Fundamentos de Imunologia de Roitt - 12 Ed. - Exportado

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Membrana basal glomerular (MBG) 
Com a doença renal imune, os modelos experimentais pre-
cederam à demonstração das lesões correspondentes da 
doença humana. A injeção das preparações de MBG (com 
reatividade cruzada) heteróloga combinadas com adjuvante 
de Freund completo causa glomerulonefrite nos carneiros e 
em outros animais de laboratório. Os anticorpos contra a 
MBG podem ser demarcados pela coloração imunofluores-
cente com anti-IgG nas biopsias dos animais com nefrite. 
Esses anticorpos são, em grande parte ou totalmente, absor-
vidos pelos rins in vivo e podem transferir passivamente a 
doença a outro animal da mesma espécie. 
Uma condição praticamente idêntica ocorre nos seres 
humanos com determinados tipos de glomerulonefrite, prin-
cipalmente a que está associada às hemorragias pulmonares 
(síndrome de Goodpasture). As biopsias renais desses 
pacientes demonstram deposição linear de IgG e C3 ao longo 
da membrana basal dos capilares glomerulares (veja a 
Figura 15.18a). Lerner e colaboradores realizaram eluição do 
anticorpo anti-MBG retirado de um rim afetado e injeta-
ram-no no sagui. O anticorpo fixou-se rapidamente à MBG 
~ 
do animal receptor e produziu nefrite fatal. E difícil evitar a 
conclusão de que a lesão observada nos seres humanos fosse 
resultado direto do ataque da MBG por esses anticorpos 
fixadores de complemento. As alterações pulmonares associa-
das à síndrome de Goodpasture são atribuídas à reatividade 
cruzada com alguns dos anticorpos anti-MBG. 
Coração 
O lúpus eritematoso neonatal é a causa mais comum de 
bloqueio cardíaco completo congênito. Quase todos os 
casos foram associados aos títulos maternos altos de anti-La/ 
SS-B ou anti-Ro/SS-A. O coração da mãe não é afetado. A 
descoberta fundamental foi que o anti-Ro ligava-se aos tecidos 
cardíacos do recém-nascido e alterava o potencial de ação 
transmembrana por inibição da repolarização. A IgG anti-Ro 
entra na circulação fetal por transferência transplacentária, 
mas ainda que os corações das mães e dos fetos fiquem expos-
tos ao autoanticorpo, apenas estes últimos são afetados. O 
anti-La também se liga aos corações dos fetos afetados e reage 
contra a laminina da membrana basal. 
Efeitos patogênicos dos complexos 
, 
com autoant1genos 
Lúpus eritematoso sistêmico 
Quando são produzidos autoanticorpos contra componentes 
solúveis aos quais eles têm acesso contínuo, há formação de 
complexos que podem desencadear reações de hipersensibili-
dade do tipo Ili, principalmente quando as anormalidades 
dos primeiros componentes da via clássica do complemento 
impedem sua eliminação eficaz. Desse modo, embora a defi-
ciência homozigota de complemento seja uma causa rara de 
LES - o arquétipo das doenças causadas por imunocomple-
Capítulo 18 1 Doenças Autoimunes 513 
xos - esta condição é o genótipo mais potente de suscetibi-
lidade à doença identificado até hoje; mais de 80o/o dos 
pacientes com deficiência homozigota de Clq e C4 têm LES. 
Até 50% dos pacientes têm autoanticorpos contra a parte 
colagenosa do c 1 q, mas na verdade há grande variedade de 
autoantígenos diferentes no lúpus (Tabela 18.2), alguns dos 
quais são componentes do nucleossoma (Figura 18.lb) - o 
mais característico é o DNA de dupla hélice (dsDNA). O 
anti-dsDNA encontra-se em grandes quantidades nas crioglo-
bulinas e nos eluatos ácidos dos tecidos renais dos pacientes 
com nefrite lúpica, onde pode ser detectado (nos complexos 
contendo complemento) por coloração imunofluorescente 
das biopsias renais dos pacientes com indícios de disfunção 
renal. O padrão de coloração com anti-IgG ou anti-C3 fluo-
rescente é puntiforme ou "granular", conforme descrito (veja 
a Figura 15.18b); isto contrasta acentuadamente com o 
padrão linear causado pelos anticorpos anti-MBG da sín-
drome de Goodpasture (Figura 15.18a). Os complexos 
aumentam de tamanho e formam agregados visíveis à micros-
copia eletrônica como grumos amorfos nos dois lados da 
MBG (Figura 18.18). Durante a fase ativa da doença, os 
níveis séricos do complemento diminuem à medida que os 
componentes são requisitados pelos agregados imunes dos 
rins e da circulação. Como o próprio nome da doença indica 
(LES), a deposição dos complexos é generalizada e, embora 
40% dos pacientes por fim desenvolvam lesões renais, os 
índices correspondentes de acometimento dos órgãos são os 
seguintes: 98% para pele (Figura 18.19), 98o/o para articula-
ções/músculos, 64% para pulmões, 60% para sangue, 60% 
para cérebro e 20% para coração. 
A produção espontânea de anti-dsDNA também é um 
aspecto predominante nos modelos animais de LES, tais como 
camundongos NZB x W e MRL/ lpr, que se evidenciam por 
• 
Figura 18.18 Biopsia renal de um paciente com LES e 
glomerulonefrite grave por imunocomplexos e proteinúria. 
Fotografia de microscopia eletrônica demonstrando 
espessamento irregular das paredes dos capilares glomerulares 
por complexos subepiteliais (a) e subendoteliais (b) . A região 
mesangial apresenta grandes quantidades de complexos 
(provavelmente fagocitados). (Cortesia de A. Leatham.) 
514 Fundamentos de Imunologia 
' Figura 18.19 "Banda" lúpica do LES. A esquerda - corte de 
pele demonstrando espessamento discreto da junção 
dermoepidérmica com células inflamatórias subjacentes 
dispersas e um foco inflamatório significativo nas camadas mais 
profundas; pequeno aumento, coloração com hematoxilina e 
' eosina (H&E) . A direita - coloração fluorescente verde de uma 
biopsia de pele examinada sob grande ampliação 
demonstrando deposição de complexos com lgG (o 
anti-C3 produz o mesmo aspecto) na membrana basal da 
junção dermoepidérmica. (Cedida gentilmente por D. lsenberg.) 
doença fatal por imunocomplexos. A afinidade alta e a classe 
IgG desses anticorpos, bem como a atenuação dos sintomas e 
a redução dos imunocomplexos glomerulares renais depois do 
tratamento dos camundongos NZB x W com DNase 1 ou 
anti-CD40, constituem evidências convincentes de que a 
patologia seja mediada por imunocomplexos desencadeados 
por antígenos e dependente das células T. Contudo, como o 
próprio DNA não é um antígeno timodependente e os autoan-
ticorpos do LES incluem um grupo dirigido contra os antíge-
nos fisicamente semelhantes que constituem o nucleossoma, 
pode-se imaginar um mecanismo de "carregamento" do tipo 
ilustrado na Figura 18.9. Como surgem na superfície das 
células apoptóticas "bolhas" no nucleossoma, que contém 
fragmentos de cromatina (DNA mais histonas), e como a 
expansão das populações de células T específicas para nucleos-
soma precede ao início das manifestações clínicas do LES, o 
cenário provável é o seguinte. O material do nucleossoma é 
capturado pelos receptores de superfície das células B anti-
-DNA e interiorizado; em seguida, o complexo peptídio de 
histona processado-MH C classe II é apresentado às células T 
auxiliares específicas para histona e tem início a proliferação 
clonai das células que produzem anticorpo anti-DNA 
(Figura 18.20). Os complexos de anti-DNA com material do 
nucleossoma circulante podem ser detectados e ligam-se por 
meio da histona ao sulfato de heparano extracelular, onde 
podem acumular-se e lesar os tecidos dos órgãos-alvos 
(incluindo o glomérulo renal). 
Artrite reumatoide 
Evidência morfológica de atividade imune 
As anormalidades articulares da AR são produzidas basica-
mente pela proliferação desregulada e infiltrativa das células 
sinoviais, que se transformam no que é conhecido como um 
pano que recobre e destrói cartilagens e ossos (Figura 18.2la-e). 
A membrana sinovial que circunda e mantém o espaço articular 
torna-se intensamente celular em consequência da hiper-reati-
vidade imunológica considerável, conforme se evidencia pelas 
grandes quantidades de células T (principalmente CD4) em 
vários estágios de ativação, geralmente associadas às células 
dendríticas e aos macrófagos (Figura 18.21f); os plasmócitos 
são detectados frequentemente e, em alguns casos, existem até 
folículos secundários com centrosgerminativos, como se a 
sinóvia houvesse se transformado em um linfonodo 
(Figura 18.2 1g-j) . Nessa doença, há expressão generalizada do 
HLA-DR de superfície (classe II); os linfócitos B e T, as células 
dendríticas, as células do revestimento sinovial e os macrófagos 
Captação 
Ajuda 
Bolha DNA ~ 
Sulfato de 
heªf\ 
1 
ºº o 
Histona 
Célula 
apoptótica 
com bolhas 
no 
nucleossoma 
C1q/PAS APC 
Depuração Nucleossoma Resposta 
deficiente em "excesso" autoimune 
desregulada 
Célula T 
ativada 
específica 
para histona 
Célula B 
específica para 
anti-D NA 
l 
Síntese de 
anti-DNA 
lmuno-
complexo 
de 
nucleossoma 
~ 
1 
Ligação ao 
glomérulo 
... 
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• 
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Lesão do 
órgão-alvo 
Figura 18.20 Mecanismo patogenético teórico da lesão dos órgãos-alvo no LES. Os nucleossomas derivados das células 
apoptóticas podem estimular a produção de anti-DNA por um mecanismo de "carregamento" nos hospedeiros suscetíveis. 
Os complexos resultantes ligam-se ao sulfato de heparano da membrana basal glomerular, onde induzem a glomerulonefrite. 
A incidência alta de lúpus nos indivíduos com deficiência de C1 q e a suscetibilidade dos pacientes com lúpus às erupções 
cutâneas depois da exposição à UV da luz solar (que induz a apoptose das células cutâneas) também são fatos conhecidos. APC, 
célula apresentadora de antígenos; GN, glomerulonefrite; PAS, precursor amiloide sérico. 
(a) 
1 
ARTRITE 
REUMATOIDE 
Erosão 
Capítulo 18 1 Doenças Autoimunes 515 
Cápsula 
Membrana 
sinovial 
:n-~ Líquido 
sinovial 
Cartilagem 
articular 
Figura 18.21 Artrite reumatoide (AR). (a) Mãos de um paciente com AR, demonstrando as deformidades clássicas em pescoço de 
ganso. (b) Ilustração esquemática de uma articulação diartrodial demonstrando erosões osteocartilaginosas sob o pano (pannus) 
derivado da membrana sinovial. (c) Articulação interfalangiana proximal com erosão óssea acentuada e erosão marginal da 
cartilagem. (d) Estágio inicial do pano com tecidos de granulação proliferando sobre a patela. (e) Histologia do pano demonstrando 
erosão nítida do osso e da cartilagem na margem celular. (f) Sinóvia reumatoide com células apresentadoras de antígeno positivas 
para classe li (verde) em contato direto com as células T CD4 + (laranja) . 
são positivos, indicando atividade muito intensa (Figura 
18.21k). Essa reatividade imune vigorosa fornece um estí-
mulo intenso às células do revestimento sinovial, que se trans-
forma no pano invasivo e, desse modo, causa erosões articulares 
por meio da liberação de mediadores destrutivos. Também 
podem ocorrer nódulos reumatoides granulomatosos (Figura 
18.211,m). 
Autossensibilização à lgG e formação 
dos imunocomplexos 
Os autoanticorpos contra a região Fc da IgG (Figura l 8.22a), 
conhecidos como fatores reumatoides, são típicos dessa 
doença e são detectáveis em quase todos os pacientes com AR. , 
A maioria tem fatores reumatoides da classe IgG ou IgM. E 
importante salientar um aspecto singular e estranho dos 
fatores reumatoides da classe IgG; como eles são simultanea-
mente antígenos e anticorpos, estes fatores são capazes de 
realizar autoassociação (Figura 18.22b) para formar imuno-
complexos realmente "hermafroditas". Os agregados de IgG 
podem ser detectados nos tecidos sinoviais e no líquido arti-
cular, onde desencadeiam as reações inflamatórias agudas 
típicas com exsudatos. 
A porcentagem de açúcares que não contêm galactose no 
Fcy da IgG dos pacientes com AR quase sempre é maior que 
nos controles. Está bem demonstrado que as gestantes com AR 
entram em remissão da doença quando se aproximam do termo 
da gestação, embora tenham exacerbações depois do parto; à 
medida que a artrite entra em remissão, os níveis de IgG sem 
galactose diminuem, mas à medida que a doença agrava depois 
do parto, os níveis voltam a atingir valores anormais, sugerindo 
uma relação direta com o processo patológico. 
Lesão dos tecidos 
Conforme explicado na legenda da Figura 18.22, os imuno-
complexos podem ser estabilizados pelas moléculas de ligação 
polivalentes de Fcy, pelo fator reumatoide IgM e pelo Clq; 
quando estão presentes no espaço articular, esses imunocom-
plexos podem atrair neutrófilos, resultando na liberação dos 
intermediários reativos do oxigênio (ROi, do inglês, reactive 
oxygen intermediates) e enzimas lisossômicas. Isso inclui protea-
ses neutras e colagenase, que podem lesar a cartilagem arti-
cular por decomposição dos proteoglicanos e das fibrilas de 
colágeno. A lesão é agravada quando os complexos ficam ade-
ridos à cartilagem, na medida em que os neutrófilos ligam-se, 
mas não conseguem englobar estes complexos ("fagocitose 
frustradà'); consequentemente, as hidrolases lisossômicas são 
liberadas no espaço extracelular entre a célula e a cartilagem, 
onde ficam protegidas dos inibidores enzimáticos como a 
a 2-macroglobulina. 
Os agregados também podem estimular as células seme-
lhantes aos macrófagos do revestimento sinovial, seja direta-
mente por seus receptores de superfície ou indiretamente por 
fagocitose e resistência à digestão intracelular. Nesse ponto, 
devemos lembrar que a liberação das citocinas como o TNF 
e o GM-CSF pelas células T ativadas (veja adiante) também 
fornece estimulação potente dos macrófagos. As células sino-
viais ativadas proliferam e formam o pano (pannus) que 
recobre a cartilagem (Figura 18.2ld) e, nas margens desse 
516 Fundamentos de Imunologia 
(1) 
@ 
(h) 
• 
(m) -
Figura 18.21 (Continuação). (g) Células inflamatórias crônicas nas camadas profundas da sinóvia da AR. (h) Sinóvia hipervilosa 
demonstrando folículos secundários bem formados com centros germinativos (ocorrência relativamente rara). (i) Imagem de grande 
aumento de uma área de sinóvia afetada demonstrando coleções de plasmócitos clássicos. ú) Plasmócitos isolados dos tecidos 
sinoviais corados simultaneamente para lgM [com F(ab')2 anti-µ marcado com fluoresceína] e para fator reumatoide (com Fcy 
agregado e marcado com rodamina) . Dois dos quatro plasmócitos lgM-positivos pareciam sintetizar fatores reumatoides. (k) Sinóvia 
reumatoide demonstrando grandes quantidades de células coradas por anticorpos anti-HLA-DR (anticlasse li) . (1) Nódulos 
reumatoides volumosos no antebraço. (m) Aspecto granulomatoso do nódulo reumatoide com área central necrótica circundada por 
células epiteliais, macrófagos e linfócitos dispersos. Os plasmócitos que produzem fator reumatoide geralmente são evidenciados e 
a lesão provavelmente representa uma resposta à formação dos complexos de anti-lgG insolúveis. [Ilustrações cedidas gentilmente 
por: D. lsenberg (a); L.E. Glynn (e-e, g-i); G. Janossy (f,k); e P. Youinou e P. Lydyard ú)] 
Anti-Fcy 
Fcy 
Fator 
reumatoide lgG 
b Fator reumatoide 
lgG autoassociado 
Figura 18.22 Complexos autoassociados de fator reumatoide 
lgG. (a,b) Embora a afinidade seja relativamente baixa, a força 
da ligação é aumentada pelo "efeito bônus" do acoplamento 
mútuo e, além disso, esses complexos depositados na 
articulação podem ser estabilizados pelo fator reumatoide lgM 
(lgM anti-Fcy) e pelo C1 q, que dispõem de sítios de ligação 
polivalentes para a lgG. 
tecido em proliferação, pode-se observar decomposição 
(Figura 1S.2l e) , quase certamente em consequência da libe-
ração de enzimas, ROI e principalmente IL-1, IL-6 e TNF. 
Os macrófagos ativados também secretam ativador do plas-
minogênio e a plasmina formada em seguida ativa uma cola-
genase latente produzida pelas células sinoviais. Os produtos 
secretados pelo macrófago estimulado podem influenciar os 
condrócitos (células que secretam e mantêm a cartilagem) a 
ampliar a decomposição da cartilagem, enquanto os osteo-
1 b ,_ , b' I c astos causam a rea sorçao ossea, que tam em e uma com-
plicação da doença grave (Figura 1S.2lc). 
Hipersensibilidade mediada pelas 
células T como fator patogênico das 
doenças autoimunes 
Artrite novamente 
Na artritereumatoide, a sinóvia cronicamente inflamada é 
densamente infiltrada por células T ativadas e seu papel 
fundamental no processo patogênico é enfatizado pelos 
efeitos benéficos do tratamento com ciclosporina e anti-
CD4. Os níveis altos de IL-15 dentro da membrana sinovial 
podem recrutar e ativar as células T, cujas secreção de cito-
cinas e capacidade de induzir a síntese de TNF e mais 
IL-15 pelos macrófagos resultam na formação do pano 
(pannus) com erosão subsequente da cartilagem e do osso 
(Figura 1S.2le). Os próprios condrócitos também podem 
ser alvos da doença. 
O mecanismo antigênico da artrite reativa é mais acessí-
vel ao estudo porque é desencadeada por uma infecção, seja 
do trato urogenital por Chlamydia trachomatis ou do trato 
gastrintestinal por Yersinia, Salmonella, Shigella ou 
Campylobacter. Todos esses microrganismos são bactérias 
intracelulares obrigatórias ou facultativas e, desse modo, 
podem escapar do sistema imune escondendo-se dentro das 
células. Entretanto, também pode haver mimetismo molecu-
lar. A infecção natural dos camundongos por Salmonella 
thyphimurium gera células T citotóxicas CDS, que reconhe-
cem um epítopo imunodominante da molécula GroEL apre-
sentada pela Qa-1 da classe Ih e tem reatividade cruzada com 
um peptídio da hsp60 dos camundongos, possibilitando 
assim uma reação com os macrófagos estressados. Nos seres 
humanos, os indivíduos HLA-B27 são particularmente sus-
cetíveis a desenvolver artrite reativa, e a importância do com-
ponente microbiano é enfatizada pelas experiências com 
camundongos portadores de um transgene do HLA-B27; 
quando são criados num ambiente livre de germes, as lesões 
ficam limitadas à pele, mas no ambiente microbiológico 
natural dos criadouros de animais normais, a pele, o intestino 
e as articulações são afetados. Assim como ocorre na AR, por 
que as articulações são usadas como alvos e qual é o papel do 
B27? Apenas uma em 300 células T da sinóvia da artrite 
reativa é CDS+ e, consequentemente, restrita ao MHC classe 
~ 
I. E possível que uma sequência de reatividade cruzada 
do B27 funcione como epítopo críptico, perpetuando um 
Capítulo 18 1 Doenças Autoimunes 517 
estímulo microbiano sutil com amplificação da resposta 
• auto1mune. 
A espondilite ancilosante (EA) é outro distúrbio reuma-
tológico diretamente associado ao HLA-B27. Os autoanticor-
pos foram detectados apenas recentemente nessa doença e 
têm especificidade para um grupo de proteínas dos tecidos 
conjuntivos e esqueléticos. Os efeitos benéficos do tratamento 
com anti-TNF sugerem um papel importante dessa citocina 
na patogenia da doença. Apesar da associação direta com a 
classe I, estudos com ratos transgênicos HLA-B27 (um 
modelo experimental da EA humana) indicaram que as 
células T citotóxicas CDS+ não desempenhassem um papel 
importante na patogenia da doença. Pelo contrário, a tendên-
cia de as moléculas HLA-B27 desdobrarem-se no retículo 
endoplasmático e, em seguida, formarem dímeros resulta em 
uma resposta de estresse à proteína desdobrada, levando à 
produção excessiva de IL-23 pelas células Thl 7 depois da 
ativação do receptor de reconhecimento de padrões. Os poli-
morfismos do gene do receptor da IL-23 estão associados ao 
desenvolvimento da EA humana. 
Doença endócrina órgão-específica 
Doença de Hashimoto 
O infiltrado inflamatório da tireoidite de Hashimoto (veja a 
Figura MlS.l.lc) representa uma reação de hipersensibili-
dade mediada pelas células T. A demonstração das moléculas 
da classe II nas células epiteliais da tireoide dos pacientes e a 
presença das células Thl antígeno-específicas na glândula 
sugerem a participação dessas células. A destruição das células 
epiteliais da tireoide pode envolver o acoplamento do Fas à 
sua superfície, com indução subsequente da apoptose. 
Voltemos aos modelos animais em busca de mais evidên-
cias, embora indiretas. A remoção das células T das galinhas 
da raça obesa (OS) impede o desenvolvimento espontâneo da 
tireoidite e, ao nível das células-alvo, o limiar de indução do 
MHC classe II nas células epiteliais da tireoide dessas galinhas 
pelo IFNy é muito menor que o referido para as células 
tireoides normais, reforçando também a hipótese de que uma 
anormalidade da glândula seja um fator contribuinte para o 
fenótipo de suscetibilidade. Outro modelo, no qual a tireoi-
dite é induzida pela tireoglobulina combinada com o adju-
vante de Freund completo (veja a Figura M l S.l.lb), pode ser 
transferido aos receptores histocompatíveis virgens (naives) 
com clones de células T CD4+ específicos para peptídios que 
A • • contem tlrox1na. 
Diabetes tipo 1 
Assim como ocorre com a tireoidite autoimune, o diabetes 
tipo 1 envolve infiltração inflamatória crônica e destruição de 
tecidos específicos, neste caso as células f3 secretoras de insu-
lina das ilhotas de Langerhans do pâncreas. A postergação do 
início da doença, que é conseguido mediante o tratamento 
precoce com ciclosporina em níveis que pouco afetam a 
síntese dos anticorpos, sugere um papel patogênico das células