Antipsicóticos: Características e Mecanismos

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OBJETIVO GERAL:
- Conhecer os antipsicóticos frequentemente utilizados na clínica de acordo com suas
características farmacológicas.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
1. Listar as indicações clínicas dos antipsicóticos;
2. Conhecer os medicamentos de uso relevante;
3. Avaliar as características farmacocinéticas;
4. Diferenciar os mecanismos de ação e receptores envolvidos;
5. Entender os efeitos adversos.
Introdução
Os agentes antipsicóticos têm a capacidade de
reduzir os sintomas psicóticos em uma
variedade de condições clínicas, inclusive
esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão
psicótica, psicoses senis, várias psicoses
orgânicas e psicoses induzidas por
substâncias.
Os antipsicóticos são também chamados de
neurolépticos, por causarem retardo
psicomotor, tranquilização emocional e
indiferença afetiva (em outras palavras, pioram
os sintomas negativos).
Os antipsicóticos são divididos em típicos e
atípicos.
Os primeiros antipsicóticos típicos (como
haloperidol) geram efeitos extrapiramidais
(como tremores).
Já os que não geram tremores ou efeitos
extrapiramidais são antipsicóticos atípicos
(clozapina). São utilizados em múltiplas
doenças psiquiátricas, principalmente a
esquizofrenia.
Psicose
O termo “psicose” denota uma variedade de
transtornos mentais:
➔ Presença de delírios (crenças falsas);
➔ Vários tipos de alucinações, geralmente
auditivas ou visuais, porém algumas vezes
táteis ou olfativas;
➔ Desorganização manifesta do pensamento
no contexto de um sensório claro.
Hipóteses
Serotoninérgica
O bloqueio dos receptores 5-HT2A representa
um fator-chave no mecanismo de ação da
principal classe de agentes antipsicóticos
atípicos. Esses fármacos são agonistas inversos
do receptor 5-HT2A, isto é, bloqueiam a
atividade constitutiva desses receptores. Esses
receptores modulam a liberação de dopamina,
norepinefrina, glutamato, GABA e acetilcolina,
entre outros neurotransmissores, no córtex, na
região límbica e no estriado. A estimulação dos
receptores 5-HT2C proporciona um meio
adicional de modular a atividade
dopaminérgica cortical e límbica.
Dopaminérgica
Várias evidências sugerem que a atividade
dopaminérgica límbica excessiva desempenha
uma função na psicose:
➔ Muitos fármacos antipsicóticos bloqueiam
acentuadamente os receptores D2
pós-sinápticos no sistema nervoso central
(SNC), sobretudo no sistema mesolímbico e
no estriatal-frontal, o que inclui agonistas
parciais da dopamina, como o aripiprazol e
o bifeprunox;
➔ Os fármacos que aumentam a atividade
dopaminérgica, como a levodopa, as
anfetaminas e a bromocriptina e
apomorfina, agravam a esquizofrenia ou
produzem psicose de novo em alguns
pacientes.
O fato de que vários dos fármacos
antipsicóticos atípicos exercem muito menos
efeito sobre os receptores D2, embora ainda
sejam efetivos na esquizofrenia, redirecionou a
atenção para a atuação dos demais receptores
de dopamina e de outros receptores. Os
receptores de serotonina – em particular o
subtipo de receptor 5-HT2A – podem mediar os
efeitos sinérgicos ou proteger contra as
consequências extrapiramidais do
antagonismo de D2.
Tipos químicos
Diversas estruturas químicas foram associadas
a propriedades antipsicóticas.
Agentes de 1ª geração - TÍPICOS
◆ Clorpromazina
◆ Levomepromazina
https://www.sanarmed.com/cid-esquizofrenia-pospsq
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
◆ Haloperidol
Agentes de 2ª geração - ATÍPICOS
◆ Olanzapina
◆ Quetiapina
◆ Risperidona
◆ Clozapina
◆ Aripiprazol
Farmacocinética
➔ Absorção rápida.
➔ Metabolismo de primeira passagem
significativo (doses orais de clorpromazina
e tioridazina apresentam uma
disponibilidade sistêmica de 25 a 35%, ao
passo que o haloperidol, cujo metabolismo
de primeira passagem é menor, apresenta
uma disponibilidade sistêmica média de
cerca de 65%).
➔ Altamente lipossolúveis.
➔ Ligação de 92 a 99% às proteínas
plasmáticas.
➔ Grande volume de distribuição.
Mecanismo de ação
Típicos
Bloqueio dos receptores D2 da dopamina.
Sabe-se que os
sintomas positivos da
esquizofrenia são
gerados por um
aumento da atividade
dopaminérgica na via
mesolímbica, devido a
maior ligação do
neurotransmissor
dopamina aos seus
receptores D2. Todos
os antipsicóticos
agem em D2, a
maioria deles
bloqueando sua
ação.
Atípicos
Apresentam um mecanismo de ação diferente
dos antipsicóticos típicos: atuam bloqueando o
receptor da serotonina (receptor 5HT2A). Isso
proporciona o aumento da dopamina, que vai
competir em outras áreas com os antagonistas
dos receptores D2, o que pode proporcionar
redução dos efeitos colaterais. Então, existem 2
formas de redução dos efeitos colaterais:
aumentar a dopamina para competir com os
bloqueadores, ou bloquear os receptores M1
(fenegan). Além de bloquearem o receptor
5HT2A, também fazem um bloqueio parcial de
D2 e agonismo parcial 5HT1A.
Diferenças entre os fármacos psicóticos
Embora todos os fármacos antipsicóticos
efetivos bloqueiem os receptores D2, o grau
desse bloqueio em relação a outras ações nos
receptores varia de modo considerável entre os
fármacos.
Por conseguinte, a maioria dos agentes
antipsicóticos atípicos e alguns típicos são,
pelo menos, tão potentes na inibição dos
receptores 5-HT2 quanto na inibição dos
receptores D2. O mais recente deles, o
aripiprazol, parece ser um agonista parcial dos
receptores D2.
Sistemas dopaminérgicos
Alguns sistemas ou vias dopaminérgicas são
importantes para a compreensão da
esquizofrenia e do mecanismo de ação dos
fármacos antipsicóticos.
A via mesolímbica-mesocortical é aquela mais
estreitamente relacionada com o
comportamento e com a psicose – se projeta
dos corpos celulares no tegmento ventral em
feixes distintos de axônios até o sistema límbico
e o neocórtex.
A via nigroestriatal consiste em neurônios que
se projetam da substância negra para o
estriado dorsal, que inclui o caudado e o
putame; essa via está envolvida na
coordenação do movimento voluntário. O
bloqueio dos receptores D2 na via
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
nigroestriatal é responsável pelos efeitos
extra-piramidais (EEP).
O sistema tuberoinfundibular surge nos
núcleos arqueados e neurônios
periventriculares e libera dopamina na
circulação portal hipofisária. A dopamina
liberada por esses hormônios inibe
fisiologicamente a secreção de prolactina pela
adeno-hipófise.
Efeitos adversos
➔ Sonolência
➔ Inquietação
➔ Acatisia
➔ Síndrome de Parkinson Típica
➔ Elevação da prolactina
◆ Exceto aripripazol
◆ Olanzapina, quetiapina - elevação
mínimas da prolactina
➔ Ganho de peso
➔ Secura da boca e olhos
➔ Constipação
Olanzapina, quetiapina, aripiprazol
➔ Antagonismo diminuído aos receptores D2
➔ Riscos reduzidos de disfunção do sistema
extrapiramidal
➔ Aumento de peso e aumento de lipídeos
Associação de fármacos
O uso de combinações é disseminado e
consiste em uma prática sustentada por dados
experimentais emergentes.
Os antidepressivos tricíclicos ou, com mais
frequência, os inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (ISRS) são usados
comumente com agentes antipsicóticos para
sintomas de depressão que complicam a
esquizofrenia.
Os benzodiazepínicos podem ser úteis para
pacientes com sintomas de ansiedade ou
insônia não controlados por antipsicóticos.