Agentes Anti-hipertensivos

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Agentes Anti-hipertensivos
Antagonistas Adrenérgicos
Sistema adrenérgico:
Alvos potenciais para ação:
● Inibição enzimática pode gerar efeitos em
outros sistemas dependentes dos
neurotransmissores adrenérgicos, assim
como a atuação nas vesículas
pré-sinápticas e na exocitose.
● A atuação nos receptores é mais
importante porque não afeta de modo
geral a liberação de neurotransmissores
adrenérgicos e todas as suas funções.
● Os transportadores de recaptação
também são alvos interessantes,
principalmente quando se desejam
fármacos excitatórios, como alguns
antidepressivos.
● As enzimas de metabolização podem atuar
aumentando ou diminuindo a produção
desses neurotransmissores.
● A maioria dos fármacos são inibidores
enzimáticos e, portanto, também podem
afetar outros sistemas que dependem
dos neurotransmissores.
● Os receptores pré-sinápticos são
responsáveis por regular a liberação dos
neurotransmissores e também são alvos
potenciais para a ação dos fármacos.
Sítio de ligação adrenérgico
Os fármacos agonistas atuam nos receptores
adrenérgicos se ligando da mesma forma que
a noradrenalina, o agonista endógeno. Por sua
vez, os antagonistas podem fazer algumas
interações semelhantes, que fazem parte do
reconhecimento do fármaco pelo receptor,
mas não são capazes de ativar esse alvo.
Relação estrutura-atividade
Aminas 2º → bases mais fortes → protonam
mais facilmente, mas também são
metabolizadas mais facilmente.
A distância entre o anel catecol e a amina é
importante para as diferentes interações com
os domínios nos receptores.
As hidroxilas são importantes para atividade,
mas podem ser substituídas por grupos duais
(aceptores e doadores de ligações de
hidrogênio).
Receptores ALFA x Receptores BETA
Os receptores BETA possuem um bolsão
hidrofóbico que favorece a interação com
grupos mais volumosos.
Os receptores ALFA não possuem esse
bolsão hidrofóbico, logo, grupamentos mais
volumosos que metil ligados ao nitrogênio,
perdem a capacidade de interagir com
esses receptores, sendo seletivos para os
BETA.
Com essa descoberta, surgiu a possibilidade
de se desenvolver fármacos seletivos para
cada um dos receptores.
Beta-bloqueadores não seletivos →
Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Propranolol e
Timolol.
Beta-bloqueadores cardiosseletivos →
Atenolol, Bisoprolol, Nebivolol, Esmolol e
Metoprolol.
Alfa-bloqueadores → Doxazosina, Prazosina
e Terazosina.
Surgimento:
Levando-se em consideração a estratégia
LBDD, utilizando-se como protótipo a
adrenalina para os receptores beta, surgiu
a Isoprenalina, um agonista adrenérgico com
maior seletividade para os receptores beta
do que para alfa (grupo isopropílico mais
volumoso). Esta, por sua vez, foi utilizada
para o desenvolvimento do DCL, no qual
substitiu-se as hidroxilas por dois átimos de
cloro, tornando a molécula um antagonista.
A partir disso, percebendo a lipofilia como um
fator contribuinte para a atividade, substitui-se
os dois átomos de cloro por outro anel
aromático, originando o Pronetalol. A partir
desse, surge o Propranolol, no qual foi
realizada a mudança da posição do substituinte
no anel aromático e a introdução de uma
função éster entre o carbono beta
substituído e o anel.
Propranolol
Estimulou a síntese e o ensaio de
betabloqueadores derivados;
Agente betabloqueador não seletivo e agente
antianginoso (1964).
O S-propanolol faz uma interação de
hidrogênio a mais do que o seu enantiômero R,
sendo portanto, um antagonista mais eficiente.
Betabloqueadores não seletivos
Apesar de não serem seletivos, alguns desses
representantes, como o Bucindolol, já
começaram a demonstrar certa seletividade.
Betabloqueadores B1 seletivos
O Practolol foi sintetizado com o objetivo de
reduzir a oxidação na posição para do anel do
Propranolol.
A ideia de modificação envolvia retirar um
dos anéis aromáticos para evitar a oxidação
considerável, bem como inserir um
substituinte na posição para do anel
remanescente, com o mesmo propósito.
O protótipo para-substituído apresentou
uma melhor seletividade em relação ao meta,
pois fazia uma interação de hidrogênio com
um resíduo de aminoácido no receptor.
Sendo assim, observou-se que funções
amidas ou grupos aceptores de ligações de
hidrogênio na posição para garantiam uma
maior seletividade para os B1.
Outros representantes
Apesar das modificações terem sido
vantajosas para a seletividade, é necessário
perceber que esses fármacos têm alta
tendência a sofrer metabolização por
esterases ou oxidações nos pontos
substituídos em para.
Todos eles apresentam grupos volumosos,
que conferem a seletividade para os
receptores beta, e os grupos aceptores de
LH, que garante seletividade para o subtipo 1.
Terceira geração de B1 seletivos:
Inserção de grupos ainda mais volumosos
ligados à porção amino terminal, também
capazes de realizar interações de hidrogênio a
mais com os receptores alvo. Além da
vantagem quanto à seletividade, esses
fármacos também apresentam um perfil
farmacocinético melhorado.
Bloqueadores Alfa-1
A Prazosina foi o primeiro antagonista alfa-1
seletivo a ser utilizado para hipertensão, mas
ela apresentava curta ação, devido a oxidação
rápida do anel furano.
A Doxazosina e a Terazosina apresentaram
maior tempo de duração, devido a substituição
do anel furano por anéis que sofriam menos
oxidação que o anterior.
A estrutura básica apresenta uma certa
semelhança com a dos neurotransmissores, de
modo que as funções metóxi ligadas ao anel
mimetizam o anel catecol, a função amina
superior mimetiza a hidroxila da cadeia lateral,
e a função piperazina terminal mimetiza a
amina terminal dos neurotransmissores
adrenérgicos.
A diferença dessa classe em relação às
demais é a presença de um heterociclo.
Agonistas adrenérgicos de ação central
Derivado imidazólico → Clonidina;
Derivado guanidínico → Guanabenzo;
Derivado da tirosina → Metildopa.
Mecanismo de ação:
ⲁ-Metildopa, Guanfacina e Guanabenzo são
seletivos para os receptores alfa-2, que
podem atuar no sistema periférico
(glândulas salivares → boca seca), no núcleo
coeruleus (sedação), bem como em dois
núcleos específicos, o núcleo do trato
solitário (NTS) e no bulbo ventrolateral
rostral (RVLM), regiões controladoras da
pressão arterial no SNC, junto com o
hipotálamo.
Esses receptores presentes nos núcleos
específicos levam à inibição da atividade do
nervo simpático, inibição da atividade de
noradrenalina, redução da vasoconstrição e,
consequentemente, hipotensão.
A Clonidina, por sua vez, não é seletiva, e
pode se ligar a receptores alfa-2 e a
receptores imidazolidínicos I1, presentes
principalmente no RVLM, também sendo
capazes de causar hipotensão.
Outros representantes que atuam nos
receptores imidazolidínicos são a Moxonidina e
a Reminidina.
Moxonidina
Atua como agonista parcial altamente seletivo
para os receptores I1, ligando-se de forma
competitiva e, com enorme afinidade, na
porção rostral ventrolateral do bulbo (RVLM),
principal área responsável pela manutenção da
PA e de reflexos vasomotores possuindo
receptores alfa-2 adrenérgicos e I1
imidazólicos.
A sua estrutura é bastante semelhante à da
Clonidina, diferenciando-se apenas pela
substituição bioisostérica de um anel
aromático para um anel pirimidina, bem como
pela substituição de um átomo de cloro por
uma metoxila.
Metildopa
Metabolismo
Mecanismo de ação
A alfa-metildopa é convertida e armazenada
em vesículas como alfa-metilnoradrenalina e
desloca a adrenalina. Esse falso
neurotransmissor é menos eficaz e
compete diretamente com os
neurotransmissores adrenérgicos pelos
receptores endógenos, gerando menos
resposta do que o ligante endógeno.
A atuação nos alfa-2 do SNC reduzem o
efluxo neuronal adrenérgico para o sistema
periférico, reduzindo os efeitos
hipertensores do sistema adrenérgico.
Antagonistas dos canais de cálcio
Sua ação primordial consiste no bloqueio
seletivo dos canais de cálcio dependentes de
voltagem (subunidade alfa-1 dos canais de cálcio
tipo L).
O bloqueio desses canais reduz o influxo de
cálcio e, consequentemente, a ativação da
cascata de contração,principalmente nas
células musculares dos vasos sanguíneos e
coronarianos, provocando relaxamento e
hipotensão.
Compreendem três classes quimicamente
distintas:
Fenilalquilaminas → Verapamil;
Diidropiridinas → Nifedipino, Anlodipino, etc;
Benzotiazepinas → Diltiazem.
Inibidores da Enzima Conversora de
Angiotensina (IECAs)
● Primeira geração → Grupo Sulfidrila;
● Segunda geração → Grupo Carboxila;
● Terceira geração → Grupo Fosfinila.
Sistema Renina-Angiotensina
A renina é produzida pelos rins e age sobre
o angiotensinogênio transformando-o em
angiotensina I que é inativa e é ativada pela
ECA. A angiotensina II tem ação
vasoconstritora, elevando a pressão
sanguínea.
A via da bradicinina também é importante,
pois esse composto possui algumas
atividades hipotensoras, como a
vasodilatação, e o bloqueio de sua
metabolização por alguns IECAs pode levar
a alguns efeitos importantes, especialmente
durante o uso prolongado.
Inibidores da Renina
O Alisquireno é o único representante dessa
classe que está disponível no mercado, ele
atua por inibição direta da renina, impedindo
assim a conversão de angiotensinogênio em
angiotensina I e, consequentemente, a
formação de angiotensina II.
Alisquireno no sítio catalítico da renina e as
interações que ele realiza com o mesmo.
O bloqueio da renina não é interessante porque
a não produção total da angiotensina II acaba
dificultando os efeitos fisiológicos desse
composto.
IECAs Sulfidrílicos
Surgimento → Captopril
Pessoas acometidas pela picada da jararaca
tinham uma queda abrupta da pressão arterial
→ estudos da composição do veneno desta
levaram à descoberta de um tetraprotídeo,
responsável pela hipotensão. Foi observado
também que esse composto competia com o
decapeptídeo inativo da angiotensina I pelo sítio
ativo da ECA → bloqueio desta enzima,
impedindo a formação de angiotensina II.
Além disso, descobriu-se interações
importantes com a ECA, como a hidrofóbica e
a quelação com Zn+2, além de interação iônica
com o COOH.
Chegou-se à conclusão de que existiam
grupos importantes para a atividade como,
por exemplo, a interação de uma carbonila
por ligação de hidrogênio. As regiões R1 e
R2 poderiam ser variáveis e fazer
interações adicionais, como no bolsão
hidrofóbico. Por fim, o ponto fundamental
para a interação com a ECA seria a
interação com o cofator da mesma, Zn+2.
A partir dessas observações, surgiu a
Succinil Prolina, primeiro fármaco dessa
classe derivado da observação do
tetraprotídeo.
Esta continha um resíduo de ácido
carboxílico, a carbonila inferior ligada a um
anel nitrogenado (amida impedida
estericamente), seguido de outro resíduo
carboxilato. Entretanto, esse fármaco não
apresentava nenhum resíduo hidrofóbico.
Sendo assim, a primeira modificação nesse
fármaco foi a mudança do resíduo de ácido
carboxílico por um tiol, pois o enxofre
realiza uma melhor quelação com o átomo
de zinco, por ser um átomo maior e com
mais elétrons nas camadas mais distantes.
Com isso, originou-se a
3-mercaptopropanoil prolina, mais potente
que o fármaco de origem.
Outra proposta de modificação na Succinil
Prolina foi a inserção de um grupo
hidrofóbico CH3 por bioisosterismo não
clássico, originando a (S)-2-metil succinil prolina,
com maior atividade.
Por fim, a partir da hibridização desses dois
protótipos, surgiu o Captopril, representante
da classe dos IECAs sulfidrílicos.
IECAS Dicarboxílicos
São considerados dicarboxílicos pela presença
desses grupos em ambas as extremidades da
molécula.
Esses IECAS são, na verdade, pró-fármacos
que são metabolizados no fígado dando
origem ao fármaco ativo.
O resíduo de ácido carboxílico na porção C
(azul) é necessário para a quelação com o
Zn e inativação da enzima.
Problema → resíduos de ácido carboxílico
fazem com que a biodisponibilidade do
fármaco seja baixa devido à rápida
metabolização. Para reverter isso,
transformou-se um desses resíduos de
ácido em um éster, que por sua vez é
inativo por não realizar quelação com a
enzima, e que precisava sofrer hidrólise
para originar a porção ativa do fármaco.
Interações com o alvo:
No caso dos derivados dicarboxílicos, eles
podem até ser parcialmente metabolizados
em um resíduo de ácido pela ECA, mas não
originam a angiotensina II já que o restante da
molécula é diferente. Esse mecanismo
funciona como uma espécie de sabotagem.
Representantes:
Ramipril → ciclopentil (expansão molecular).
Benazepril → benzílogo (expansão molecular).
A inserção do anel aromático como grupo
hidrofóbico mimetizando o resíduo de
fenilalanina foi importante para aproximar o
grupo ácido carboxílico da função zinco.
IECAs Fosfínicos: Fosinopril
Representa a terceira geração de IECAS;
Substituição bioisostérica não clássica de um
resíduo de ácido carboxílico por um
grupamento fosfato;
Pró-droga estérica → hidrolisado por
esterases para a sua forma
farmacologicamente ativa, o Fosinoprilato;
Inibidor competitivo específico da ECA.
O resíduo ciclohexil é importante para
interação hidrofóbica no sítio da enzima, bem
como para aproximar o resíduo de ácido
carboxílico do seu local de interação iônica.
O aumento do espaçamento entre a cadeia
lateral e o anel aromático terminal também
foi importante para a aproximação do grupo
fosfato com o Zn da enzima para a
ocorrência da quelação.
Vias metabólicas dos IECAS:
Antagonistas do receptor de
angiotensina II
Surgimento da classe → como já se
conhecia o peptídeo mimético do veneno da
jararaca que era capaz de competir pela
ECA com o peptídeo da angiotensina I,
começou-se a estudar o octapeptídeo da
ATII e a pesquisar peptídeos miméticos.
Surgiu assim, um dos primeiros peptídeos
miméticos da angiotensina II, que se ligava aos
receptores desse composto principalmente
por meio do resíduo de carbonila em destaque.
Receptores AT1 → mediador no sistema
cardiovascular, renal e nervoso central.
Receptores AT2 → pouco conhecido.
Selecionando os principais resíduos de
aminoácidos do peptídeo mimético que eram
capazes de interagir com o receptor AT1 e
bloqueá-lo, surgiram os fármacos dessa
classe.
O primeiro protótipo mais promissor surgiu,
por LBDD, a partir da utilização de um resíduo
de ácido carboxílico, de um anel imidazolidínico
que mimetiza a histidina, e um grupamento
butílico também semelhante a um resíduo de
aminoácido. A região nitrada terminal era um
grupo auxofórico.
A partir desse composto promissor, surgiu
a Losartana, um dos primeiros ARAs
comerciais.
↪ Metabólito ativo da Losartana
14% da Losartana é oxidada formando
EXP-3174, um antagonista não competitivo do
AT1, que é de 10 a 40 vezes mais potente que
o fármaco original. Apesar disso, a
Losartana não pode ser considerada um
pró-fármaco, pois também apresenta
atividade.
Estrutura geral dos ARAs
R = ácido carboxílico ou qualquer
grupamento capaz de realizar interações
eletrostáticas.
Diuréticos