolismo celular dele estar mais desviado para a proliferação celular ele vai gastar mais nutrientes, proteínas e reservas de tecido adiposo e etc vão ser usadas para o crescimento neoplásico; quanto mais maligna maior a quantidade de vasos sanguíneos benigna > a célula neoplásica é parecida com a original; maligna > a célula neoplásica é muito diferente da original; ex. se tiver um animal com neoplasia benigna na tireóide e outro animal com uma neoplasia maligna na tireoide qual vai produzir hipertireoidismo ? a benigna já que as células neoplásicas sao parecidas com a original e produz as mesmas coisas que as células originais produzindo hormonio tireoidiano, sendo células especializadas; as malignas são mais desviadas para a proliferaçao celular, não possuindo especialização celular, entao ela só multiplica, por isso não produz as mesmas coisas que as células originais; -Tumores com + de 2mm são dependentes do desenvolvimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese). Características histológicas maligna tem maior números de nucléolos (normal é só 1); núcleo maior na neoplasia maligna e pouco citoplasma; maligna tem mitose atipica ou assimétrica; ocorre aumento de celularidade; pleomorfismo (pode apresentar diferentes formas - atipia celular; quantidade/volume do citoplasma é escasso com núcleo abundante; citoplasma é mais basofíilico por conta da alta quantidade de RNA; benigna tem mitoses típicas; quantidades de células geralmente dentro da normalidade; isomorfa (formas iguais); quantidade/volume do citoplasma é parecido com o da célula original; ➔ Etiologia 1. Agentes Físicos : Irradiações ionizantes - Raios ultravioletas (Sol) → exposições crônicas → excitação molecular (DNA) → mutação; principalmente em animais brancos que tem pouca melanina; - Raios X Mecanismo: alteração genética (gene p53); ativa vírus oncogênicos. ex. Carcinoma espinocelular e carcinoma de células basais: - áreas despigmentadas da pele de pálpebra, conjuntiva e vulva de vacas e de orelhas de gatos brancos. Hemangioma da pele de cães. 2. Agentes Químicos : ✓ Mecanismo: danos ao DNA - Aspergillus flavus → aflatoxina B1 → tumores hepáticos; - Pteridium aquilinum (Samambaia) → alcaloide ptaquilosídeo → tumores de bexiga e faringe em bovinos; - Spirocerca lupi → esôfago (cão) → fibrossarcoma e osteossarcoma; 3. Agentes Infecciosos : - Vírus • Retrovírus (leucose em felinos, bovinos, ovinos e aves); • Papilomavírus (Papilomatose em cães e bovinos); TVT: Implantação de células intactas (lambeduras ou mordidas): - genitália, - mucosas ocular e nasal, - tecido subcutâneo; 4. Fatores genéticos • Câncer de mama na mulher • Melanoma em equino tordilho • Mastocitoma e outras neoplasias em cão Boxer ➔ Propagação e disseminação das neoplasias: Metástase -(gr. metástatis = mudança de lugar, transferência) -É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas. -células neoplásicas invadem vasos sanguíneos ou vasos linfáticos, entao é quando um embolo de células neoplásicas atingem a corrente sanguínea ou vaso linfático e se prolifera em outro órgão; -Diferença fundamental: tumor benigno e maligno. -Três formas: 1. Implantação 2. Via linfática - por essa via as células neoplásicas vao para o linfonodo e do linfonodo pode ir para qualquer regiao do organismo; do linfonodo a linfa com células neoplásicas vao para o ducto torácico e desse ducto desembocam nas veias cavas, indo para o sangue; 3. Via hematógena
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