Características estruturais de betabloqueadores e beta-adrenérgicos

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Roteiro de Aula Prática 
 
Tema da aula: Estudo das características e propriedades de fármacos betabloqueadores e 
beta-adrenérgicos 
Docente: Prof. Dr. Bruno Junior Neves 
Disciplina: Química Farmacêutica Medicinal 
 
1. INTRODUÇÃO 
Os bloqueadores beta-adrenérgicos ou betabloqueadores são uma classe de fármacos que 
têm em comum a capacidade de bloquear os receptores β (beta). Possuem diversas 
indicações, particularmente como antiarrítmicos, anti-hipertensivos e na proteção cardíaca 
após enfarte do miocárdio. Esses receptores foram descobertos por Sir James Black (Imperial 
Chemical Industries) no Reino Unido em 1962. O protótipo desta classe de medicamentos, o 
propranolol, foi utilizado para o tratamento da hipertensão arterial em 1964 por Prichard e 
Gillam. Desde então mais de 24 moléculas diferentes foram disponibilizadas. Rapidamente 
esta classe de medicamentos ocupou o primeiro lugar na lista dos medicamentos 
aconselhados para o tratamento da doença coronária, sendo considerados como uma das 
mais importantes descobertas da farmacologia e da medicina do século XX. 
Até este momento conhecem-se bem dois tipos de receptores beta, estando ainda em estudo 
os receptores beta3 que, segundo parece, regulam o tecido adiposo promovendo a lipólise 
quando estimulados. No contexto dos betabloqueadores interessa falar neste momento dos: 
● Receptores beta1 presentes sobretudo no coração, aparelho justa glomerular do rim, 
intestino, nas regiões oculares responsáveis pela produção de humor aquoso, tecido 
adiposo e em menor quantidade nos tecidos brônquicos; 
● Receptores beta2 existem predominantemente no tecido brônquico, no músculo liso 
vascular, no pâncreas endócrino (produção de insulina), trato gastrointestinal e em 
menor quantidade no coração e troncos principais das artérias coronárias. 
As seguintes regras de Relação Estrutura e Atividade (SAR) para agonistas de receptores 
beta2 e antagonistas (agonistas parciais) de receptores beta1 são demonstradas nas Figuras 
1 e 2, respectivamente. 
 
 
 
Figura 1. Regras de relação estrutura e atividade para agonistas de receptores beta2. 
 
 
Figura 2. Regras de relação estrutura e atividade para antagonistas de receptores beta1. 
 
 2. OBJETIVOS 
● Identificar as principais interações intermoleculares formadas entre os fármacos no 
sítio ativo de seus respectivos receptores (conferir quadro abaixo); 
● Determinar o farmacóforo, assim como a contribuição dos grupos funcionais dos 
fármacos investigados para a atividade agonista ou antagonista; 
● Propor regras de relação estrutura e atividade (SAR, do inglês Structure Activity 
Relationship) para os agonistas e antagonistas com base nos resultados 
interpretados. 
 
3. ROTEIRO DA AULA 
A) Para analisar as interações intermoleculares, utilize os códigos PDB destacados no 
quadro abaixo para encontrar os complexos fármaco-receptor determinados 
experimentalmente através de cristalografia de Raios-X; 
B) Em seguida, acesse o aplicativo online e gratuito PLIP (https://plip-tool.biotec.tu-
dresden.de/plip-web/plip/index); 
C) Digite o código PDB no campo “Find PDB ID using our search tool” e depois clique em 
“Run Analysis”; 
D) Após alguns segundos a página inicial do PLIP será redirecionada. Clique na imagem 
do complexo fármaco-receptor e anote as interações intermoleculares. Uma legenda 
indicando os tipos de interação estará disponível na página de resultados; 
E) Anote os resultados das interações intermoleculares no formato de um diagrama 2D. 
Um exemplo de diagrama 2D está representado abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
F) Você pode desenhar o diagrama 2D manualmente e colar uma foto do seu desenho 
(de caderno) no relatório, ou utilizar uma ferramenta de desenho de estruturas 
químicas, como o editor de estruturas químicas online MarvinDemo (https://marvinjs-
demo.chemaxon.com/latest/demo.html). 
G) Adicionalmente, acesse a base de dados DrugBank (https://go.drugbank.com/drugs) 
para buscar informações complementares (perfil fisicoquímico, farmacodinâmico, 
farmacocinético e toxicológico) dos fármacos em estudo. 
 
4. EXERCÍCIOS PARA RESPONDER 
1) Aponte as principais interações fármaco-receptor dos complexos destacados 
no quadro utilizando diagramas de interação 2D. 
a) Código PDB: 6MXT 
Complexo: salmeterol - Beta2 (agonista) 
 
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html
https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html
https://go.drugbank.com/drugs
Diagrama de interação 2D: 
 
6MXT - salmeterol 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
1109A TRP 3.73 Hydrophobic Interactions 
1114A VAL 3.59 Hydrophobic Interactions 
1117A VAL 3.79 Hydrophobic Interactions 
1193A PHE 3.99 Hydrophobic Interactions 
1193A PHE 3.67 Hydrophobic Interactions 
1194A PHE 3.56 Hydrophobic Interactions 
1289A PHE 3.95 Hydrophobic Interactions 
1289A PHE 3.85 Hydrophobic Interactions 
1308A TYR 3.66 Hydrophobic Interactions 
1308A TYR 3.67 Hydrophobic Interactions 
1113A ASP 3.16 Hydrogen Bonds 
1193A PHE 1.93 Hydrogen Bonds 
1203A SER 2.00 Hydrogen Bonds 
1207A SER 2.18 Hydrogen Bonds 
1207A SER 2.41 Hydrogen Bonds 
1312A ASN 2.36 Hydrogen Bonds 
1312A ASN 2.39 Hydrogen Bonds 
1316A TYR 3.16 Hydrogen Bonds 
1290A PHE 5.28 π- Stacking 
 
b) Código PDB: 7DHI 
Complexo: Salbutamol - Beta2 (agonista) 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
 
7DHI - Salbutamol 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
109R TRP 3.79 Hydrophobic Interactions 
114R VAL 3.73 Hydrophobic Interactions 
117R VAL 3.66 Hydrophobic Interactions 
193R PHE 3.81 Hydrophobic Interactions 
289R PHE 3.88 Hydrophobic Interactions 
113R ASP 1.87 Hydrogen Bonds 
203R SER 1.75 Hydrogen Bonds 
203R SER 2.98 Hydrogen Bonds 
207R SER 1.89 Hydrogen Bonds 
312R ASN 2.98 Hydrogen Bonds 
316R TYR 2.99 Hydrogen Bonds 
290R PHE 5.49 π- Stacking 
 
 
 
c) Código PDB: 7BTS 
Complexo: Adrenalina - Beta (agonista) 
 
 
 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
7BTS - Adrenalina 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
1139A VAL 3.85 Hydrophobic Interactions 
1139A VAL 3.79 Hydrophobic Interactions 
1142A VAL 3.75 Hydrophobic Interactions 
1218A PHE 3.44 Hydrophobic Interactions 
1340A PHE 3.61 Hydrophobic Interactions 
1228A SER 2.41 Hydrogen Bonds 
1228A SER 2.48 Hydrogen Bonds 
1232A SER 2.27 Hydrogen Bonds 
1344A ASN 1.99 Hydrogen Bonds 
1363A ASN 2.28 Hydrogen Bonds 
1341A PHE 5.33 π- Stacking 
 
d) Código PDB: 6PS5 
Complexo: Propranolol - Beta1 (antagonista) 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
 
6PS5 - Propranolol 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
109A TRP 3.95 Hydrophobic Interactions 
110A THR 3.88 Hydrophobic Interactions 
114A VAL 3.74 Hydrophobic Interactions 
117A VAL 3.94 Hydrophobic Interactions 
193A PHE 3.59 Hydrophobic Interactions 
113A ASP 2.11 Hydrogen Bonds 
312A ASN 2.15 Hydrogen Bonds 
316A TYR 3.46 Hydrogen Bonds 
290A PHE 4.87 π- Stacking 
 
e) Código PDB: 6H7N 
Complexo: Xamoterol - Beta1 (antagonista) 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
 
 
6H7N - Xamoterol 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
122A VAL 3.62 Hydrophobic Interactions 
125A VAL 3.83 Hydrophobic Interactions 
211A SER 2.90 Hydrogen Bonds 
215A SER 1.89 Hydrogen Bonds 
329A ASN 1.80 Hydrogen Bonds 
329A ASN 2.09 Hydrogen Bonds 
333A TYR 2.63 Hydrogen Bonds 
333A TYR 2.92 Hydrogen Bonds 
333A TYR 2.55 Hydrogen Bonds 
307A PHE 4.85 π- Stacking 
 
 
2) Descreva as interações intermoleculares semelhantes entre os agonistas de 
receptores B2. 
As interações intermoleculares semelhantes entre os agonistas de receptores B2 são as 
interações de hidrogênio entre as hidroxilas do grupo catecol com as serinas do sítio ativo; 
interações de hidrogênio entre hidroxila na posição beta e aminoácidos aspartato e 
asparagina no sítio ativo;interações de hidrogênio entre amida e aminoácidos no sítio ativo; 
interação do tipo empilhamento pi entre o anel catecol e a fenilalanina do sítio ativo; interações 
de Van der Waals entre os carbonos sp2 do anel catecol e aminoácidos do sítio ativo; e, as 
interações de Van der Waals adicionais que são realizada com o sítio ativo devido ao aumento 
de volume dos substituintes N-alquilínicos, quando comparamos com o substituinte N-
alquilínicos da adrenalina. 
 
3) Descreva as interações intermoleculares semelhantes entre os antagonistas de 
receptores B1. 
As interações intermoleculares semelhantes entre os antagonistas de receptores B1 são as 
interações de hidrogênio entre o grupamento etanolamina e os aminoácidos aspartato e 
asparagina no sítio ativo; interação do tipo empilhamento pi entre os anéis e a fenilalanina do 
sítio ativo; e, interações hidrofóbicas do(s) anel/anéis, que estão sendo espaçado do 
grupamento etanolamina pelo oxigênio, com o sítio ativo. 
 
4) Com base em suas observações, qual a principal diferença entre agonistas e 
antagonistas de receptores Beta? 
A principal diferença entre os agonistas e antagonistas de receptores beta é que os agonistas 
realizam interações de hidrogênio entre as hidroxilas do grupamento catecol com as serinas 
do sítio ativo, que estão associadas com a atividade intrínseca. Já nos antagonistas, as 
hidroxilas são substituídas por grupos estéricos, como os anéis aromáticos ou 
heteroaromáticos, não tendo interações de hidrogênio com as serinas. 
 
5) Através da análise das interações intermoleculares, explique por que a extensão 
das estruturas químicas (ex. salmeterol e xamoterol) promove melhorias no 
perfil farmacocinético e farmacodinâmico destes fármacos, em relação ao 
salbutamol e propranolol, respectivamente. 
A extensão das estruturas químicas, que acontece por exemplo, no salmeterol e xamoterol, 
promove melhorias no perfil farmacocinético e farmacodinâmico destes farmacos em relação 
ao salbutamol e propranolol porque a cadeia estendida acessa outras regiões (regiões 
hidrofóbicas) do sítio ativo que não foram exploradas pelos neurotransmissores endógeno, 
além disso, o aumento da quantidade de átomos de carbono aumenta a lipofilicidade dos 
compostos, aumentando o tempo de meia vida dos mesmos. 
 
6) Com base nas estruturas químicas do salmeterol e salbutamol, explique por que 
estes fármacos apresentam grupo catecol modificado. Que melhorias no perfil 
farmacocinético tal modificação promove? O grupo catecol modificado altera o 
modo de ligação destes fármacos no sítio ativo (compare com o modo de 
ligação da adrenalina)? 
O salmeterol e salbutamol apresentam grupo catecol modificado porque tais mudanças foram 
feitas para aumentar a seletividade desses fármacos para receptores B2. A melhoria no perfil 
farmacocinético causada pela modificação do grupo catecol do salmeterol e salbutamol é a 
estabilidade metabólica, uma vez que as hidroxilas do grupo catecol sofre metabolização pela 
COMT (Catecol-O-Metil transferase). O aumento da estabilidade metabólica dos fármacos 
aumenta o tempo de meia vida dos mesmos. E o grupo catecol modificado não altera o modo 
de ligação uma vez que o mesmo segue tendo interações com as serinas. 
 
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
[1] Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7º 
Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2017. 
[2] Shukla A. K. Structural Basis of Partial Agonism at the β2-Adrenergic Receptor. 
Biochemistry. 2019 Jan 22;58(3):137-139.