Características e propriedades dos AINES

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Química Farmacêutica Medicinal 
Profa. Dr. Carolina Horta Andrade 
Aula Prática 
 
Estudo das características e propriedades dos AINES 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são um grupo variado de fármacos 
(Figura 1) que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, de analgesia (reduzir 
a dor), e de combater a febre. O termo foi criado em 1960 por Michael W. Whitehouse. Os 
AINEs são inibidores específicos da enzima ciclooxigenase (COX). A COX possui duas 
formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. Estas são importantíssimas na 
cascata do ácido araquidônico, pois transformam o ácido araquidônico, uma substância 
formada a partir de lipídeos presentes na membrana celular pela ação da fosfolipase A2, em 
dois tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos. O papel destes mediadores 
na inflamação e na dor, assim como em vários outros processos fisiológicos (como na 
coagulação) é amplamente aceito. 
 Figura 1. Principais classes químicas de AINEs. 
 
2. OBJETIVOS 
• Analisar o modo de ligação dos AINEs no sítio ativo da COX; 
• Investigar a importância dos grupos funcionais dos fármacos para atividade 
farmacológica com base na análise das interações intermoleculares; 
• Conhecer as diferenças no modo de ligação entre fármacos pertencentes à 
mesma classe química ou de classes diferentes. 
 
3. Métodos 
1) Para analisar as interações intermoleculares, utilize os códigos PDB destacados 
na tabela abaixo para encontrar os complexos fármaco-receptor determinados 
experimentalmente através de cristalografia de Raios-X; 
2) Em seguida, acesse o aplicativo online e gratuito PLIP (https://plip-tool.biotec.tu-
dresden.de/plip-web/plip/index); 
3) Digite o código PDB no campo “Find PDB ID using our search tool” e depois clique 
em “Run Analysis”; 
4) Após alguns segundos a página inicial do PLIP será redirecionada. Clique na 
imagem do complexo fármaco-receptor e anote as interações intermoleculares. 
Uma legenda indicando os tipos de interação estará disponível na página de 
resultados; 
5) Anote os resultados das interações intermoleculares no formato de um diagrama 
2D. Um exemplo de diagrama 2D está representado abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6) Você pode desenhar o diagrama 2D manualmente e colar uma foto do seu 
desenho (de caderno) no relatório, ou utilizar uma ferramenta de desenho de 
estruturas químicas, como o MarvinSketch. O programa MarvinSketch pode ser 
baixado gratuitamente em https://chemaxon.com/products/marvin. 
 
4. RELATÓRIO DE AULA PRÁTICA 
1) Aponte as principais interações intermoleculares (exemplo: ligações de hidrogênio, 
interações iônicas e interações de Van der Waals) do substrato e fármacos listados 
na tabela abaixo com a COX utilizando diagramas de interação 2D. 
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://chemaxon.com/products/marvin
https://chemaxon.com/products/marvin
a) Código PDB: 1DIY 
Fármaco/substrato: ácido araquidônico 
 
Diagrama de interação 2D: 
1DIY - Ácido Araquidônico 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
205A PHE 3.91 Hydrophobic Interactions 
205A PHE 3.41 Hydrophobic Interactions 
209A PHE 3.60 Hydrophobic Interactions 
209A PHE 3.69 Hydrophobic Interactions 
344A VAL 3.90 Hydrophobic Interactions 
348A TYR 3.20 Hydrophobic Interactions 
349A VAL 3.14 Hydrophobic Interactions 
352A LEU 3.42 Hydrophobic Interactions 
377A ILE 3.66 Hydrophobic Interactions 
381A PHE 3.92 Hydrophobic Interactions 
381A PHE 3.51 Hydrophobic Interactions 
385A TYR 3.43 Hydrophobic Interactions 
387A TRP 3.38 Hydrophobic Interactions 
523A ILE 3.31 Hydrophobic Interactions 
527A ALA 3.52 Hydrophobic Interactions 
534A LEU 3.91 Hydrophobic Interactions 
534A LEU 3.54 Hydrophobic Interactions 
120A ARG 4.23 Salt Bridges 
 
 
b) Código PDB: 4COX 
Fármaco/substrato: indometacina 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
 
4COX - Indometacina 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
385A TYR 3.62 Hydrophobic Interactions 
387A TRP 3.68 Hydrophobic Interactions 
523A VAL 3.35 Hydrophobic Interactions 
523A VAL 3.90 Hydrophobic Interactions 
531A LEU 3.49 Hydrophobic Interactions 
355A TYR 2.96 Hydrogen Bonds 
530A SER 2.74 Hydrogen Bonds 
120A ARG 3.62 Salt Bridges 
 
 
 
 
 
 
c) Código PDB: 5IKR 
Fármaco/substrato: Ácido Mefenâmico 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
5IKR - Ácido Mefenâmico 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
349A VAL 3.41 Hydrophobic Interactions 
352A LEU 3.41 Hydrophobic Interactions 
385A TYR 3.76 Hydrophobic Interactions 
387A TRP 3.63 Hydrophobic Interactions 
523A VAL 3.64 Hydrophobic Interactions 
527A ALA 3.64 Hydrophobic Interactions 
531A LEU 3.63 Hydrophobic Interactions 
385A TYR 2.03 Hydrogen Bonds 
530A SER 1.99 Hydrogen Bonds 
 
d) Código PDB: 1HT5 
Fármaco/substrato: flurbiprofeno 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1HT5 - Flurbiprofeno 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
349A VAL 3.54 Hydrophobic Interactions 
352A LEU 3.72 Hydrophobic Interactions 
355A TYR 3.48 Hydrophobic Interactions 
359A LEU 3.71 Hydrophobic Interactions 
385A TYR 3.76 Hydrophobic Interactions 
387A TRP 3.39 Hydrophobic Interactions 
387A TRP 3.90 Hydrophobic Interactions 
527A ALA 3.70 Hydrophobic Interactions 
355A TYR 1.52 Hydrogen Bonds 
120A ARG 3.56 Salt Bridges 
 
e) Código PDB: 3LN1 
Fármaco/substrato: celecoxibe 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
3LN1 - Celecoxibe 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
335A VAL 3.55 Hydrophobic Interactions 
338A LEU 3.98 Hydrophobic Interactions 
370A LEU 3.96 Hydrophobic Interactions 
371A TYR 3.57 Hydrophobic Interactions 
373A TRP 3.35 Hydrophobic Interactions 
504A PHE 3.81 Hydrophobic Interactions 
509A VAL 3.50 Hydrophobic Interactions 
513A ALA 3.60 Hydrophobic Interactions 
178A GLN 3.51 Hydrogen Bonds 
339A SER 2.03 Hydrogen Bonds 
341A TYR 3.68 Hydrogen Bonds 
499A ARG 2.51 Hydrogen Bonds 
504A PHE 2.82 Hydrogen Bonds 
106A ARG 3.61 Halogen Bonds 
 
 2) Aponte as principais semelhanças entre o modo de ligação (interações 
intermoleculares) entre o substrato natural (ácido araquidônico) e os fármacos 
elencados na tabela acima. 
Fármacos Semelhanças do modo de ligação comparando ao substrato 
Indometacina 
O grupamento ácido (-COOH) da indometacina mimetiza o 
grupamento ácido do substrato realizando interação intermolecular 
com o aminoácido tirosina 355 e arginina 120; o anel aromático 
mimetiza as duas ligações duplas iniciais do substrato e o segundo 
sistema aromático (anel clorado) permite melhor interação no sítio 
ativo da COX-1, por mimetizar as outras duas ligações duplas do 
ácido araquidônico. 
Ácido Mefenâmico 
O grupamento ácido (-COOH) do ácido mefenâmico mimetiza o 
grupamento ácido do substrato realizando interação intermolecular 
com o aminoácido tirosina e o anel aromático mimetiza as duas 
ligações duplas iniciais do substrato. 
Flurbiprofeno 
O grupamento ácido (-COOH) da flurbiprofeno mimetiza o 
grupamento ácido do substrato realizando interação intermolecular 
com o aminoácido arginina 120 e o anel aromático mimetiza as duas 
ligações duplas iniciais do substrato. 
Celecoxibe 
O grupamento ácido (fenilssulfonamida) do celecoxibe mimetiza o 
grupamento ácido do substrato realizando interações em um bolsão 
da COX-2 e os anéis aromáticos mimetiza ligações duplas do 
substrato. 
 
3) Aponte as características químicas gerais (ex. grupos funcionais, 
propriedades físico-químicas) comuns à maior parte dos fármacos acima, 
assim como sua importância para inibição da COX. 
As características químicas gerais comuns entre a Indometacina, Ácido Mefenâmico, 
Flurbiprofeno e Celecoxibe é ter um grupamento funcional ácido, sendo um ácido 
carboxílicona Indometacina, no Ácido Mefenâmico e no Flurbiprofeno e, uma 
sulfonamida no Celecoxibe, além dos anéis aromáticos com propriedade lipofílica 
realizando interações hidrofóbicas com o sítio ativo. A importância desses grupamentos 
para a inibição da COX é que eles são grupamentos com propriedades físico-químicas 
que mimetizam as interações mínimas necessárias para atividade intrínseca feitas pelo 
substrato das COXs. 
 
4) O grupamento sulfonamida do celecoxibe é um bioisóstero de ácido 
carboxílico. Com base na análise das interações intermoleculares, explique 
porque os dois grupos são bioisósteros. 
O grupamento sulfonamida é um bioisóstero de ácido carboxílico porque possui 
similaridade físico-químicas do ácido carboxílico, ou seja, por também ser um 
grupamento ácido, sendo esse grupamento um entre os dois grupamentos 
farmacofóricos dos AINES.