Estudo das propriedade moleculares dos Antibióticos Beta-lactâmicos

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Roteiro de Aula Prática – Anti-histamínicos 
 
Tema da aula: Estudo das características e propriedades de anti-histamínicos 
Docente: Prof. Dr. Bruno Junior Neves 
Disciplina: Química Farmacêutica Medicinal 
 
1. INTRODUÇÃO 
Anti-histamínico é uma classe de fármacos que inibe a ação da histamina, ou 
seja, é um antagonista de histamina, que bloqueia a ligação com seus receptores. 
Os anti-histamínicos competem pelos receptores H1 da histamina, impedindo estas 
de se ligarem e auxiliarem no processo de inflamação. Quando ocorre a ligação dos 
anti-histamínicos no receptor, as vias de fosfolipase C, fosfolipase A e a via do fator 
nuclear de transcrição são ativadas. Essas vias auxiliam na síntese de proteínas 
anti-inflamatórias e inibem a síntese e liberação de proteínas inflamatórias, como a 
citocina, por exemplo. Já os antagonistas dos receptores H2, desempenham efeito 
principal na secreção gástrica. As seguintes regras de relação estrutura e atividade 
estão associadas atividade e seletividade de anti-histamínicos em receptores H1: 
Figura 1. Regras de relação estrutura e atividade/seletividade de anti-histamínicos 
antagonistas de receptores H1. 
2. OBJETIVOS 
● Identificar as principais interações intermoleculares formadas entre o anti-
histamínico doxepina no sítio ativo do receptor H1. A doxepina é um 
antidepressivo tricíclico, que frequentemente é usado pelos dermatologistas 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Fosfolipase_C
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Fosfolipase_A&action=edit&redlink=1
https://pt.wikipedia.org/wiki/Citocina
para tratar alguns problemas de pele como prurido, dermatite atópica, 
urticária e dermatose. Isso é possível graças ao seu efeito anti-histamínico 
(antagonismo dos receptores H1 e H2 da histamina), provocando uma 
melhora em muitos tipos de alergia; 
● Analisar o farmacóforo da doxepina com base nas interações 
intermoleculares identificadas; 
● Identificar as principais semelhanças no modo de ligação de anti-
histamínicos e antidepressivos no sítio ativo dos receptores H1 (alvo para 
antialérgicos) e proteína transportadora de serotonina (alvo para 
antidepressivos), respectivamente. 
3. ROTEIRO DA AULA 
A) Para analisar as interações intermoleculares, utilize os códigos PDB 
destacados no quadro abaixo para encontrar os complexos fármaco-receptor 
determinados experimentalmente através de cristalografia de Raios-X; 
B) Em seguida, acesse o aplicativo online e gratuito PLIP (https://plip-
tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index); 
C) Digite o código PDB no campo “Find PDB ID using our search tool” e depois 
clique em “Run Analysis”; 
D) Após alguns segundos a página inicial do PLIP será redirecionada. Clique na 
imagem do complexo fármaco-receptor e anote as interações 
intermoleculares. Uma legenda indicando os tipos de interação estará 
disponível na página de resultados; 
E) Anote os resultados das interações intermoleculares no formato de um 
diagrama 2D. Um exemplo de diagrama 2D está representado abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
F) Você pode desenhar o diagrama 2D manualmente e colar uma foto do seu 
desenho (de caderno) no relatório, ou utilizar uma ferramenta de desenho de 
estruturas químicas, como o editor de estruturas químicas online 
MarvinDemo (https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html). 
G) Adicionalmente, acesse a base de dados DrugBank 
(https://go.drugbank.com/drugs) para acessar/identificar os principais alvos 
moleculares de ação dos fármacos estudados nessa atividade. 
 
4. LISTA DE EXERCÍCIOS 
1) Aponte as principais interações fármaco-receptor dos complexos destacados 
utilizando diagramas de interação 2D. 
a) Código PDB: 3RZE; 
Complexo: Doxepina - Receptor H1 
 
 
 
Diagrama de interação 2D: 
https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html
https://go.drugbank.com/drugs
Doxepina (3RZE) 
AA Resíduo de AA Distância (Å) Tipo de ligação 
TYR 108A 3.73 Hydrophobic Interactions 
ILE 115A 3.99 Hydrophobic Interactions 
TRP 158A 3.46 Hydrophobic Interactions 
PHE 424A 3.88 Hydrophobic Interactions 
TYR 431A 3.52 Hydrophobic Interactions 
PHE 432A 3.42 Hydrophobic Interactions 
PHE 432A 3.75 Hydrophobic Interactions 
PHE 435A 3.84 Hydrophobic Interactions 
TYR 108A 4.74 π - Stacking 
TRP 428A 4.96 π - Stacking 
 
TRP 428A 4.61 π - Stacking 
PHE 432A 4.85 π - Stacking 
ASP 107A 2.64 Salt Bridges 
b) Código PDB: 7LWD 
Complexo: Imipramina - Proteína transportadora de serotonina 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
Imipramina (7LWD) 
AA Resíduo de AA Distância (Å) Tipo de ligação 
TYR 95A 3.59 Hydrophobic Interactions 
ALA 169A 3.88 Hydrophobic Interactions 
ILE 172A 3.48 Hydrophobic Interactions 
ILE 172A 3.31 Hydrophobic Interactions 
PHE 341A 3.77 Hydrophobic Interactions 
PHE 341A 3.39 Hydrophobic Interactions 
THR 497A 3.71 Hydrophobic Interactions 
ASP 98A 3.11 Salt Bridges 
 
2) Conforme descrito nas regras de relação estrutura e atividade (abordadas 
na aula teórica), o grupamento amino terciário da doxepina confere maior 
potência e receptores H1. Descreva detalhadamente quais as principais 
interações intermoleculares que este grupamento químico faz com o sítio. 
A principal interação intermolecular que o grupamento amino terciário faz com o 
sítio de ligação é a interação iônica com o ASP, conferindo atividade de 
antagonismo de histamina H1. Essa interação acontece porque o grupamento 
amino terciário é básico e o aminoácido aspartato do sítio de ligação é ácido, com 
isso os dois conseguem interagir-se de forma iônica. 
3) Descreva as interações intermoleculares semelhantes ou comuns entre os 
fármacos listados acima. É possível que a imipramina também tenha 
atividade anti-histaminérgica? 
As interações intermoleculares semelhantes ou comuns entre a doxepina e a 
imipramina estão destacadas na tabela abaixo: 
Interações intermoleculares semelhantes ou comuns entre a doxepina e a imipramina 
Doxepina Imipramina 
AA Tipo de interação AA Tipo de interação 
TYR 
Hydrophobic Interactions TYR Hydrophobic Interactions 
ILE Hydrophobic Interactions ILE Hydrophobic Interactions 
PHE Hydrophobic Interactions PHE Hydrophobic Interactions 
PHE Hydrophobic Interactions PHE Hydrophobic Interactions 
ASP Salt Bridges ASP Salt Bridges 
Sim, é possível que a imipramina também tenha atividade anti-histaminérgica uma 
vez que sua estrutura é semelhante com a estrutura geral dos anti-histamínicos, 
apresentando uma amina terciária que também interage de forma iônica com o 
resíduo do aminoácido de aspartato. 
Os anti-histamínicos de 1° geração, têm dois grupos aromáticos ligados por uma 
cadeia curta a uma amina alifática terciária. Os grupos aromáticos são geralmente 
fenil ou fenil substituído, tienil ou piridil e eles também podem ser conectados um 
ao outro. Esses substituintes aril estão ligados ao grupo X, que é pode ser um átomo 
de nitrogênio nas etilenodiaminas, um carbono ligado a um átomo de oxigênio éter 
nos éteres da etanolamina, ou apenas um átomo de carbono na classe das 
alquilamina. O espaçador tem geralmente dois ou três carbonos de comprimento e 
pode ser em anel, ramificado e saturado ou insaturado. Os grupos R ligados à amina 
alifática são geralmente grupos alquil simples, geralmente metil, ou ocasionalmente 
grupos aralquil. 
 
 
 
 
 
 
 
4) Com base nas interações intermoleculares destacadas no diagrama de interação 
2D do fármaco fexofenadina (2º geração) no sítio ativo do receptor H1, responda: 
 
 
 
 
 
 
 
a. A doxepina pode ser enquadrada como fármaco de 1º ou 2º geração de 
anti-histamínicos? 
A doxepina pode se enquadrar como fármaco de 1° geração de anti-
histamínicos. Isso porque ela se assemelha estruturalmente com os anti-
histamínicos de 1° geração e também por ter presente a amina terciária que 
interage com oAA aspartato de forma iônica. 
 
b. Discorra sobre as principais diferenças no modo de ligação de ambos 
os fármacos, que implicam na seletividade de fexofenadina para 
receptores H1, e consequentemente na ausência de efeitos adversos 
associados à sedação. 
A doxepina liga-se aos sítios alvos de forma mais promíscua, com baixa 
especificidade por antagonismo aos receptores H1, possibilitando sua ligação a 
diversos receptores. Além disso, na sua estrutura tem a presença de um 
heteroátomo, o oxigênio, que confere maior lipossolubilidade à molécula, 
aumentando a chance da mesma em atravessar as barreiras hematoencefálica 
e de ligar-se aos receptores do SNC, causando os efeitos sedativos. 
Enquanto a fexofenadina liga-se ao sítio alvo por interações intermoleculares 
iônicas devido aos seus grupos ionizáveis. O grupamento amino protonado 
realiza uma interação iônica com o ASP 107, uma interação extremamente 
importante para a atividade desse composto. Devido a cadeia estendida, 
principalmente em conexão com o nitrogênio, e a presença do grupo polar 
ionizado com carga negativa, a molécula consegue fazer interações 
intermoleculares adicionais, conferindo maior seletividade e menor afinidade 
dessa molécula à outros tipos de receptores, principalmente os receptores do 
sistema nervoso central, o que consequentemente torna a molécula com um 
efeito sedativo praticamente nulo. E a interação do ácido, grupo polar ionizado 
com carga negativa, com a LYS é uma das explicações racionais para os efeitos 
não sedativos da fexofenadina, além do fato dela ser uma molécula mais 
hidrofílica - não cruzando a barreira hematoencefálicas, com características 
anfotéricas. 
c. Através de uma busca na base de dados DrugBank, descreva os 
principais alvos de ação (Targets) da doxepina. Com base nisso, 
explique por que este fármaco pode causar sedação. 
Os principais alvos de ação da doxepina são: receptor H1 de histamina; receptor H2 
de histamina; transportador de noradrenalina dependente de sódio; transportador 
de serotonina dependente de sódio; receptor 5-hidroxitriptamina 2A, 2B e 2C; 
receptor de acetilcolina muscarínico M1, M2, M3, M4 e M5; receptor adrenérgico 
alfa-1A, alfa-1B e alfa-1D; receptor de 5-hidroxitriptamina 1A; receptor de 5-
hidroxitriptamina 6; receptor de histamina H4; e, membro 2 da subfamília H do canal 
controlado por voltagem de potássio. 
Esse fármaco pode causar sedação por ação antagônica, principalmente, aos 
receptores colinérgicos. 
 
 
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
[1] Shimamura, T.; Shiroishi, M.; Weyand, S.; Tsujimoto, H.; Winter, G.; Katritch, V.; 
Abagyan, R.; Cherezov, V.; Liu, W.; Han, G.W.; Kobayashi, T.; Stevens, R.C.; Iwata, 
S. Structure of the Human Histamine H1 Receptor Complex with Doxepin. Nature, 
2011, 475, 65–70. 
[2] Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal 
Chemistry, 7º Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 20017. 
https://go.drugbank.com/polypeptides/P35367
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https://go.drugbank.com/polypeptides/P28223
https://go.drugbank.com/polypeptides/P11229
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https://go.drugbank.com/polypeptides/P08908
https://go.drugbank.com/polypeptides/P50406
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https://go.drugbank.com/polypeptides/Q9H3N8
https://go.drugbank.com/polypeptides/Q12809
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