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DOPAMINA E VIAS DOPAMINÉRGICAS DOPAMINA A dopamina é particularmente importante para a neurofarmacologia, porque está envolvida em várias alterações comuns da função cerebral, notadamente a doença de Parkinson, a esquizofrenia e o distúrbio do déficit de atenção, bem como na dependência de fármacos e em certas alterações endócrinas. Ela é formada a partir da tirosina e degradada pela MAO e COMT. A dopamina é mais abundante no corpus striatum (corpo estriado), uma parte do sistema motor extrapiramidal envolvida na coordenação dos movimentos, e elevadas concentrações também ocorrem em certas partes do córtex frontal, do sistema límbico e do hipotálamo (onde sua liberação no suprimento sanguíneo hipofisário inibe a secreção de prolactina) RECEPTORES Existem cinco tipos de receptores dopaminérgicos. Os receptores D5 e D1 estão relacionados a estimulação da adenilato ciclase, e os receptores D2, D3 e D4 estão relacionados à inibição da adenilato ciclase Os receptores D1 são os mais abundantes e os mais generalizados nas áreas que recebem inervação dopaminérgica, principalmente no córtex frontal, sendo mais associados ao comportamento Os receptores D2 são encontrados não somente nos neurônios dopaminérgicos (corpos celulares, dendritos e terminações nervosas), onde funcionam como autorreceptores inibitórios, mas também nos neurônios não dopaminérgicos. Os receptores pré-sinápticos D2 atuam como autorreceptores nos neurônios dopaminérgicos, por exemplo, aqueles no estriado e no sistema límbico, onde eles agem para inibir a síntese e a liberação de dopamina. Os antagonistas da dopamina, bloqueando esses receptores, aumentam a síntese e a liberação de dopamina e causam acúmulo de metabólitos da dopamina nessas partes do cérebro. Eles também causam aumento na taxa de disparos dos neurônios dopaminérgicos, provavelmente pelo bloqueio de retroalimentação no nível somatodendrítico, pela dopamina liberada localmente. As principais ações da dopamina no SNC são mediadas por receptores D2. FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS A inibição dos receptores D2 causa melhora em quadros de esquizofrenia. Esta pode ser revertida, por exemplo, pelo Haloperidol (Haldol) Os receptores D3 ocorrem no sistema límbico, porém não no estriado. O receptor D4 é expressado de maneira muito mais fraca, principalmente no córtex e no sistema límbico. VIAS DOPAMINÉRGICAS VIA NIGROESTRIADA Responde por cerca de 75% da dopamina no cérebro e consiste, em grande parte, em corpos celulares na substância negra, cujos axônios terminam no corpo estriado. Deste, saem neurônios que seguem ao córtex motor. Assim, a dopamina tem uma modulação na via motora, onde inibe o processo contrátil, de forma que sua baixa leva ao tônus e, possivelmente, à paralisia rígida A síndrome de Parkinson está relacionada a uma deficiência de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal. VIA MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL São relacionadas ao comportamento, ao prazer e à recompensa, associada à ansiedade e ao desejo de repetir o estímulo que a causou. Ambas partem do mesmo neurônio, porém se dividem, de forma que a via mesocortical siga ao córtex frontal e a mesolímbica ao sistema límbico. Aquela é mais associada ao bem- estar, e esta, à recompensa SISTEMA TÚBERO-HIPOFISÁRIO É um grupo de neurônios curtos que se dirigem da parte ventral do hipotálamo para a eminência mediana e para a hipófise, cujas secreções ele regula. A dopamina modula, ao agir em receptores D2, a secreção hipotalâmica do hormônio do crescimento, o estimulando, e da prolactina, a inibindo. OBS: Muitos fármacos antipsicóticos, pelo bloqueio dos receptores D2 , aumentam a secreção de prolactina e podem causar o desenvolvimento das mamas e lactação, até mesmo no sexo masculino TRANSTORNOS PSICÓTICOS INTRODUÇÃO As doenças psicóticas incluem vários distúrbios, mas o termo “fármacos antipsicóticos”, refere-se convencionalmente aos usados para tratar esquizofrenia, uma das formas mais comuns e debilitantes de doença mental. Esses mesmos fármacos também são usados para tratar a mania e outros distúrbios comportamentais agudos Farmacologicamente, a maioria é antagonista dos receptores de dopamina, embora muitos deles também atuem em outros alvos, particularmente nos receptores de 5- hidroxitriptamina (5-HT), os quais podem contribuir para a sua eficácia clínica ESQUIZOFRENIA É uma doença mental cíclica, é uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica porque afeta pessoas jovens, é frequentemente crônica e, em geral, altamente incapacitante. Existe um fator hereditário importante na sua etiologia, e evidência sugestiva de um distúrbio fundamentalmente biológico O paciente esquizofrênico possui momentos com sintomas positivos, e outros com sintomas negativos SINTOMAS POSITIVOS I: Transtornos psicóticos eventuais ou frequentes II: Delírios, Alucinações e Agitação psicomotora III: Catatonia (atividade motora sem intenção) IV: Comportamento anormal (esteriotipado, agressividade, desorientação) V: Conclusões irracionais, pensamento desorganizado VI: Paranóia VII: Agressividade e Medo OBS: Em pessoas jovens, os sintomas positivos são predominantes OBS: A esquizofrenia é a principal causa de demência em pacientes jovens SINTOMAS NEGATIVOS I: Retraimento social II: Perda de interesse por atividades diárias e rotineiras III: Anedonias Incapacidade de sentir prazer OBS: Em pessoas idosas, os sintomas negativos são predominantes COGNIÇÃO I: Déficits na função cognitiva (p. ex., atenção, memória). Adicionalmente, estão com frequência presentes ansiedade, culpabilidade, depressão e autopenalização, conduzindo a tentativas de suicídio que chegam a 50% dos casos, cerca de 10% dos quais com sucesso BASES NEUROANATÔMICAS E NEUROQUÍMICAS DE ESQUIZOFRENIA Os diferentes sintomas de esquizofrenia parecem resultar de anomalias em diferentes circuitos neuronais. Alterações de hiper- reatividade na via mesolímbica estão associadas a sintomas positivos, enquanto os sintomas negativos estão associados a atividade diminuída da via mesocortical Outras vias dopaminérgicas no cérebro (p. ex., nigroestriada e tuberoinfundibular) parecem funcionar normalmente na esquizofrenia. Teoria Dopaminérgica A anfetamina libera dopamina no cérebro e pode produzir, no homem, uma síndrome comportamental indistinguível de um episódio agudo de esquizofrenia. As alucinações também são um efeito adverso de levodopa e agonistas dopaminérgicos usados na doença de Parkinson. Nos animais, a liberação de dopamina causa um padrão específico de comportamento estereotipado que se assemelha aos comportamentos repetitivos algumas vezes observados nos pacientes esquizofrênicos. Agonistas potentes dos receptores D2, tais como a bromocriptina, produzem efeitos similares nos animais, e esses fármacos, tal como a anfetamina, exacerbam os sintomas de pacientes esquizofrênicos. Além disso, antagonistas dopaminérgicos e fármacos que bloqueiam o armazenamento de dopamina neuronal (p. ex., reserpina) são efetivos no controle dos sintomas positivos da esquizofrenia, e na prevenção das alterações comportamentais induzidas pela anfetamina OBS: Necessária inibição de pelo menos 80% dos receptores D2 no sistema mesolímbico-mesocortical OBS: A doença não é somente de origem genética e nem somente de origem ambiental, mas sim de ambas PSICOSE X ESQUIZOFRENIA PSICOSE Estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade. Alucinações, ilusões, delírios e transtornos do pensamento formal. A pessoa, quando em surto, reage contra este. Ela é um dos sintomas da esquizofrenia ESQUIZOFRENIA Apresenta sintomas positivos: delírios,alucinações, paranóia, distúrbios do pensamento, e sintomas negativos: isolamento social e diminuição das respostas emocionais. OBS: O paciente pode ter um surto psicótico mesmo não sendo esquizofrênico, mas pode, também, ser. ANTIPSICÓTICOS Mais de 40 diferentes fármacos antipsicóticos estão disponíveis para uso clínico. Estes têm sido divididos em dois grupos: os fármacos que foram desenvolvidos originalmente, frequentemente referidos como antipsicóticos de primeira geração, antipsicóticos típicos ou convencionais, e os agentes desenvolvidos mais recentemente, que são chamados antipsicóticos de segunda geração, ou atípicos. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (1 GERAÇÃO) São raramente utilizados atualmente em pacientes que não respondem bem à terapia tradicional Eles não interferem nos sintomas negativos da esquizofrenia; apenas nos positivos NEUROLÉPTICOS TRICÍCLICOS (Fenotiazina e Tioxanteno): Clorpromazina, Fulfenazina, Levopromazina, Perazina, Promazina, Thioridazina e Triflupromazina (sedativos → indicado em casos de agitação psicomotora). BUTIROFENONA Haloperidol e Espiperona (incisivos → principal efeito remoção de delírios e alucinações e tem menor capacidade de sedação) ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (2 GERAÇÃO) Possuem significativamente menos efeitos colaterais, como discinesia, tremores, rigidez, anedonia (podem, até, melhorar os sintomas negativos da esquizofrenia) e sedação Podem induzir a aumento de peso, já que a serotonina está envolvida com apetite pelo receptor 5HT2A DIBENZEPINAS A esse grupo, pertencem os novos neurolépticos tricíclicos, sendo eles Clozapina, Olanzapina, Quetiapina e Zotepina. DERIVADOS DO BENZISOXASOL Risperidona e Ziprasidona PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS RECEPTORES DE DOPAMINA Há cinco subtipos agrupados em duas classes funcionais: o tipo D1 , compreendendo D1 e D5 , e o tipo D2 , compreendendo D2 , D3 e D4 . Os fármacos antipsicóticos devem os seus efeitos terapêuticos principalmente ao bloqueio dos receptores D2. Os efeitos antipsicóticos necessitam de um bloqueio de cerca de 80% dos receptores D2.. Os compostos da primeira geração mostram alguma preferência sobre os receptores D2 relativamente aos D1, enquanto alguns dos agentes mais recentes (p. ex., sulpirida, amisulprida, remoxiprida) são altamente seletivos pelos receptores D2 Acredita-se que seja o antagonismo dos receptores D2 (naturalmente inibitórios) na via mesolímbica que alivia os sintomas positivos da esquizofrenia. Infelizmente, os fármacos antipsicóticos sistemicamente administrados não distinguem entre os receptores D2 em regiões cerebrais distintas e, receptores D2 em outras vias cerebrais também serão bloqueados. OBS: A ação final de melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia é dependente da configuração do sistema. Assim, isso é possível de ocorrer, já que, apesar destes fármacos inibirem o receptor inibitório, não significa que o efeito geral será a maior estimulação da área pelos neurônios dopaminérgicos. Estes medicamentos são moduladores de neurônios que podem ser excitatórios ou inibitórios Deste modo, os fármacos antipsicóticos produzem efeitos motores adversos (bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriada), aumentam a produção de prolactina (bloqueio dos receptores D2 na via tuberoinfundibular), reduzem o prazer (bloqueio dos receptores D2 no componente de recompensa na via mesolímbica) e talvez até piorem os sintomas negativos da esquizofrenia, cuja causa sugestiva é a menor liberação de dopamina no córtex frontal (bloqueio dos receptores D2 no córtex pré-frontal, embora estes estejam apenas expressos em uma densidade pequena; os receptores D1 estando em uma maior abundância). Enquanto todos os fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 e devem, portanto, em teoria, induzir todos esses efeitos adversos, alguns têm atividade farmacológica adicional (p. ex., antagonismo do receptor mACh e antagonismo do receptor 5-HT2A) que, em graus variados, melhoram os efeitos adversos. O antagonismo 5-HT2A, realizado pelos fármacos atípicos, além do bloqueio de D2, também pode ajudar a aliviar os sintomas negativos e o compromisso cognitivo da esquizofrenia RECEPTORES DE 5- HIDROXITRIPTAMINA A manipulação farmacológica da atividade dos receptores 5-HT, combinada com antagonismo dos receptores D2, tem resultado em novos fármacos com perfis terapêuticos melhorados. Há uma infinidade de receptores 5-HT, com distintas funções no corpo. É o receptor 5-HT2A e, em um menor grau, o 5-HT1A , que são importantes no tratamento da esquizofrenia. Os receptores 5-HT2A são receptores acoplados à proteina Gi /Go e a sua ativação produz inibição neuronal da via dopaminérgica correspondente (através de uma diminuição da excitabilidade neuronal no soma e liberação diminuída de transmissores nas terminações nervosas). Assim, esta via é modulada negativamente pela serotonina Dessa forma, na via nigroestriada, os receptores 5-HT2A controlam a liberação de dopamina. Fármacos com propriedades antagonistas de 5- HT2A (p. ex., olanzapina e risperidona) aumentam a liberação de dopamina no estriado pela redução do efeito inibitório de 5-HT. Isso reduzirá os efeitos adversos extrapiramidais. (contrapõe o efeito de cinesia). Em contraste, na via mesolímbica, pensa- se que os efeitos combinados de antagonistas D2 e 5-HT2A neutralizariam o aumento da função de dopamina que origina os sintomas positivos da esquizofrenia. Mais ainda, ao aumentar a liberação de dopamina e glutamato no circuito mesocortical, o antagonismo dos receptores 5-HT2A poderá melhorar os sintomas negativos da esquizofrenia. Isso é possibilitado pelos fármacos atípicos RECEPTORES DE ACETILCOLINA MUSCARÍNICOS Pensa-se que as terminações nervosas dopaminérgicas no estriado inervam interneurônios colinérgicos que expressam receptores inibitórios D2. Foi sugerido que há, normalmente, um equilíbrio entre a ativação dos receptores D2 e a ativação dos receptores muscarínicos. Os fármacos atípicos bloqueiam os receptores muscarínicos M3, o que diminui a inibição sob a dopamina no estriado, de forma a aumentar a atividade na via nigroestriada e a diminuir os sintomas parkinsonianos EFEITOS ADVERSOS DISTÚRBIOS EXTRAPIRAMIDAIS MOTORES Os fármacos antipsicóticos produzem duas espécies principais de distúrbios motores em seres humanos: distonia aguda e discinesias tardias, coletivamente chamadas efeitos adversos extrapiramidais. Todos eles resultam direta ou indiretamente do bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriada. Os efeitos adversos extrapiramidais constituem uma das principais desvantagens dos fármacos antipsicóticos de primeira geração. Distonias Agudas As distonias agudas são movimentos involuntários (inquietação, espasmos musculares, protusão da língua, desvio fixo do olhar para cima, espasmos dos músculos do pescoço), frequentemente acompanhados por sintomas da doença de Parkinson. Ocorrem comumente nas primeiras semanas, frequentemente decrescendo com o tempo, e são reversíveis ao se parar o tratamento com o fármaco. O momento é consistente com o bloqueio da via dopaminérgica nigroestriatal. O bloqueio concomitante de receptores muscarínicos e receptores 5-HT2A mitiga os efeitos motores dos antagonistas dos receptores de dopamina (anteriormente). Discinesias Tardias As discinesias tardias desenvolvem-se após meses ou anos (daí “tardias”) em 20-40% de pacientes tratados com fármacos antipsicóticos de primeira geração, e é um dos principais problemas da terapêutica antipsicótica. A síndrome consiste em movimentos involuntários, frequentemente da face e língua, mas também do tronco e membros, que podem ser muito incapacitantes.Pode-se ter paralisia tônica, sinais de parkinsonismo (tremor, marcha arrastada e rigidez) e dificuldade de executar movimentos. O paciente não responde a antiparkisonianos A principal teoria que a fundamenta é que, com o bloqueio do receptor de dopamina no estriado, o organismo tenta compensar o efeito da distonia aguda liberando mais dopamina neste local. Este excesso de atividade dopaminérgica da via nigroestriatal pode levar a um efeito neurodegenerativo focal desta EFEITOS ENDÓCRINOS A dopamina, liberada na eminência mediana por neurônios da via tuberoipofisária, atua fisiologicamente via receptores D2 para inibir a secreção de prolactina. Bloqueando os receptores D2 pelos fármacos antipsicóticos pode, portanto, aumentar a concentração plasmática de prolactina (Fig. 46.2), inchaço da mama, dor e lactação (conhecida como “galactorreia”), que ocorre tanto no homem quanto na mulher. Foram também descritas outras alterações endócrinas menos pronunciadas, incluindo uma diminuição da secreção do hormônio de crescimento, mas esta, ao contrário da resposta da prolactina, acredita-se ser relativamente pouco importante clinicamente. OUTROS EFEITOS ADVERSOS A maioria dos fármacos antipsicóticos bloqueia uma variedade de receptores, particularmente os receptores de acetilcolina (muscarínicos), histamina (H1 ), noradrenalina (α) e 5-HT. Isso dá lugar a uma grande variedade de efeitos adversos. Eles podem produzir disfunção sexual – diminuição da libido e da excitação, assim como dificuldades de ereção e ejaculação no homem – através do bloqueio dos receptores de dopamina, muscarínicos e α1. Com muitos fármacos antipsicóticos ocorrem sonolência e sedação, que tendem a diminuir com o uso continuado. A atividade anti-histamínica (H1) é uma propriedade de alguns antipsicóticos fenotiazínicos (p. ex., clorpromazina e metotrimeprazina) e contribui para as suas propriedades sedativas e antieméticas, mas não para a sua ação antipsicótica. Apesar de o bloqueio dos receptores muscarínicos produzir uma variedade de efeitos periféricos, visão desfocada e aumento da pressão intraocular, secura da boca e olhos, constipação e retenção urinária pode, no entanto, ser benéfico em relação aos efeitos adversos extrapiramidais. O bloqueio dos adrenorreceptores α causa hipotensão ortostática, mas não parece ser importante para a sua ação antipsicótica. Ganho de peso é um efeito adverso comum e incômodo. Um risco aumentado de diabetes e doença cardiovascular ocorre com vários fármacos antipsicóticos de segunda geração. Esses efeitos estão provavelmente relacionados com as suas ações antagonistas nos receptores H1, 5-HT e muscarínicos. Também, causam anedonia, que é a incapacidadede sentir prazer nas atividades cotidianas. Isso é relacionado à inibição da dopamina no sistema límbico. Os efeitos motores (extra- piramidais) são observados, ainda, como efeitos colaterais, dada a inibição dos receptores da dopamina na via nigroestriatal, onde causa discinesia, que é a alteração de movimento causada pela rigidez (paralisia tônica). Este quadro é similar ao que ocorre no Parkinson OBS: Os efeitos dos antipsicóticos típicos demoram algumas semanas de uso contínuo para se manifestarem na totalidade. As capacidades intelectuais do doente mantêm-se, mesmo com a administração continuada
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