Resumo Química Farmacêutica

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RESUMÃO QUÍMICA FARMACÊUTICA 
* PROPRIEDADES DE FÁRMACOS 
Propriedades que interferem diretamente sobre o comportamento farmacocinético e farmacodinâmico. 
FASE FARMACÊUTICA ➜ FASE FARMACOCINÉTICA ➜ FASE FARMACODINÂMICA
 - Desintegração - AjanE - Interação com biofase
 - Dissolução ↓ - Mecanismo de Ação
 ↓ Propriedades ↓
Propriedades do físico-químicas: Propriedades estereoquímicas,
estado sólido: Lipofilicidade (logP), quiralidade
tamanho, partícula, PKa
 polimorfismo. 
 - As propriedades do estado sólido são muito importantes do ponto de vista tecnológico-farmacêutico -> muito comuns na indústria. 
F.F. sólidas ou com fármacos em suspensão podem apresentar diferenças significativas em relação a biodisponibilidade.
- O termo polimorfismo representa a possibilidade de um Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) se apresente em diferentes formas cristalinas (alteração no arranjo especial em uma cela cristalina). Estes cristais podem ou não ser moléculas de solvente, motivo responsável por alteração nas propriedades físico-químicas. Os cristais que apresentam moléculas de água são chamados de hidratos. 
- Quanto maior for a estabilidade química do cristal, maior a dificuldade deste interagir com água diminuindo sua solubilidade. 
- Não podemos estabelecer uma regra generalizada em relação a sua solubilidade dos polimorfos. 
- A capacidade do fármaco atingir o tecido alvo após a solubilização nos líquidos fisiológicos está relacionada com sua afinidade a lipídeos. 
- A lipofilicidade é o principal parâmetro utilizado em estados de permeação. Geralmente, quanto maior for a lipofilicidade de uma molécula, maior será sua absorção (facilita passagem através de membranas). A lipofilicidade pode ser afetada pela alteração de pH do meio em que o fármaco se encontra. 
- A maior parte dos fármacos apresentam caráter ácido ou básico, portanto, o equilíbrio entre suas formas neutras e ionizadas depende do valor se seu pKa e do valor do pH do meio. 
- FORMA NEUTRA: - polar, + lipossolúvel 
- FORMA IONIZADA: + polar, + hidrossolúvel 
- PARA MOLÉCULAS ÁCIDAS: 
 Quanto maior o valor do pH do meio maior será a F.I. 
 Quanto menor o valor do pH do meio maior será a F.N.
- PARA MOLÉCULAS BASICAS: 
 Quanto maior o valor do pH do meio maior será F.N.
 Quanto menos o valor do pH do meio maior será o da F.I.
* LIPOFILICIDADE 
Definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e a fase orgânica. 
 
Os grupos funcionais determinam o caráter ácido, básico ou neutro da molécula. 
- GRUPOS ÁCIDOS
 ÁCIDO CARBOXÍLICO
 ÁCIDO SULFÂNICO
 SULFORAMIDA
- GRUPOS BÁSICOS 
- GRUPOS NEUTROS: todos os outros. 
- A lipofilicidade de um fármaco pode ser determinada por diferentes maneiras: experimental (shake-flask ou HPLC), cálculos, computacional. A medida de lipofilicidade é expressa através do coeficiente de partição ‘’p’’ utilizado geralmente na forma logarítmica (logP). 
- Quanto maior for o valor de logP de um fármaco, mais lipossolúvel ele está (+ hidrofóbico) e quando o valor for menor, o logP estará/será mais hidrossolúvel (+ hidrofílico). Geralmente, o aumento do valor de logP, facilita a passagem do fármaco através de membranas (difusão passiva). 
- Moléculas muito lipofílicas apresentam tendência de acumular nas membranas (dificultando a absorção e diminuindo a biodisponibilidade). 
- Compostos com valores de logP menos que 0, apresentam pouca biodisponibilidade por via oral. 
- O valor do coeficiente de partição é resultado da razão da concentração do fármaco, nas diferentes fases de um sistema bifásico entre ‘’n-octanalH20’’. 
P = [fase orgânica]: [fase aquosa].
- Por HPLC, o logP é determinado por regressão linear do ‘’tempo de retenção’’ em coluna cromatográfica de natureza apolar. 
- Para cálculo dos valores de logP, devemos somar os valores de lipofilicidade relativa ‘’pi’’ (constante de hidrofobiscidade) de cada fragmento orgânico presente na estrutura molecular do fármaco. 
- Os valores de pi são encontrados na literatura.
* REGRAS DOS CINCO DE LIPINKSI 
- Avaliar a ‘’biodisponibilidade’’ oral de moléculas de fármacos por analise de 4 parâmetros estruturais e físico-químicos. 
- O fármaco será absorvido por via oral, quando: 
P.M (peso molecular) for MENOR ou igual que 500
Log P (lipofilicidade) for menor ou igual a 5
DLH (doadores de ligação de hidrogênio) for menor ou igual a 5
ALH (aceptores de ligação de hidrogênio) for menor ou igual a 10
- Se dois ou mais parâmetros forem violados (extrapolados) para um fármaco, este não enfrentará biodisponibilidade oral. 
- Exceções a regra: fármacos que apresentam transportadores (ex: vitaminas, digitálicos, entre outros). 
* PROPRIEDADES ESTEREOQUÍMICAS DOS FÁRMACOS 
- Interferem no processo de reconhecimento e interação fármaco-receptor. Fármacos promovem diversas ligações de natureza eletromagnética no receptor, através de interações entre grupos (fragmentos) orgânicos. 
- Receptores são ‘’fendas hidrofóbicas’’ localizadas na superfície de macromoléculas (proteínas, enzimas, ácidos nucleicos). Para que ocorra interação fármaco-receptor, é necessário que os grupos presentes na estrutura do fármaco apresentam características específicas referente as propriedades físicas, químicas, eletrônicas e espaciais (posição no espaço). 
- Fatores responsáveis por alteração da posição espacial dos grupos ligantes, podem afetar o processo de interação e por consequência a atividade biológica. 
- Os principais parâmetros espaciais envolvidos no processo de reconhecimento são: flexibilidade e quiralidade/isometria. Para que haja o reconhecimento molecular por parte do receptor, o fármaco deve exibir um formato específico (chave-fechadura). 
- Presença de ligações rotacionáveis (ligações simples) pode permitir que uma molécula apresente flexibilidade e adore diferentes conformações. 
- Quanto mais ligações rotacionáveis, menos será a proporção numérica de moléculas em sua conformação Bioativa, diminuindo a afinidade ao receptor e potência. 
- Moléculas quirais também podem apresentar diferenças em relação a sua atividade biológica, pois os ‘’anantiomeros’’ podem interagir de maneira diferente no receptor. 
* INTERAÇÕES INTERMOLECULARES ENVOLVIDAS NA LIGAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
- Ligação Iônica: 
- Ligação Dipolo-Dipolo
- Ligação Íon-Dipolo 
- Ligação de Hidrogênio 
- Grupos DLH (Doadores de Ligação de Hidrogênio): possuem ‘’h’’ deficiente em elétrons. 
- Grupos AHL (Aceptores de Ligação de Hidrogênio): possuem pares de elétron não compartilhados. 
- Ligação Hidrofóbica: ocorre entre grupos apolares. Ocorrem através do contato intimo entre os fragmentos apolares e são formados devido a alta afinidade existente entre moléculas de água. Os grupos apolares apresentam baixa atração. 
(1 – o fragmento irá se conectar ao receptor e ocupar o espaço das moléculas de água; 2- as moléculas de água serão rompidas e como corpos não ocupam o mesmo espaço, eles ‘’deixam’’ a região do receptor; 3 – as moléculas agora foram se organizando novamente e se atraem.)
- Ligação Covalente: pode ser forte, não será rompida e precisa haver uma reação química. Ocorre através da substituição nucleofóbica. 
Os grupos nucleofílicos presentes nos receptores, promovem ataque a grupos reativos (eletrofilicos) presentes nas moléculas do fármaco. 
ANTI-FLAMATÓRIOS – SAR/REA 
· Cascata do Ac. Araquidônico 
· Enzimas -> alvos moleculares (inibem) fosfolipase (AIES) e cicloxigenase (COX) 
AINES 
- Atividade Anti-flamatória (com estruturas diversas) 
- Capacidade de inibir a COX (envolvida com as PGEs)
- PGEs são eicosanoides (derivados do Ac. Araquidônico– 20C) 
- A fosfolipase produz a lise do grupo éster – libera o Ac. Araquidônico preso na membrana.
posição espacial 
alfa = a frente
beta = atrás 
ISOFORMAS DA COX 
COX 1 ou PGs1 = construtiva – PGs responsáveis pelas funções fisiológicas
COX 2 ou PGs2 = induzida – PGs responsáveis pelas funções antiflamatórias 
MECANISMO DE AÇÃO 
- Redução da produção de PGs e do processo antiflamatório (inibição da COX) 
- COX – catalisa a síntese de endoperóxidos cíclicos a partir do acido araquidônico 
- AINES ionizam no pH intracelular, levando ao acumulo de íons H+ promovendo alteração da permeabilidade da membrana celular 
- Inibição da síntese de PGs leva a diminuição da ação cicloprotetora 
CLASSES DA AINES 
- Inibidores irreversíveis – AAS – promove a acetilação do sítio ativo enzimático 
- Inibidores competitivos reversível – COX 1 e COX 2
- Inibidores competitivos seletivos – à COX 2 diminuem os efeitos indesejáveis (dano da mucosa gástrica, hemorragia, ulceras...) 
ESTRUTURA SÍTIO DE LIGAÇÃO DA COX 
- Um centro catiônico com duas regiões hidrofóbicas 
- sítio catiônico 
- região hidrofóbica adjacente está abaixo e um plano diferente da primeira
- a única maneira de se ligar as 3 regiões de ligação é apresentando os dois sistemas hidrofóbicos (anéis) em posições perpendiculares (não coplanares) 
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICAS DAS AINES 
- Salicilatos 
São derivados do Ácido Salícilico – introdução de grupos eletronegativos e hidrofóbicos aumentam a atividade anti-flamatória e toxicidade. 
- Profenos 
- Acidos Arilalcanóicos 
Tem um anel aromático. 
- Fenamatos
A interação do Cl na molécula do fenamato força o segundo Cl da molécula a ficar em um plano diferente para facilitar a ligação. A molécula que tem essa capacidade de interação é o Meclofenamato sódico.
 - Oxicans
Tem um ENOL na molécula e dará o caráter ácido a mesma. 
 - Fenilpirazolonas
- Anilidas 
- Coxibes 
AINES COX-2 SELETIVOS
- Estruturas diversificadas sem a presença de grup carboxila (não formam ligações iônicas no canal hidrofóbico de enzima). 
- Divididos em duas classes principais (tricíclicos e não tricíclicos). 
- Tricíclicos – São as Coxibes: possuem um anel central (carbocíclico ou heterocíclico)
 - todos tem estruturas tricíclicas (3 anéis)
 - heterocíclico: 1 central / 2 fenil ligados (posições vizinhas) / 1 sulforamida 
AIES – CORTICOESTERÓIDES 
- Mineralocorticoides: retenção de sódio – Aldosterona, progesterona, entre outros. 
- Glicocorticoides: nome derivado do pepal na regfulação do metabolismo da glicose, síntese no córtex adrenal e sua estrutura esteroidal – hidrocortisona, prednisolona, dexametasona... 
Desenvolvimento de AIES: aumento da atividade glicocoticoide e diminuição da atividade mineralcorticoide (REA/SAR). 
As modificações estruturais levam a diferenças em relação a potência e duração de ação. 
 
SAR/REA 
- Núcleo esteroide comum 
- Grupo ceto (carbonila) em c3 e c20 e dupla ligação em c4 e c5 – essencial para atividade glicocorticoide e mineralcorticoide
- Hidroxila em c11 é essencial para atividade glicocorticoide 
- Grupo alfa-hidroxila em c17 – aumenta atividade glicocorticoide
- Hidroxila em c21 é repsonsáveil pela atividade mineralcorticoide 
- Em hormônios sexuais – c20 e c21 são aumentes